Nádory v gynekológii a pôrodníctve

Zhubné nádory ženských pohlavných orgánov predstavujú v SR v poslednom štatisticky spracovanom roku 2008 viac než 2 200 prípadov. Najčastejšími topografickými lokalizáciami sú pritom nádory tela maternice, krčka maternice a vaječníka. V roku 2008 sa zaznamenalo zvýšenie gynekologických nádorov (krčok a telo maternice, vaječník). Novým fenoménom (a to nielen v SR) je zvýšený počet adenokarcinómov krčka maternice (dáva sa to do súvislosti s HPV vírusom). U žien je pozoruhodný zvyšujúci sa počet nádorov krčka maternice diagnostikovaný v ranom, in situ štádiu – 613 v porovnaní so 634 invazívnymi nádormi.

Zhubné nádory vaječníkov

Zhubné nádory vaječníkov majú v rámci nádorov ženských pohlavných orgánov osobitné zastúpenie, a to z viacerých dôvodov: chýba jednoznačne detekovateľná in situ forma nádoru, neexistujú účinne aplikovateľné spôsoby skríningu a samotný nádor sa často manifestuje v klinicky pokročilom štádiu s nepriaznivou prognózou. Nádory ovária tak dosahujú najvyššiu mortalitu spomedzi všetkých gynekologických malignít v rozvinutých krajinách a v rozvojových krajinách sa umiestňujú na druhom mieste po úmrtiach na nádory krčka maternice. V roku 2008 bolo v SR novodiagnostikovaných 506 prípadov. Je tu taktiež nárast oproti roku 2007, keď bolo novodiagnostikovaných 459 prípadov. Malígne nádory vaječníkov tvoria veľmi heterogénnu skupinu chorôb. Nádor môže vzniknúť z ktoréhokoľvek typu buniek prítomných v ovariálnom tkanive. Asi 70 až 90 % malígnych nádorov ovárií sa odvodzuje od zárodočného (coelomového, mülleriánskeho) epitelu povrchu ovárii. Sú to epiteliálne nádory. Vyskytujú sa hlavne po 50. roku života. Ďalšími dôležitými, ale menej častými typmi nádorov, sú germinálne ovariálne nádory a nádory z buniek ovariálnej strómy, ktoré naopak postihujú mladšie ženy. Ostatné typy malígnych tumorov ovária sú veľmi vzácne.

Obrázok č. 1: Chromozónová lokalizácia BRCA génov

Geneticky determinovaných je 10 – 15 % zhubných nádorov ovária, ostatné nádory vykazujú sporadický výskyt. Najznámejšia je súvislosť s mutáciou génu BRCA1 (17q chromozóm) a BRCA2 (13q chromozóm). Mutácia týchto génov vedie k strate obranného mechanizmu, ktorý zabraňuje vzniku karcinómu. Nosičky týchto mutácií (najmä však BRCA1) majú celoživotné riziko vzniku karcinómu ovária 20 – 40 % (t. j. 10 – 20-krát vyššie než u bežnej populácie), typ dedičnosti týchto mutácii je autozomálne dominantný. U nosičiek mutácie BRCA1 začínajú nádory v skoršom veku (v priemere o 7 – 10 rokov skôr než sporadické karcinóm – pre BRCA2 sa vek naopak nelíši). Ženy s touto mutáciou majú až 90-percentné riziko ochorenia rakovinou prsníka či vaječníkov do veku 70 rokov. Z celkového počtu žien s karcinómom ovária činia pacientky s uvedenou mutáciou len asi 5 %. Tumory ovária sa familiárne vyskytujú taktiež u žien bez uvedenej mutácie. Potlačenie ovulácie tehotenstvom, kojením a hormonálnou antikoncepciou má protektívny vplyv, naopak stavy vedúce k vysokému počtu ovulácií predstavujú rizikové faktory: skoré menarché, neskorá menopauza, nulligravidita.

Neexistujú príznaky, ktoré by mohli signalizovať počiatočné štádium. Diagnóza sa v 70 % stanoví až v III. alebo IV. klinickom štádiu. Malé percento nádorov býva objavené náhodne pri brušných operáciách alebo z dôvodu akútne vzniknutej komplikácie nádoru. U pokročilejších tumorov nastupujú neurčité príznaky ako pocit diskomfortu v brušnej dutine, nafukovanie, pálenie záhy. Až pokročilé ochorenie má charakteristickejšie príznaky: zväčšovanie objemu brucha, hmatná intraabdominálna rezistencia, pobolievanie brucha, pocity tlaku v brušnej dutine, nauzea a vomitus, dýchacie ťažkosti, príznaky obštrukcie močových ciest, tlak na močový mechúr, polakizúria, novovzniknutý ascites, trombóza hlbokých žíl dolných končatín bez zjavnej príčiny.

V súčasnosti nie je známa žiadna spoľahlivá skríningová metóda pre záchyt prekanceróz alebo včasných štádií ochorenia – vyšetrenie CA 125 je nešpecifické, USG  je málo senzitívne, obidve majú nízku pozitívnu prediktívnu hodnotu. Perspektívne je využitie multimodálneho prístupu – ultrazvuku, nových markerov a biochemických parametrov a proteomiky s využitím počítačových modelov. Až 75 – 80 % ochorení je zachytených v štádiu III až IV. Palpačné vyšetrenie má veľmi nízku senzitivitu pre nález ovariálneho tumoru. Pri gynekologickom vyšetrení môže byť nájdená rezistencia v adnexálnej oblasti, niekedy palpačne bolestivá. Existujú však práce dokladujúce, že malígne sú iba 3 % tumorov o priemere menej než 5 cm a hmatných po menopauze. Ultrazvuk je v súčasnej dobe dominantnou a taktiež najpresnejšou zobrazovacou metódou v diagnostike tumorov malej panvy. Vykonáva sa, pokiaľ je možné, vždy transvaginálne, pri podozrení na malignitu je vždy doplnené o abdominálne vyšetrenie. MRI sa uplatňuje v diferenciálnej diagnostike ovariálnych tumorov. Výhoda je najmä pri podozrení na endometriózu. CT sa uplatňuje taktiež v diferenciálnej diagnostike ovariálnych karcinómov, jeho výhodou je možnosť detekcie tuhých tkanív v dermoide. Ďalšie vyšetrenia sú cystoskopia, event. vylučovacia urografia, rektoskopia, kolonoskopia, irigografia, gastroskopia. Z markerov má dominantný význam CA 125 – je zvýšený u 80 % žien s malignitou ovária. U žien do 25 rokov sa taktiež využíva AFP, hCG, inhibín A a B (je zvýšený u granulózových nádorov, ale tiež u väčšiny epiteliálnych nádorov), prípadne LDH (je zvýšené u dysgerminómov). Pre účely diferenciálnej diagnostiky je možné vyšetriť taktiež CEA, CA 15-3, CA 19-9 alebo CA 72-4. Definitívna diagnóza a staging ochorenia sú stanovené pri operácii. Každý klinický suspektný nález musí byť vždy overený.

HE4 + ROMAindex – nový nádorový marker na včasnú diagnostiku karcinómu vaječníkov v kombinácii s CA 125. Kombináciou komplementárnych markerov HE4 a CA 125 a podľa menopauzálneho statusu sa určí ROMA index (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm), riziko sa v LIS automaticky vypočíta ako prediktívna pravdepodobnosť operačného nálezu ovariálnej malignity.

Premenopauzálne ženy:

  • ROMA < 11,4 % – nízke riziko operačného nálezu epiteliálneho ovariálneho karcinómu,
  • ROMA ≥ 11,4 % – vysoké riziko operačného nálezu epiteliálneho ovariálneho karcinómu.

Postmenopauzálne ženy:

  • ROMA < 29,9 % – nízke riziko operačného nálezu epiteliálneho ovariálneho karcinómu,
  • ROMA ≥ 29,9 % – vysoké riziko operačného nálezu epiteliálneho ovariálneho karcinómu.

HE4 je pomerne nový marker ovariálneho karcinómu, jeho produkcia je spôsobená nadmernou expresiou génu WFDC2 (HE4). Senzitivita HE4 je porovnateľná s CA 125. Súčasné vyšetrenie HE4 a CA 125 má vyššiu koreláciu s klinickým stavom ako vyšetrenie jedného markera samostatne. Ak sa nastaví špecificita na 75 %, je možné súčasným vyšetrením CA 125 a HE4 dosiahnuť senzitivitu až 93 % a stratifikovať riziko malígneho ochorenia. Pomocou indexu ROMA sa v premenopauzálnej skupine stratifikuje 76 % epiteliálnych karcinómov ovária ako vysoké riziko a 75 % benígnych lézií ako nízke riziko. V postmenopauzálnej skupine sa stratifikuje 94 % epiteliálnych karcinómov ovária ako vysoké riziko a 75 % všetkých benígnych ochorení ako nízke riziko.

Obrázok č. 2: Alternácia mikroprostredia prsníka pri progresii nádoru

Skupina borderline ovariálnych nádorov predstavuje samostatnú nozologickú jednotku. Termín borderline nádory či semimalígne nádory bol prvýkrát prezentovaný v roku 1929. Definitívnu podobu klasifikácie hranične malígnych nádorov vaječníka stanovila FIGO v roku 1971. Synonymá tejto skupiny nádorov (hranične malígne nádory vaječníkov, semi-malígne nádory, karcinómy s nízkym malígnym potenciálom) patria k skupine epiteliálnych nádorov vaječníkov vykazujúcich niektoré známky malignity, a to histopatologické, ale aj biológie tumoru. Najčastejším používaným termínom sú však borderline ovariálne nádory.

Predstavujú jednu z najkontroverznejších oblastí borderline onkogynekológie, a to predovšetkým z pohľadu voľby terapeutického prístupu. Incidencia je 4 – 14 % zo všetkých ovariálnych karcinómov. V porovnaní s invazívnymi nádormi vaječníkov sa vyskytujú u mladších pacientok. Etiológia ochorenia zostáva neobjasnená, medzi rizikové faktory patria skoré menarché, vek prvého tehotenstva, vek prvého pôrodu, fajčenie a pozitívna rodinná anamnéza z pohľadu výskytu ovariálneho karcinómu. Symptómy ochorenia sú nešpecifické a zahŕňajú najmä bolesti brucha a nárast obvodu pása, no aj napriek tomu prebieha ochorenie až u 23 % pacientok inaparentne.

Na základe histologickej klasifikácie rozlišujeme dva histologické typy hranične malígnych nádorov ovária, t. j. serózny a mucinózny typ. K diagnostike napomáhajú zobrazovacie vyšetrenia (USG, CT, MRI) v zmysle detekcie suspektnej nádorovej masy. Incidencia borderline ovariálnych nádorov zaznamenáva vďaka spresneniu histopatologických diagnostických kritérii stúpajúci trend. Základom liečby ostáva chirurgická liečba s cieľom redukcie jej rozsahu, a tak zachovania fertility liečenej pacientky. Genetické štúdie predstavujú experimentálnu problematiku, ktorá môže v budúcnosti napomôcť v manažmente týchto diagnóz.

Zhubné nádory tela maternice

Zhubné nádory tela maternice predstavujú v SR najčastejšiu gynekologickú malignitu. Celosvetovo sa však v incidencii aj v absolútnych počtoch výskytu umiestňujú až za zhubnými nádormi cervixu. V roku 2008 bolo v SR novodiagnostikovaných 876 ochorení. V tele maternice dochádza pomerne často k malígnemu bujneniu, ktoré je reprezentované karcinómom endometria (97 %) a oveľa menej častý je sarkóm maternice (3 %). Korporálny karcinóm najčastejšie vzniká z pars functionalis endometria z oblasti fundu maternice, odkiaľ exofyticky vyrastá do maternicovej dutiny a infiltruje endometrium. V 60 % ide o endometroidný karcinóm a v 20 % o adenoakantóm. Prekancerózou karcinómu endometria je atypická adenomatózna hyperplázia endometria.

Zhubný nádor tela maternice je v súčasnosti najčastejším nádorom ženského genitálneho ústrojenstva a jeho incidencia sa pomaly zvyšuje a narastá s vekom. Až 75 % postihnutých žien je už v menopauze, iba 5 % pacientok je mladších ako 40 rokov. Asi v 16 % je pozorovaný familiárny výskyt.

Rast endometria – a proliferácia jeho buniek – je závislý na estrogénoch. Medzi rizikové estrogénne faktory patrí včasná menarché, neskorá menopauza, obezita, nulliparita a insuficiencia žltého telieska. Vďaka väčšiemu množstvu tukového tkaniva dochádza u obéznych žien k zvýšenej konverzii androstendiónu na estrón. Na základe uvedených faktov môžeme stanoviť definíciu rizikových faktorov: obézna (80 %), diabetička (65 %), hypertonička (43 %), ktorá nerodila, či potrácala, bola liečená pre dysfunkčné krvácanie a je sociálne, ako aj ekonomicky dobre situovaná.

Hlavným symptómom ochorenia je postmenopauzálne krvácanie v dôsledku rozpadu progredujúceho tumoru. Metrorágia býva často jediným príznakom ochorenia. Mierne bolesti podbruška a hnisavý alebo sangvinolentný vaginálny výtok svedčia už pre pokročilé ochorenie. Asi 20 % žien s endometriálnym karcinómom nemá v dobe stanovenia diagnózy žiadne symptómy.

Väčšina karcinómov endometria je zachytená v I. štádiu. Palpačné gynekologické vyšetrenie vrátane vyšetrenia per rectum je iba orientačné a k stanoveniu diagnózy nestačí. Sonografickým vyšetrením môžeme vyhodnotiť tieto znaky: nepravidelné zväčšenie maternice, zhrubnuté endometrium – v premenopauze viac než 15 mm, v postmenopauze viac než 4 mm, neostrý prechod endometria v myometrium, a rozšírenú dutinu maternice. Magnetická rezonancia hodnotí inváziu do myometria, šírenie do hrdla a taktiež mimo maternicu. CT pre nízky tkanivový kontrast nie je metódou voľby vo včasných štádiách.

Tumorový marker, predovšetkým CA 125, je zvýšený pri adenokarcinóme endometria. U chorých so zvýšenou predoperačnou hladinou CA 125 dochádza po operačnom odstránení nádoru k normalizácii hodnoty a opätovný rast svedčí pre recidívu ochorenia. Pri suspekcii na karcinóm sa vykonáva frakcionovaný kyret. Hysteroskopia umožňuje vizualizovať celú dutinu maternice, lokalizovať suspektné ložiská a zrealizovať ich cielenú biopsiu. Výhoda hysteroskopie oproti kyretáži je zvýraznená predovšetkým u malých ohraničených nálezov, ktoré pri kyretáži môžu ujsť pozornosti. Dobre diferencované endometroidné karcinómy majú dobrú prognózu, naopak papilárne serózne či svetlobunkové karcinómy sú väčšinou zle diferencované tumory s oveľa horšou prognózou. Liečba karcinómu endometria sa odvíja od klinického štádia stanoveného podľa kritérií FIGO. A je  to kombinovaná liečba (chirurgická, radiačná, chemoterapia a hormonálna liečba) v závislosti od štádia ochorenia.

Zhubný nádor krčka maternice

Zhubné nádory krčka maternice sú druhým najčastejším zhubným nádorom ženských pohlavných orgánov a tretím najčastejším nádorom u žien vôbec (s výnimkou nemelanómových nádorov kože). Výskyt takmer 86 % všetkých prípadov sa odhaduje v rozvojových krajinách, pričom vo vyspelých krajinách sa v posledných rokoch zaznamenáva mierny pokles výskytu ochorenia v dôsledku lepšej sekundárnej prevencie. V roku 2008 bolo v SR novodiagnostikovaných 634 ochorení. Najvyššie hodnoty incidencie ochorenia sa opakovane zaznamenávajú v strednej Amerike, v regiónoch južnej a východnej Afriky, v Karibiku a južnej Amerike, naopak najnižší výskyt ochorenia je v severnej Amerike, južnej a západnej Európe, Číne a v Japonsku. Karcinóm krčka maternice predstavuje celosvetovo 4. najčastejšiu príčinu úmrtí na zhubné nádory u žien. Patrí k tým ochoreniam, pri ktorých vedie organizovaný a dobre vedený skríning k poklesu mortality, ako aj incidencie ochorenia. Slovensko sa napriek stabilizácii incidencie ochorenia a miernemu poklesu zaznamenaným najmä v posledných rokoch zaraďuje ku krajinám EÚ s vysokým celkovým výskytom ochorenia, navyše stále bez zavedeného organizovaného skríningu.

Zhubný nádor krčka maternice je epitelový nádor, ktorý vychádza z povrchového epitelu krčka exocervixu alebo cylindrického epitelu endocervixu. Vzniku nádorového ochorenia predchádzajú dysplastické zmeny, tzv. intraepiteliálne neoplázie označované ako CIN I – III.

Epiteliálne dysplázie sú najčastejšie diagnostikované vo veku 25 – 34 rokov, karcinóm in situ je najčastejšie diagnostikovaný vo veku 35 – 44 rokov a karcinóm cervicis je najčastejšie diagnostikovaný vo veku 45 – 54 rokov.

Za najdôležitejší etiologický faktor sa v súčasnosti považuje infekcia HPV – human papilomavirus, najmä maximálne rizikovým typom 16 a 18. Infekcia je prítomná v 44 % závažných dysplázií, v 77 % prípadov karcinómu in situ a v 89 % prípadov invazívneho dlaždicovobunkového karcinómu.

Epitelová bunka syntetizuje vírusové proteíny E6 a E7, inak nazývané aj Ela proteíny, ktoré vedú k transformácii hostiteľskej bunky. Vstupná brána do organizmu a miesto replikácie je metaplastický epitel skvamocelulárnej junkcie. S vyšším výskytom tohto tumoru úzko súvisia dalšie faktory: sexuálne prenosné infekcie,  poruchy imunity, genitálne infekcie Chlamydia trachomatis.

Medzi epidemiologické faktory patrí včasný začiatok sexuálneho života pred 20. rokom, rizikové sexuálne správanie, vysoký počet pôrodov a potratov, prvý pôrod v nízkom veku, fajčenie, zlé ekonomické podmienky, genetická predispozícia.

Symptómy ochorenia sú: vodnatý – krvavý výtok, metrorrhagia irregularis, krvácanie po pohlavnom styku, bolesti v podbrušku, urologické komplikácie. Komplexné gynekologické vyšetrenie pozostáva z kolposkopie a onkologickej cytológie. K overeniu nálezu slúžia biopsia, abrázia hrdla maternice, konizácia krčka maternice. Tiež bimanuálne vyšetrenie, laboratórne vyšetrenie, cystoskopia, rektoskopia, RTG pľúc, CT, MRI brucha a panvy. Základný tumorový marker je SCCA, prípadne i CYFRA 21-1 u spinocelulárnych lézií – nie pri primárnej diagnostike, ale až v rámci dispenzarizácie (jeho normálna hodnota nemá žiadny prognostický význam). Vysoká hodnota však dobre koreluje s objemom tumoru a s postihnutím lymfatických uzlín, eventuálne CA 125 a CEA u adenokarcinómu.

Nádorové ochorenia krčka maternice v gravidite

Vo všeobecnosti je známe, že fyziologické zmeny v gravidite neovplyvňujú priebeh nádorových procesov. Pokročilé nádorové stavy môžu spôsobiť intrauterinnú retardáciu plodu alebo predčasné ukončenie gravidity. V gravidite zistené prekancerózy len sledujeme, riešenie si ponechávame na obdobie po ukončení šestonedelia. Môžeme sa domnievať, že vývoj dysplastických zmien v invazívny karcinóm svojou dĺžkou presahuje obdobie gravidity. Invazívne procesy treba riešiť individuálne a brať do úvahy klinický stav ochorenia, gestačný vek a rešpektovať prianie pacientky.

Zhubné nádory vonkajších rodidiel

Nádory vonkajších rodidiel ako primárne procesy pozorujeme hlavne u pacientok vo vyššom veku. Pred obdobím menopauzy sa vyskytujú vzácne, prevažne je ich výskyt po 65. roku života. V oblasti vonkajších rodidiel sa tiež stretávame s metastatickými procesmi hlavne karcinómu krčka a endometria.

Nádory sa vyvíjajú väčšinou na podklade prekancerózy, vulvárnej intraepiteliálnej neoplázie – VIN, obdobne CIN na krčku maternice. Prekancerózy vulvy aj krčka súvisia s infekciami HPV. U postmenopauzálnych žien nie je súvislosť s HPV, nádorové bujnenie vzniká často v teréne dystrofických zmien – lichen sclerosus, skvamózna hyperplázia.

Prvým príznakom je silné svrbenie až pálenie, suchosť vonkajších rodidiel. Pri progresii ochorenia nasleduje krvácanie a zapáchajúci fluor z rozpadnutých nádorových ložísk. Niekedy bývajú hmatné pakety uzlín – nebolestivé rezistencie v slabinách.

Základom diagnostiky je odobratie vzoriek podozrivého tkaniva na histologické vyšetrenie.

Prekancerózy

Prekancerózy (dysplázie) sú intraepiteliálne zmeny definované ako predstupne malígneho bujnenia. Predstavujú vysoké riziko budúceho rozvoja invazívneho nádoru, ktorý predchádzajú  asi o 10 – 15 rokov. Prekancerózy klasifikujeme podľa stupňa závažnosti zmien ako nízke  (low grade, LG) a vysoké (high grade, HG). Prekancerózy vulvy sú vzácne, ich incidencia predstavuje narastajúci trend, zvlášť v mladších vekových skupinách. Maximum výskytu je medzi 40. – 50. rokom života. Prekancerózy cervixu sú najčastejšie diagnostikovanými dysplastickými zmenami. Vychádzajú z dlaždicovo-bunkového i žľazového epitelu cervixu. Incidencia prekanceróz endometria má mierne narastajúci trend. Maximum nálezov je u pacientok medzi 50. – 60. rokom života.

Záver

Každý rok je niektorá z rakovín ženských orgánov diagnostikovaná viac než miliónu žien na celom svete. Ohrozené sú ženy vo všetkých častiach sveta, avšak toto riziko je zvýšené v tých oblastiach, kde je prístup k prevencii a liečbe horší. Nádorové ochorenie sa vyvíja postupne, niektoré predrakovinové stavy je možné diagnostikovať a liečiť. Základnou podmienkou je pravidelná návšteva u gynekológa a zavedený, dobre organizovaný a pravidelne štatisticky vyhodnocovaný skríning v konkrétnej krajine.


Literatúra:

  1. Adam, Adamová, Čapák: Diagnostické a léčebné postupy u maligných chorob. Praha: 2002
  2. Cibulka, Petruželka: Onkogynekologie. Praha: 2010
  3. Breckwoldt, Martius, Pfleiderer: Gynekológia a pôrodníctvo. Stuttgart: 1996
  4. Jurga: Klinická onkológia. Bratislava: 2000
  5. Kolařík, Halaška, Feyreisl: Repetitorium gynekologie. Praha: 2011
  6. Moore, R. M. a spol.: The use of multiple novel tumor markers for the detection of ovarian carcinoma in patients with pelvic mass. Gynecol Oncol: 2008
  7. Kaušitz, Altaner: Onkológia. Bratislava: 2003

 

Hodnotenie článku

inVitro 3/2014

Gynekológia a pôrodníctvo

Tento článok sa nachádza v čísle InVitro 3/2014 Gynekológia a pôrodníctvo. Ak máte záujem o časopis v tlačenej verzii, ozvite sa nám.
Objednať inVitro