Pýtame sa MUDr. Maroša Suchánka, PhD., z gynekologickej ambulancie v Univerzitnej nemocnici Bratislava – Nemocnica Ružinov.
Je známe, že na produkcii a riadení hormónov v tehotenstve sa podieľa tzv. fetoplacentárna jednotka. Čo si treba pod týmto pojmom predstaviť?
Splynutím vajíčka a spermie vzniká zygota. Opakovaným delením buniek, ktorých základom je zygota, sa vyvíja embryo. Bunky embrya sa pred uhniezdením do sliznice maternice rozdelia na embryoblast a trofoblast. Z embryoblastu sa vyvíja plod, trofoblast (z gr. trophé = výživa), ktorý je základom pre vznik placenty, pupočníka a plodových obalov. Plod, placenta, pupočník, plodové obaly, maternica a organizmus matky tvoria počas celého vnútromaternicového vývoja až do pôrodu neoddeliteľnú anatomickú a funkčnú jednotku. Zdravý vývoj plodu závisí od fyziologickej funkcie všetkých uvedených štruktúr. Plod je schopný nedostatočnú funkciu uvedenej sústavy do určitej miery kompenzovať. V prípade, že zmeny štruktúry a funkcie placenty, pupočníka, plodových obalov, maternice, respektíve ochorenie matky presiahnu kompenzačné možnosti plodu, dochádza k intrauterinnému úmrtiu. Biologické funkcie placenty, pupočníka, plodových obalov, maternice a organizmu matky sú vo vzájomnom súlade, aby vytvárali ideálne prostredie pre zdravý vývoj plodu. Tvorba hormónov v organizme matky, v placente a organizme plodu je v neustálej vzájomnej interakcii, cieľom ktorej je zdravý vývoj plodu v zdravom materskom organizme. Tvorba hormónov, ich vylučovanie a účinky sú len súčasťou biologických regulačných procesov.
Placenta produkuje excesívne množstvá hormónov, doposiaľ nie sú známe spätnoväzobné mechanizmy regulácie ich tvorby. Placenta sa správa, v zmysle „kybernetického chápania” ako voľne bežiaci systém bez spätnoväzobnej kontroly, na rozdiel od známych spätnoväzobných regulačných mechanizmov v prípade pohlavných orgánov, nadobliček a štítnej žľazy. Na rozdiel od známych mechanizmov správania sa vaječníkov, fetoplacentárna jednotka produkuje veľa endokrinného „šumu” a relatívne málo rozlíšiteľných „signálov” produkujúcich merateľný biologický efekt. Endokrinné zmeny – charakteristické pre tehotenstvo – možno pripísať placente. Produkuje steroidné a peptidové hormóny, distribuuje produkty trofoblastu do organizmu matky a plodu. Tvorba steroidných hormónov v placente je závislá od dodávky prekurzorov od matky a plodu, pretože nie je enzymaticky vybavená pre všetky stupne syntézy. Z uvedenej súvislosti sa zaviedol pojem fetoplacentárna jednotka.
Mohli by ste v stručnosti načrtnúť štruktúru placenty?
Ľudská placenta je hemochoriálnym typom placenty. Okrem deciduy, tehotensky zmenenej sliznice maternice a jej mezenchýmových štruktúr, strómy a ciev, ktoré sú materského pôvodu, pochádzajú ostatné tkanivá placenty z trofoblastu. Kotyledóny (lalôčiky) placenty obsahujú veľký počet vaskularizovaných klkov, ktorými prúdi fetálna krv. Klky sa nachádzajú v lakúnach, ktorými preteká materská krv. Systém pripomína koralový útes, obmývaný morskou vodou. Plocha klkov je rozsiahla, má okolo 14 m2. Povrch klkov tvorí syncytiotrofoblast, teda sústavu buniek, ktoré splynuli do homogénnej mnohobunkovej masy. Sústava klkov tvorí rozhranie medzi krvným obehom matky a plodu. Tkanivá, respektíve bunky placenty vykonávajú viaceré funkcie – funkciu fetálneho gastrointestinálneho traktu, fetálnych pľúc, obličiek, pečene, zabezpečujú transport vody a reguláciu objemu tekutín, transport nutričných látok, výmenu dýchacích plynov a odvádzanie produktov fetálneho látkového metabolizmu. Placenta je endokrinným orgánom, vytvára a vylučuje steroidné a peptidové hormóny. Imunologická funkcia zabezpečuje imunitnú ochranu plodu počas tehotenstva a ochranu novorodenca krátko po pôrode.
Placenta je v tehotenstve miestom produkcie väčšieho množstva hormónov. O ktoré hormóny konkrétne ide?
Placenta produkuje významné množstvá steroidných a peptidových hormónov. K steroidným hormónom patria progesterón a estrogény. Progesterón svojim účinkom udržuje integritu sliznice maternice, ktorá poskytuje prostredie pre plod a rast placenty. Zároveň zabraňuje jej odlúčeniu ako pri menštruácii, čo by malo za následok stratu tehotenstva. Taktiež potláča kontraktilitu maternice – pôsobí preventívne proti predčasným sťahom maternice a bráni vzniku predčasného pôrodu. Účinkom na tkanivo mliečnej žľazy zabezpečuje rast a vývoj lobulov, ktoré produkujú materské mlieko.
Hladiny estrogénov stúpajú ku koncu tehotenstva. Estrogény stimulujú rast maternice, aby uspokojili nároky rastúceho plodu. V maternici pôsobia proti účinku progesterónu, čím pripravujú maternicu na pôrod. Estrogény stimulujú rast a vývoj duktov mliečnej žľazy v priebehu tehotenstva v rámci prípravy na dojčenie.
Placenta tvorí a uvoľňuje proteínové hormóny, ku ktorým patria hCG (ľudský choriový gonadotropín), hPL (ľudský placentárny laktogén), hPGH (ľudský placentárny rastový hormón) a relaxín. Hormón hCG je jedným z prvých hormónov tvorených placentou, ktorý sa využíva ako tehotenský test. Hormón hCG účinkuje analogicky ako LH – väzbou na receptor LH vo vaječníku udržuje produkciu progesterónu v corpus luteum, podporuje rast tehotnosti, bez čoho by vývoj tehotnosti nebol možný. Hormón hPL navodzuje inzulínovú rezistenciu, zvyšuje hladinu glukózy v krvi matky, a tým zvyšuje ponuku glukózy pre plod. Ďalšími účinkami sú stimulácia syntézy bielkovín a zvýšené uvoľňovanie mastných kyselín, obe funkcie sú za účelom zabezpečenia výživy plodu. Predpokladá sa jeho účasť v podpore rastu mliečnej žľazy pri príprave na dojčenie a rovnako pomocná úloha v regulácii metabolizmu matky zvýšením hladiny živín v krvi matky pre nutríciu plodu. Podobnú úlohu plní placentárny rastový hormón, ktorý prevláda v priebehu tehotenstva z dôvodu potlačenia tvorby rastového hormónu v materskej hypofýze. Účinok relaxínu sa prejavuje uvoľnením panvových väzov a zmäknutím krčka maternice na konci tehotenstva, čo napomáha mechanizmu pôrodu.
Syncytiotrofoblast produkuje okrem hCG a hPL aj β-endorfín (β-END), α-melanocyty stimulujúci hormón (α-MSH) a nervový rastový faktor (NGF).
Cytotrofoblast placenty produkuje LH uvoľňujúci hormón (LHRH), tyreotropín uvoľňujúci hormón (TRH), somatostatín a kortikotropín uvoľňujúci faktor (CRH).
Ktoré zo spomínaných hormónov považujete za kľúčové pre úspešné dokončenie tehotenstva?
Myslím si, že nie je správne „atomizované” chápanie účinku jednotlivých hormónov. Pôsobia v neustálej vzájomnej interakcii, koordinovanej činnosti a komplexnom účinku. Uvediem príklad v nasledovnej otázke: „Ktorý z hráčov alebo nástrojov v symfonickom orchestri je kľúčový pre výsledný zvukový dojem z predneseného hudobného diela?” Myslím si, že všetci hráči a všetky nástroje vo vzájomnej súhre. Predsa len existujú poznatky, ktoré dokumentujú, že tvorba progesterónu a estrogénov v žltom teliesku a v placente sú esenciálne pre priebeh tehotnosti. Osobitne na začiatku tehotnosti je nenahraditeľná tvorba hCG a jeho účinok vo vaječníku – účinkuje analogicky vo vaječníku ako LH a väzbou na receptor LH udržuje vo funkcii corpus luteum a produkciu hormónov v ňom. Fyziologická funkcia štítnej žľazy matky a štítnej žľazy plodu sú zásadné pre normálny vývoj a maturáciu mozgu plodu. V prípade ťažkej hypofunkcie štítnej žľazy sú vývoj a funkcia mozgu postihnuté. Rastový účinok na plod má viacero hormónov – rastový hormón (GH), inzulín, inzulínu podobný rastový faktor (IGF) atď. Rastový účinok uvedených hormónov nie je priamy, realizuje sa prostredníctvom TGF (transformujúcich rastových faktorov). Anabolický a rastový efekt majú aj estrogénové hormóny.
Vieme, že počas tehotenstva je viacerými spôsobmi zabezpečená imunosupresia plodu aj matky. Ktoré z hormónov – produkovaných placentou – zabezpečujú tieto imunosupresívne účinky?
Prítomnosť cudzích tkanív v organizme hostiteľa vedie k silnej imunitnej reakcii zameranej na deštrukciu cudzích tkanív – aloantigénov. Napriek tomu je počas tehotnosti semialogénnemu plodu „dovolené” rásť v maternici matky. V súčasnosti je známe, že materský organizmus je „informovaný” od začiatku tehotnosti o prítomnosti plodu a aktívne ho toleruje. Najvýraznejším pokrokom v názoroch na imunitnú toleranciu plodu imunitným systémom matky je názor, že plod sám rozhodujúcim spôsobom participuje na indukcii jeho „vlastnej“ tolerancie. Protirečivú povahu imunologického vzťahu medzi matkou a antigénne „cudzím“ plodom opísal prvýkrát Medawar v roku 1953, ktorý postuloval, že anatomická separácia medzi matkou a plodom prostredníctvom placenty, antigénová nezrelosť plodu a imunologická „inertnosť“ matky počas tehotnosti zaistia „akceptáciu“ rastúceho plodu. Dnes je zrejmé, že žiadne z uvedených vysvetlení neplatí. Po prvé, materské a fetálne bunky sú počas tehotnosti v úzkom kontakte, bunky trofoblastu a plodu sú prezentované materskému imunitnému systému, ktorý má schopnosť vyvinúť silnú imunitnú odpoveď voči cudzím tkanivám. Medzi matkou a plodom je navyše dokumentovaný obojsmerný prechod ich buniek. Po druhé, fetus je v princípe antigénovo nezrelý. Po tretie, k dispozícii sú dôkazy o tom, že imunitné rozpoznanie paternálnych, respektíve fetálnych antigénov materskými T-bunkami vedie k ich imunitnej tolerancii. Placenta – rozhranie medzi matkou a plodom – participuje na procese imunitnej tolerancie plodu. Nepochybne existujú komplikácie tehotenstva imunologického pôvodu ako spontánny abort a preeklampsia, ak proces tolerancie úplne alebo čiastočne zlyhá.
Plod si aktívne vytvára imunitnú toleranciu matky. Proces sa začína pri oplodnení. Osobitne dôležité v tomto procese sú regulačné T-bunky a enzým hemoxygenáza-1 (HO-1). Prvé materské imunitné bunky, ktoré majú kontakt s cudzími antigénmi spermy, sú antigén-prezentujúce bunky prítomné vo vaginálnom sekréte. Najefektívnejšie – medzi antigén-prezentujúcimi bunkami – sú dendritické bunky. Po väzbe paternálnych antigénov a CD11c+ buniek nasleduje expanzia špecifických regulačných T-buniek, ktoré špecificky chránia otcovské antigény. Uvedené antigén-špecifické procesy zakladajú úspešný priebeh tehotnosti. Argumenty sú v protiklade teóriám, ktoré hovoria o tom, že placenta, respektíve syncytiotrofoblast tvorí imunologicky inertnú bariéru a antigénne oddeľuje plod. Molekuly ako galektín-1 a hemoxygenáza-1 boli v pozorovaniach „in vitro“ identifikované ako dôležité v procese vyzrievania, čím chránia plod pred rejekciou. Ďalej sú dôkazy o tom, že trofoblast produkuje a vylučuje chemické signály, ktoré priťahujú a vzápätí „edukujú” monocyty – makrofágy, aby tvorili a vylučovali cytokíny a chemokíny, ktoré chránia implantujúce sa embryo a neskôr plod spolu s jeho podpornými štruktúrami počas celého priebehu tehotnosti. V kontexte informácii o regulácii imunitnej odpovede je úloha toho, resp. onoho konkrétneho hormónu sekundárna.
Hormón glykodelín (PAEP) je relatívne krátko známym deciduálnym hormónom. Aké sú o tomto hormóne aktuálne poznatky?
Glykodelín je glykoproteín, ktorý patrí k skupine lipokalínov. Nie som si istý, či je správne nazvať ho hormónom, ale to je vec diskusie. Predtým bol označovaný ako s tehotenstvom asociovaný endometriálny alfa-2-globulín, placentárny proteín 14, glykodelín, neskôr bol oficiálne pomenovaný ako progestagen-associated endometrial protein. V plodovej vode, folikulárnej tekutine a seminálnej tekutine sa nachádzajú tri rôzne formy glykodelínu s rovnakou bielkovinovou časťou, ale odlišujú sa v glykozylačných profiloch. Tieto glykoproteíny majú zásadnú úlohu v maternici pri tvorbe prostredia vhodného pre tehotenstvo a pri načasovaní sledu udalostí v procese oplodnenia. V závislosti od glykozylácie existujú viaceré izoformy glykodelínu.
V maternici je glykodelín (vhodnejšie použiť termín progestagen-associated endometrial protein) hlavným glykoproteínom vylučovaným do maternicovej dutiny pri stimulácii endometria progesterónom a relaxínom. Okrem maternice exprimujú glykodelín vajíčkovody, vaječníky, prsník, vesiculae seminales, kostná dreň a endokrinné žľazy. Glykodelín v závislosti od dávky inhibuje väzbu spermie a vajíčka. Absencia antikoncepčného glykodelínu-A v maternici v periovulačnom období je v súlade s otvoreným oknom „plodných dní“. Má rovnako imunosupresívnu aktivitu. Jeho vysoká koncentrácia vo fetomaternálnom rozhraní môže prispievať k ochrane embrya ako semialogénneho organizmu. Pri ektopickom tehotenstve nachádzame nízke hladiny glykodelínu kvôli vytvorenému malému množstvu deciduálneho tkaniva. Rôzne vlastnosti – rovnako ako chémia, biológia a klinické aspekty – glykodelínu sú stále predmetom aktívneho výskumu.
Pre gynekológov v ambulanciách je k dispozícii rýchly test pre diagnostiku predčasného porušenia plodových obalov. V čom presne spočíva podstata tohto testu?
Predčasné pretrhnutie plodových blán (PROM – premature rupture of membranes) komplikuje približne 8 % všetkých tehotenstiev, v 3 % prípadov dochádza k odtoku plodovej vody pred 37. týždňom tehotenstva (PPROM – preterm premature rupture of membranes). Dôsledky predčasného odtoku plodovej vody môžu byť vážne. Komplikácie a úmrtnosť novorodencov narodených predčasne v dôsledku PPROM sú nepriamo úmerné gestačnému veku. Diagnóza PROM je založená na anamnéze a fyzikálnom vyšetrení. Pri pochybnostiach pomáha test stanovujúci pH vaginálneho sekrétu a ultrasonografia posúdením objemu plodovej vody. V komplikovaných prípadoch je užitočné využitie diagnostických markerov. Zahŕňajú placentárny alfa-mikroglobulín-1 (PAMG-1) a inzulínu podobný rastový faktor viažuci proteín-1 (IGFBP-1). V klinickej praxi vyžaduje – podľa údajov z literatúry – približne 10 % prípadov PROM ďalšie potvrdenie. Podstata využitia uvedených látok spočíva v prítomnosti uvedených látok vo vaginálnom sekréte po narušení plodových obalov vo vysokých koncentráciách oproti situácii, keď sú plodové obaly intaktné. Na základe predchádzajúcich argumentov sa pri podozrení na predčasný odtok plodovej vody využíva detekcia PAMG-1 a IGFBP-1.
Hoci sa pôrodom ukončia všetky špecifické zmeny v organizme ženy, z pohľadu prediktívnej a personalizovanej medicíny je známe, že všetky procesy, ktoré sa v priebehu tehotenstva udejú, budú mať vplyv na zdravie ženy i jej dieťaťa. Môžete to vysvetliť?
Otázka je formulovaná skôr filozoficky. „Západná” medicína akceptuje prvky tzv. psychosomatickej a behaviorálnej medicíny, ktorá uznáva rôzne vplyvy na zdravie a ich kauzalitu pri poruchách zdravia a chorobách. Oveľa lepšie rozumie týmto vzťahom tzv. alternatívna, respektíve naturálna medicína, ktorá chápe kauzalitu inak – napríklad tradičná čínska medicína, ajurvéda alebo homeopatia. Odlišnú logiku poskytujú moderné poznatky z biofyziky, respektíve bioenergoinformačnej medicíny. Naša DNA, respektíve jej nekódovaná časť, ktorá tvorí dominujúci podiel na celkovej mase DNA, nazývaná aj musara (slovo pochádzajúce zo sanskritu vyjadrujúce nadbytok, balast, nepotrebnú súčasť), sa správa ako kvantový počítač, ktorý riadi, okrem iného, aj gény. Podobné názory dosť ťažko nachádzajú porozumenie medzi odbornou verejnosťou vzdelanou a vychovanou určitým štýlom, typickým pre naše teritórium. Mohol by som pokračovať a vysvetľovať mnohé aspekty odpovede na vašu otázku, ale predpokladám, že táto cesta nemá význam. Aparátom a logikou západnej medicíny vám neviem otázku zodpovedať.
Aký ďalší vývoj predpokladáte v poznatkoch o endokrinológii placenty? V čom vidíte úskalia v získavaní týchto poznatkov?
Vedecké poznanie sa stále rozširuje, netrúfam si vysloviť predpoklad vývoja poznatkov o endokrinológii placenty. Výskum chemických funkcií placenty „in vivo” je principiálne komplikovaný, osobitne v dynamickom pohľade. Ak chceme sledovať osud látok pri výskume metabolizmu placenty, respektíve pri detekcii látok v organizme matky a plodu, je potrebné označiť skúmané látky pomocou inkorporovaných rádioaktívnych izotopov, a tak sledovať ich metabolizmus. Použitie rádioaktívnych izotopov naráža na etické prekážky. Placenta vykazuje veľkú „vitalitu”, čo umožňuje skúmať ju po pôrode, počas jej arteficiálnej perfúzie v priebehu niekoľkých hodín. Logicky vyplýva, že táto eventualita skúma len oddelený prvok systému, ktorý inak za fyziologických okolností pracuje s ostatnými súčasťami vo vzájomnej interakcii. Odber krvi matky nie je komplikovanou záležitosťou. Komplikovanými sú odber krvi a tkanív plodu, odber tkaniva placenty a odber plodovej vody. Mnohé výskumy placenty sa robia po pôrode, tým pádom nereprezentujú funkciu placenty „in vivo“. Väčšina výskumu prebieha na laboratórnych myšiach a potkanoch, ktoré majú veľkú mieru zhody s ľudským genómom, nie sú však v plnej miere zhodné. Ľudský organizmus nie je „dvojnohá myš bez chvosta”, ktorá sa pohybuje vzpriamene. Mnohé poznatky a akceptované teórie o hormonálnej funkcii placenty sú extrapoláciou vzťahov získaných na podklade výskumu laboratórnych zvierat.
