Marfanov syndróm

Marfanov syndróm je vzácne dedičné systémové ochorenie spojivového tkaniva s veľkou klinickou variabilitou. Charakteristické je postihnutie zrakového, skeletálneho a kardiovaskulárneho systému. Pacienti sú ohrození predovšetkým rozšírením aorty (aneuryzma) a predispozíciou k aortálnej disekcii a ruptúre. Včasnou diagnostikou a preventívnymi opatreniami je možné predísť život ohrozujúcim komplikáciám a zlepšiť kvalitu života ľudí s Marfanovým syndrómom.

Úvod

Marfanov syndróm dostal meno podľa francúzskeho pediatra Antoinea Marfana, ktorý už v roku 1896 opísal u svojej 5 ročnej pacientky Gabrielle nápadne dlhé končatiny a prsty na rukách a nohách. Prevalencia Marfanovho syndrómu sa uvádza v rozmedzí 1 : 5 000 – 1 : 10 000, bez ohľadu na pohlavie, rasovú príslušnosť či etnickú skupinu.

Etiológia

Marfanov syndróm (OMIM #154 700; MKCH – 10: Q87.4) je zapríčinený mutáciou v géne FBN1, ktorý je lokalizovaný na 15. chromozóme. FBN1 kóduje glykoproteín – fibrilín, ktorý je esenciálny pre spojivové tkanivo a prispieva k špecifickým vlastnostiam elastických aj neelastických tkanív. Fibrilín je hlavným komponentom extracelulárnych mikrofibríl a jeho redukované množstvo alebo jeho poškodená forma vedú k alterácii mechanických vlastností tkanív a k zvýšenej aktivácii signálnej dráhy sprostredkovane TGF-beta (transformujúci rastový faktor beta). Predpokladá sa vplyv na vaskulárnu remodeláciu, charakterizovanú nadmernou elastolýzou, v dôsledku nadprodukcie matrixových metaloproteináz.

Fibrilín sa nachádza v rôznych orgánoch tela, ako sú koža, pľúca, obličky, vaskulatúra, chrupavky, šľachy, svaly, ale aj v rohovke a v závesnom aparáte očnej šošovky (zonula ciliaris).

Dedičnosť Marfanovho syndrómu je autozómovo dominantná. Približne v 75 % prípadov je ochorenie zdedené po jednom z rodičov, v zostávajúcich 25 % ide o „de novo“1 mutáciu. Jedinec s Marfanovým syndrómom (MS) má 50-percentné riziko prenosu ochorenia na svojich potomkov. Ak majú zdraví rodičia dieťa s MS, riziko rekurencie je veľmi nízke, ale napriek tomu je vyššie ako v bežnej populácii. Je to kvôli možnej prítomnosti germinálnej mozaiky2 u jedného z rodičov.

Ochorenie je charakteristické variabilnou expresivitou3 (aj v rámci jednej rodiny) a úplnou penetranciou4, ktorá je však vekovo závislá. Anticipácia5 nebola v súvislosti s MS opísaná.

Klinický obraz

Klinický obraz tvorí variabilne vyjadrené postihnutie viacerých orgánových systémov. Najčastejšie a najvýraznejšie sú prejavy zo strany kostrového, kardiovaskulárneho a zrakového systému. Ďalšími charakteristicky postihnutými orgánmi môžu byť pľúca, koža a dura mater.

Kostrový systém

• charakteristický je excesívny lineárny rast dlhých kostí a kĺbová laxita, postihnutí jedinci sú vo väčšine prípadov vysokí, štíhli a nadmerne ohybní (nie všetci pacienti musia byť nutne nadmerne vysokí, sú však vyšší než ich predikovaná výška),
• končatiny sú nepomerne dlhé v porovnaní s dĺžkou trupu (dolichostenomélia),
• nadmerný rast rebier vedie k deformitám hrudníka: pectus excavatum a pectus carinatum,
• častá je skolióza,
• kombinácia nadmerného rastu kostí a uvoľnených kĺbov vedie k charakteristickým príznakom palca a zápästia,
• acetabulum môže byť nadmerne prehĺbené a môže dôjsť k jeho zrýchlenej erózii (protrusio acetabulae),
• vnútorná rotácia mediálneho maleolu spôsobí deformitu chodidla v jeho zadnej časti a môže viesť k plochej nohe,
• paradoxne, časť pacientov môže mať zníženú kĺbovú mobilitu, hlavne v oblasti lakťového kĺbu a prstov, v oblasti stupaje môže byť nález zvýšenej klenby v zmysle pes cavus,
• viaceré príznaky zo strany skeletálneho systému sú časté aj v bežnej populácii, ak sú však závažné a vyskytujú sa v kombinácii, je možné predpokladať ochorenie spojivového tkaniva,
• všetky príznaky zo strany skeletálneho systému sa môžu vyskytnúť už v detskom veku a majú tendenciu progredovať v období puberty.

Kardiovaskulárny systém

• dilatácia aorty na úrovni Valsalvových sínusov a predispozícia k disekcii a ruptúre aorty:
  • dilatácia aorty má tendenciu progredovať súčasne s vekom pacienta,
  • nástup a rýchlosť progresie aortálnej dilatácie sú veľmi variabilné,
  • disekcia je extrémne zriedkavá v detskom veku,
• prolaps mitrálnej chlopne (s regurgitáciou alebo bez nej),
• prolaps trikuspidálnej chlopne,
• rozšírenie proximálnej časti pľúcnej artérie.

Zrakový systém

• ectopia lentis – vychýlenie šošovky z optickej osi v oku:
  • ide o charakteristický príznak, ktorý je jedným z dvoch kardinálnych znakov Marfanovho syndrómu (spolu s dilatáciou aorty),
  • vyskytuje sa však len u asi 60 % pacientov,
  • nevyhnutné je vyšetrenie štrbinovou lampou,
• myopia je najčastejším príznakom zo strany zrakového systému a progreduje už počas detstva,
• zvýšené je riziko odlúpenia sietnice,
• glaukóm,
• katarakta.

 Iné orgány

• Dura mater – dural ectasia – rozšírenie obalu miechy v lumbosakrálnej oblasti, ktoré môže viesť k bolestiam chrbta, nôh, hlavy, k slabosti a k poruchám citlivosti v oblasti kolien,
• pľúca – predispozícia k spontánnemu pneumotoraxu, buly v oblasti horných lalokov pľúc,
• koža – častejšie sa vyskytujú strie a hernie.

Diagnostika

Marfanov syndróm je v prvom rade klinická diagnóza založená na rodinnej anamnéze a typických nálezoch vo viacerých orgánových systémoch. Prvé medzinárodne akceptované kritériá boli prijaté v roku 1988, boli založené výhradne na klinických nálezoch a boli zahrnuté v tzv. Berlínskej nozológii. V roku 1996 boli publikované Gentské diagnostické kritériá, ktoré berú do úvahy okrem iného aj pokroky v molekulárnej diagnostike génu FBN1. V roku 2010 boli prijaté revidované Gentské kritériá, ktorými sa riadime aj v súčasnosti. Tieto kritériá sú oproti pôvodným jednoduchšie formulované a vyžadujú menej diagnostických testov a klinických skúseností.

Revidované Gentské kritériá

Podľa revidovaných diagnostických kritérií sú dvomi kardinálnymi znakmi Marfanovho syndrómu:

• dilatácia koreňa aorty,
• ectopia lentis.

1. Pri absencii rodinnej anamnézy Marfanovho syndrómu (nová mutácia) môže byť diagnóza MS stanovená v štyroch prípadoch:

• dilatácia koreňa aorty (Z-skóre5 ≥ 2,0) a jedna z týchto možností:
  • ectopia lentis,
  • patogénny variant v FBN1 géne,
  • systémové skóre ≥ 7,
• ectopia lentis a patogénny variant v FBN1 géne asociovaný s dilatáciou aorty.

2. Ak už bol potvrdený Marfanov syndróm v rodine, diagnóza môže byť stanovená pre prvostupňového príbuzného v týchto troch prípadoch:

• ectopia lentis,
• systémové skóre ≥ 7,
• dilatácia koreňa aorty (Z-skóre ≥ 2,0 vo veku ≥ 20 rokov alebo ≥ 3,0 vo veku < 20 rokov).

 
Kalkulácia systémového skóre

Systémové skóre umožňuje zhodnotiť ostatné príznaky (iné ako dilatácia aorty a ectopia lentis). Každý znak má priradenú bodovú hodnotu a skóre je pozitívne, ak súčet bodov ≥ 7.

Genetické testy

FBN1 je jediný gén, ktorý bol opísaný v súvislosti s klasickým Marfanovým syndrómom. Ide o veľký gén, ktorý má 65 exónov – kódujúcich sekvencií. Bolo opísaných viac ako 1 000 patogénnych variantov v tomto géne a neexistuje žiadny variant charakteristický pre určitú populáciu.

Na detekciu mutácií v géne FBN1 sa využíva klasické Sangerove sekvenovanie alebo sekvenovanie novej generácie (NGS). Na detekciu delécií /duplikácií, ktoré sa nezachytia sekvenovaním, sa využíva metóda MLPA (multiplexná amplifikácia ligovaných prób).

Genetická analýza má svoje limitácie. Viac ako 90 % mutácií, ktoré boli zachytené, sú unikátne špecifické pre konkrétnu rodinu. Neboli opísané jednoznačné fenotypovo-genotypové korelácie, na základe ktorých by sa podľa identifikovanej mutácie dala predpovedať závažnosť postihnutia. Narastá tiež počet zistených variantov s nejasnou klinickou signifikanciou a aj to môže viesť k problémom s interpretáciou.

Molekulárno-genetickú analýzu indikuje lekársky genetik po zhodnotení rodinnej anamnézy, fyzikálnych nálezov a výsledkov absolvovaných vyšetrení. Preto je vhodné, ak sú pacienti s podozrením na MS odosielaní na vyšetrenie do ambulancie lekárskej genetiky až po absolvovaní vyšetrení v kardiologickej, ortopedickej, oftalmologickej ambulancii, príp. v iných odborných ambulanciách – podľa zdravotných ťažkostí pacienta.

Diferenciálna diagnóza

• MASS fenotyp – skratka z angličtiny (mitral valve prolapse, myopia, aortic enlargement, skin and skeletal findings) v sebe zahŕňa príznaky prolaps mitrálnej chlopne, myopiu, hraničnú a neprogresívnu dilatáciu aorty a nešpecifické skeletálne a kožné príznaky
• prolaps mitrálnej chopne – spojený s miernymi skeletálnymi príznakmi MS
• ectopia lentis syndróm – dislokácia šošovky a skeletálne príznaky MS

Všetky tri ochorenia predstavujú miernejšiu alternatívu MS, nepredpokladá sa pri nich progresívne postihnutie aorty, zapríčinené sú tiež mutáciami v FBN1 géne. Diagnóza sa však dá stanoviť až v dospelosti, pretože v detskom a adolescentom veku nemusia byť všetky príznaky MS plne vyjadrené. Preto sa u týchto pacientov odporúča pravidelné kontrolné kardiologické vyšetrenie so zameraním na aortu.

• Loeysov-Dietzov syndróm – v minulosti nazývaný aj MS 2, má viaceré črty spoločné s MS (skeletálne a KVS), nie je prítomné postihnutie zrakového systému a unikátne znaky predstavujú hypertelorizmus, rázštep podnebia alebo uvuly, generalizovaná arteriálna tortuozita, kraniosynostózy. Závažné je riziko disekcie a ruptúry aorty už pri jej menších rozmeroch, aj v detskom veku. Kauzálna je mutácia v génoch TGFBR1 alebo TGFBR2 (receptor pre transformujúci rastový faktor 1 a 2).
• Shprintzenov-Goldbergov syndróm – vzácny syndróm s kraniosynostózami, mentálnou retardáciou, skeletálnymi abnormalitami podobnými Marfanovmu syndrómu, Hirschprungovou chorobou, rozšírením aorty. Vo väčšine prípadov ide o mutáciu v géne SKI.

Marfanov syndróm má niektoré spoločné znaky aj s inými ochoreniami spojivového tkaniva:

• Ehlersov-Danlosov syndróm,
• familiárna hrudníková aneuryzma a disekcia (angl. TAAD – familial thoracic aortic aneurysms and dissection),
• kongenitálna arachnodaktýlia s kontraktúrami.

Podobné príznaky ako pri Marfanovom syndróme sa môžu vyskytovať pri homocystinúrii, Sticklerovom syndróme či syndróme fragilného chromozómu X.

Liečba a úprava životného štýlu

Na zníženie hemodynamického tlaku na stenu aorty sa používajú betablokátory (alebo ACE blokátory, blokátory Ca-kanálov), vo fáze výskumu je využitie blokátorov angiotenzínových receptorov. Chirurgický prístup predstavuje náhrada ascendentnej aorty. Novú inovatívnu chirurgickú liečbu predstavuje personalizovaná protéza, ktorá sa našije na pacientovu aortu (ExoVasc®). Vyrába sa pomocou 3D tlačiarne podľa pacientovho CT skenu. Vyvinul ju inžinier, ktorý sám trpí MS. Na Slovensku sa zatiaľ táto operácia nevykonáva, dostupná je v ČR.

Pre pacientov je dôležité pravidelné kardiologické, oftalmologické a ortopedické sledovanie, úprava životného štýlu, šetrenie organizmu, obmedzenie fyzickej aktivity.
 
Tehotenstvo u pacientok s MS sa vo zvýšenej miere spája s maternálnymi, fetálnymi aj neonatálnymi komplikáciami. Dôležitá je efektívna konzultácia v období plánovania gravidity a dôkladné sledovanie multidisciplinárnym tímom počas tehotenstva, pôrodu a šestonedelia.

Záver

MS je vzácne multisystémové ochorenie. Včasná diagnostika na základe rozpoznania charakteristických príznakov spolu s molekulárnou diagnostikou významne zlepšujú kvalitu života a pomáhajú predchádzať potenciálne život ohrozujúcim komplikáciám. Dôležité je pravidelné a komplexné sledovanie viacerými odborníkmi.

Na Slovensku pôsobí od r. 1993 Asociácia MS, ktorá združuje pacientov, lekárov a sympatizantov. Poskytuje podporu a pomoc pacientom v mnohých oblastiach, organizuje odborné podujatia a pomáha šíriť povedomie o tomto vzácnom ochorení.

Marfanovým syndrómom údajne trpel taliansky huslista Nicolo Paganini. Práve vďaka dlhým a flexi­bilným prstom bol schopný geniálnych výkonov. Marfanov syndróm má diagnostikovaný aj americký profesionálny basketbalista Isaiah Charles Austin.

---

Literatúra

1. Harry C Dietz, MD: Marfan Syndrome, GeneReviews® [Internet], February 2, 2017.
2. Yskert von Kodolitsch, Peter N Robinson. Marfan syndrome: an update of genetics, medical and surgical management. Heart. 2007 Jun; 93(6): 755-760
3. Yskert von Kodolitsch et al. Perspectives on the revised Ghent criteria for the diagnosis of Marfan syndrome. Appl Clin Genet. 2015; 8: 137-155
4. Ashkok Kumar, Sarita Agarwal. Marfan syndrome: An eyesight of syndrome. Meta Gene. Volume 2, December 2014, Pages 96-105
5. Anne De Paepe, Richard B. Devereux, Harry C. Dietz, Raoul C. M. Hennekam and Reed E. Pyeritz. Revised diagnostic criteria for the Marfan syndrome. American Journal of Medical Genetics 62:417-426 (1996)
6. Sankalp Yadav and Gautam Rawal. Shprintzen – Goldberg syndrome: a rare disorder. Pan Afr Med J. 2016; 23:227
7. Loeys, B. L., Dietz, H. C., Braverman, A. C., et al.: The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome. J Med Genet 2010 47(7): 476-485
8. Curry, R. A., Gelson, E., Swan, L., Dob, D., Babu-Narayan, S. V., Gatzoulis, M. A., Steer, P. J., Johnson, M. R.: Marfan syndrome and pregnancy: maternal and neonatal outcomes.
9. doi: 10.1111/1471-0528.12515