OCITLI SME SA NA POKRAJI ANTIBIOTICKEJ KRÍZY? REZISTENCIA NA ANTIBIOTIKÁ NADOBUDLA KATASTROFÁLNE ROZMERY

Article image

Infekčné ochorenia trápili ľudstvo od začiatku jeho existencie. Za jeden z najvýznamnejších objavov minulého storočia sa preto právom považuje objav nových antibiotík, ktorý odštartoval v roku 1928 Alexander Fleming. Hovorí sa aj o zlatom veku antibiotík, ktoré v civilizovaných krajinách pomohli vyliečiť mnohé choroby bakteriálnej etiológie. V klinickej praxi sa antibiotiká používajú už vyše 70 rokov. Za toto obdobie bolo vyvinutých a uvedených do klinického používania množstvo významných skupín antimikróbnych prípravkov. Nádej, že bakteriálne ochorenia prestanú byť problémom, sa bohužiaľ nenaplnila. Už sám Alexander Fleming vo svojom známom prehlásení v New York Times v roku 1945 upozornil na možnosť vývoja rezistencie na penicilín, čo sa po 5 rokoch od začatia jeho používania (1943) aj potvrdilo výskytom takmer 40-percentnej rezistencie. Nie je teda prekvapujúce, že baktérie, ktoré obývajú našu planétu viac než 3,8 miliardy rokov, sa za túto dobu naučili prispôsobiť vonkajším vplyvom.

Od 90. tych rokov minulého storočia došlo k explozívnemu nárastu rezistencie mikrobiálnych patogénov na väčšinu antimikróbnych liečiv. Rezistencia sa stala obrovským problémom, ktorý presiahol hranice štátov, nekontrovateľne sa šíri a stáva sa globálnym problémom. Infekcie spôsobené rezistentnými baktériami zabijú v Európe ročne 25 000 ľudí a zvyšujú náklady na liečbu o jeden a pol miliardy eur ročne. Farmaceutický priemysel pomaly reaguje na vývoj rezistencie. Za posledných 10 rokov priniesol na trh len 5 významných antibiotík. Závery WHO, ako aj odbornej komisie EÚ ukazujú, že v klinickej praxi nemožno očakávať novú skupinu antimikrobiálnych liekov ani najbližších 5 rokov. Dospeli sme do štádia, keď na superrezistentné baktérie účinkujú len tzv. rezervné liečivá, alebo žiadne...

Slovo antibiotikum sa skladá z dvoch častí: anti = proti a bios = život. To znamená, že pôsobia proti životu mikroorganizmov. Antibiotiká sú také látky, ktoré syntetizujú mikroorganizmy a už v nízkej koncentrácii inhibujú rast iných mikroorganizmov (látky bakteriostatické), alebo ich likvidujú (látky baktericídne).

Rezistencia na antibiotiká je podľa WHO definovaná ako schopnosť bakteriálnej populácie prežiť účinok inhibičnej koncentrácie (najnižšej koncentrácie liečiva, ktoré je schopné inhibovať rast baktérie) príslušného antimikróbneho prípravku. Multirezistencia je súčasná rezistencia na 3 – 6 antibiotík rôzneho druhu. Polyrezistencia je súčasná rezistencia na viac než 6 antibiotík rôzneho druhu.

Ako k rezistencii na antibiotiká dochádza? 

  1. Vznikom a selekciou mikroorganizmov rezistentným voči antibiotikám v humánnej a veterinárnej medicíne aj v poľnohospodárstve v dôsledku nesprávne indikovaného a nadmerného podávania antibiotík a nesprávnej antibiotickej politiky.

  2. Šírením rezistentných kmeňov mikroorganizmov, ktoré nepoznajú medzidruhovú bariéru a môžu sa šíriť priamo aj nepriamo zo zvierat na ľudí, na rastliny, na hostiteľskom organizme nezáleží. 

ATB rezistencia je dvojaká:

  • prirodzená (primárna) – geneticky podmienená rezistencia baktérií na niektoré antibiotiká z dôvodu neexistencie cieľových štruktúr; bakteriálne druhy sú teda mimo spektra účinku antibiotík (napríklad rezistencia mykoplaziem, ktoré nemajú bunkovú stenu na antibiotiká účinkujúce na úrovni bunkovej steny),
  • získaná (sekundárna) – vzniká u kmeňov mikrobiálnych druhov primárne citlivých na antibiotikum, ktoré sa počas liečby alebo po liečbe stanú rezistentnými na dané antibiotikum, je podmienená geneticky na úrovni:

  • a) chromozómu (mutačno-selektívna) s klonálnym šírením rezistentných mutantov alebo

  • b) extrachromozomálne s horizontálnym prenosom génov rezistencie pomocou plazmidov alebo transpozónu (genetický element schopný integrovať sa do chromozómu alebo plazmidu); plazmidy sú prenositeľné v rámci druhu aj medzidruhovo; plazmidy zvyčajne nesú gény pre rezistenciu aj proti iným skupinám antibiotík. (1)

Získaná rezistencia je závažným problémom hlavne v nemocniciach, ale šíri sa aj do komunity v dôsledku častej aplikácie antibiotických prípravkov. Vzniknuté rezistentné kmene v prítomnosti antibiotík prežívajú buď prispôsobením sa mikroorganizmov na zmenené podmienky (fenotypová adaptácia, ktorá môže byť prechodná a „vysadením“ antibiotika pominie), alebo vďaka selektívnemu tlaku antibiotík skoro prerastú vnímavú bakteriálnu populáciu (výber rezistentných jedincov existujúcich v každej bakteriálnej populácii, ktorí prevládnu, len čo antibiotikum potlačí citlivých jedincov).

Mechanizmy vzniku rezistencie možno rozdeliť do niekoľkých typov:

  • zmena (alterácia) cieľovej molekuly baktérie,

  • zhoršenie prieniku antibiotika do bunky,

  • aktívne vyčerpávanie antibiotika z bunky (aktívny eflux),

  • inaktivácia antibiotika vplyvom degradačných enzýmov.

Základné fenotypy rezistencie

Aj keď je problematika rezistence baktérií na antimikrobiálne látky rozsiahla, možno definovať základné fenotypy rezistencie, ktoré výrazne limitujú možnosti antibiotickej liečby a sú veľkým rizikom pre pacientov, hlavne v nemocničných zariadeniach.

  1. MRSA (z angl. methicilin/oxacillin resistant Staphylococcus aureus): strata afinity cieľového miesta beta-laktámov syntézou prídavného proteínu PBP2a s nízkou afinitou; Staphylococcus aureus je rezistentný voči meticilínu, oxacilínu a všetkým ostatným beta-laktámovým antibiotikám vrátane ich kombinácií s inhibítormi beta-laktamáz a karbapenémov. Rezistencia k beta-laktámom je často združená s rezistenciou k ďalším antibiotikám.

  2. Beta-laktamázy:

  • ​ESBL (z angl. ESBL – extended spectrum betalactamases) – širokospektrálne betalaktamázy, enzýmy spôsobujúce hydrolýzu penicilínov, cefalosporínov I. – IV. generácie (okrem cefamycínov) a aztreonamu. Nepôsobia na karbapenémy. Sú inhibované inhibítormi beta-laktamáz (kyselinou klavulánovou, sulbaktámom a tazobaktámom). Hlavným nositeľom génov pre ESBL sú enterobaktérie, hlavne E. coliKlebsiella pneumoniae.

  • AmpC cefalosporinázy sú beta-laktamázy, enzýmy spôsobujúce hydrolýzu penicilínov, cefalosporínov I. – III. generácie vrátane cefamycínov a ich kombinácií s inhibítormi beta-laktamáz. Nepôsobia na karbapenémy. Gény bla AmpC sú viazané na chromozómoch (E. coli, Enterobacter spp., Proteus mirabilis), ale aj na plazmidoch (E. coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella enterica), čo umožňuje horizontálne šírenie rezistencie. Sú často viazané s génmi rezistentnými proti iným skupinám antibiotík.

  • karbapenemázy – enzýmy deštruujúce všetky beta-laktámové antibiotiká. Doteraz sa tieto enzýmy vyskytovali u menej virulentných kmeňov, ako sú Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.Stenotrophomonas maltophilia. V súčasnosti sa vyskytujú aj u enterobaktérií, hlavne druhu Klebsiella pneumoniaeE. coli (CPE – enterobaktérie produkujúce karbapenemázy).

Monitorig rezistencie na nadnárodnej úrovni

Problému rezistencie sa od polovice 90. rokov minulého storočia venuje celosvetová pozornosť na úrovni vlád niektorých štátov a nadnárodných organizácií, ako sú EÚ a WHO. Na Slovensku sleduje tieto údaje SNARS (databáza obsahujúca dáta o citlivosti baktérií zo slovenských laboratórií klinickej mikrobiológie, ktoré sa zúčastňujú na národnej externej kontrole kvality – EQC). 

EARS-Net (European Antimicrobial Resistance Surveillance Network) je medzinárodná sieť národných systémov surveillance antibiotickej rezistencie u najčastejšie sa vyskytujúcich invazívnych baktérií na území 30 krajín EÚ od roku 2000. Slovensko je zapojené v EARS-Nete od roku 2011. Výsledky posledného skúmaného štvorročného obdobia (2010 – 2013) zaznamenali narastajúci stupeň rezistencie u G-baktérií, a to na kľúčové skupiny antibiotík, ako aj vysoký výskyt multirezistentných kmeňov. Závažným faktom je narastajúca karbapenemázová rezistencia u čeľade Enterobacteriaceae, ktorá sa nebezpečne šíri z krajín južnej Európy, hlavne z Grécka, Talianska, Chorvátska a Rumuska, ale vysoké % rezistencie zaznamenáva aj Poľsko.

Ako je na tom Slovensko? Je potrebné uviesť, že EARS-Net poskytuje údaje o rezistencii mikroorganizmov izolovaných z primárne sterilných vzoriek, čo sú údaje len z hemokultúr a likvorov, teda nie celkom reprezentatívne údaje. Okrem toho EARS-Net reprezentuje len 21 nemocníc zo Slovenska. No aj z týchto čiastkových údajov je možné utvoriť si približný obraz o stave rezistencie na Slovensku. Za sledované 3-ročné obdobie (2011 – 2013) bol u väčšiny sledovaných baktérií stabilizovaný alebo mierne klesajúci stupeň rezistencie. Napriek tomu je naša bilancia nelichotivá.

U G baktérií z čeľade Enterobacteriaceae, ako sú Klebsiella pneumoniaeE. coli patríme medzi krajiny s najvyšším percentom rezistencie na hlavné skupiny antibiotík, ako sú cefalosporíny III. generácie, fluorochinolóny, aminoglykozidy a združenú rezistenciu na tieto liečivá. Približujeme sa k štátom južnej Európy. 

Obdobná situácia je aj v prípade druhu Pseudomonas aeruginosa, navyše s vysokým stupňom karbapenemázovej rezistencie. Pre porovnanie, susediace Česko má neporovnateľne nižšiu rezistenciu u všetkých sledovaných baktérií, podobne aj iné susediace štáty ako Rakúsko a Maďarsko. Výnimkou je Poľsko, ktoré je v rezistencii na druh Klebsiella pneumoniae v podobnej situácii ako my.

Z výsledkov u G+ baktérií sme na tom porovnateľne s inými krajinami EÚ, ale u kmeňov MRSA sa aj napriek stabilizovanej rezistencii radíme medzi 7 krajín, ktoré majú percento rezistencie nad 25 % (konkrétne 27 %). Geograficky zistené rozdiely v EARS-Net pravdepodobne súvisia s rozdielmi v používaní antimikrobiálnych látok, v kontrole infekcií, v zdravotníckych postupoch a v surveillance rezistencii v týchto krajinách. Poukazuje sa na vysoký stupeň rezistencie na antibiotiká v štátoch južnej a východnej Európy a naopak najnižšiu rezistenciu v krajinách škandinávskeho regiónu (Švédsko, Fínsko, Dánsko a Nórsko). (2)

Rezistencia v nemocniciach

V našich nemocničných zariadeniach sa posledné roky vyskytujú multirezistentné mikroorganizmy na väčšinu štandardne používaných antibiotík. Označujú sa aj ako superbaktérie („superbugs“). Patria tu G+ aj G- baktérie. Tieto baktérie sú menej virulentné pravdepodobne v dôsledku zníženého metabolizmu a spôsobujú ochorenie len u imunitne oslabených pacientov. Takisto mortalita pacientov infikovaných uvedenými „superbugs“ je nižšia než u kmeňov citlivých na ATB. Multirezistentné nemocničné kmene kolonizujú pacientov, prostredie, zdravotnícke pomôcky, prístroje. Protiepidemické opatrenia pri výskyte takýchto kmeňov nie sú vo väčšine našich nemocníc dôkladné, a to aj napriek snahe zdravotníkov. Stačí spomenúť jeden bod: vyčlenenie personálu pre ošetrovanie pacientov kolonizovaných alebo infikovaných multirezistentným kmeňom. Nie všade je to možné. Úsporné opatrenia v oblasti stredného zdravotného personálu to vo väčšine zdravotníckych zariadení na Slovensku nedovoľujú. 

Od roku 2012  boli v slovenských nemocniciach zaznamenané prípady nákaz spôsobené vysoko virulentnými enterobaktériami produkujúcimi enzým karbapenemázu (CPE – enterobaktérie produkujúce karbapenemázy). Tieto baktérie patria k najrezistentnejším baktériám na svete a predstavujú veľkú hrozbu, pretože voči nim nemáme takmer žiadne terapeutické možnosti.

Prečo sa superrezistentné CPE objavujú? Je to jednak nadužívaním antibiotík v bohatých krajinách (USA, Japonsko) a expanziou lacných generík v rozvojových krajinách ako India, Thajsko, Čína, Bangladéš. V ázijských krajinách, ktoré sú známe nižším hygienickým štandardom a akumuláciou veľkého počtu obyvateľstva s hnačkovým ochorením, je veľké riziko fekálno-orálneho prenosu. Turizmus a následne letecká doprava tak umožňujú prepravu infikovaných alebo kolonizovaných jedincov do štátov Európy. Tak dochádza k šíreniu superrezistentných baktérií po celom svete. (3) Čo s takými kmeňmi, ak u pacienta spôsobia infekciu? Siahneme po prastarých antibiotikách typu kolistín, tigecyklín (tetracyklín) či chloramfenikol? Alebo skúsime exotické kombinácie antimikrobiálnych liečiv?

ECDC od roku 2013 financuje európsky prieskum carbapenemase produkujúcich Enterobacteriaceae (EuSCAPE), ktorý sa úspešne zaviedol aj na Slovensku. Ide o cielené monitorovanie výskytu CPE pomocou fenotypových a molekulárno-genetických metód. Od októbra 2013 do apríla 2014 sa v 5 monitorovaných zariadeniach SR zistila schopnosť tvorby karbapenemáz len u 1 kmeňa Klebsiella pneumoniae. Epidemiologicky išlo o importovaný kmeň zo zahraničia (KPC 2 z Grécka). Napriek  zvýšeným protiepidemickým opatreniam sa následne pozorovalo šírenie kmeňa nielen v zariadení, kde bol pacient hospitalizovaný, ale aj do ďalších zdravotníckych zariadení. Koncom októbra 2014 sa počet infekcií uvedeným kmeňom zvýšil na viac než 30. (4)

Monitoringu CPE na Slovensku je venovaná veľká pozornosť, lebo situácia je vážna. Vážna natoľko, že 23. mája 2014 vyšlo „Odborné usmernenie Ministerstva zdravotníctva Slovenskej republiky pre diagnostiku a protiepidemické opatrenia pri výskyte bakteriálnych pôvodcov infekčných ochorení s klinicky a epidemiologicky významnými mechanizmami rezistencie“, v ktorom sú definované MRO (multirezistentné mikroorganizmy), základné mechanizmy rezistencie, opatrenia, povinnosti zdravotníckych zariadení, mikrobiologických laboratórií a úradov verejného zdravotníctva. (5) 

Ak je niečo dané zákonom, musí sa to dodržiavať. Dúfajme, že odborné usmernenie bude účinným nástrojom na zlepšenie situácie v sledovaní rezistencie a reálneho zmapovania výskytu multirezistentných organizmov na Slovensku.

Rezistencia v komunite

Výskyt rezistentných kmeňov bol donedávna problémom zdravotníckych zariadení a bol často spájaný s výskytom nozokomiálnych nákaz. V súčasnosti je rezistencia na antibiotiká často skloňovaným fenoménom aj v komunite. Príkladom je výskyt vysokej rezistencie Streptococcus pyogenes voči makrolidovým liečivám (erytromycín, roxitromycín, azithromycín). Príčinou je ich selektívny tlak. Stále platí, že liekom voľby bakteriálnych tonzilofaryngitíd je obyčajný penicilín, ktorý si voči pyogénnym streptokokom zachováva 100-percentnú účinnosť. Pacienti ho však odmietajú, mysliac si, že sú naň alergickí. Rash, ktorý sa u nich v detstve po liečbe penicilínom objavil, bol spravidla exantema subitum (šiesta detská choroba spôsobená ľudským herpesvírusom 6) alebo enteroviróza. Podľa zahraničných štúdií, až 94 % takýchto „presvedčených“ pacientov nebolo na toto liečivo alergických. Pritom stačí tak málo – dať si exaktne zistiť alergiu na penicilín jednoduchým kožným prick testom. 

Podobným príkladom v komunite je zvyšujúca sa rezistencia najčastejšieho bakteriálneho pôvodcu močových infekcií – E. coli (až v 80 %) voči fluorochinolónom (ciprofloxacín). Súvisí to s vysokou preskripciou a hlavne neadekvátne dlhou liečbou, na ktorú sa rýchlo vyvíja rezistencia. 

„Nikdy nie je tak zle, aby nemohlo byť ešte horšie.“

Lekári prvého kontaktu sú často svojimi pacientami donútení k preskripcii antibiotík aj na bežné infekcie horných dýchacích ciest, hlavne v zimnom období. Každému pacientovi je pritom známe, že až 80 % ochorení horných dýchacích ciest a 70 % ochorení respiračného traktu je spôsobených vírusmi. Tak sa namiesto antipyretík, hydratácie, vitamínov a inej symptomatickej liečby dožadujú antibiotík. Nezaúčinkujú jedny, lekár predpíše iné... Lekári v teréne sa musia voči takýmto pacientom obrniť trpezlivosťou a robiť osvetu na tému „lekár vie najlepšie, čo je pre pacienta dobré“. 

Antibiotiká sa majú predpisovať uvážlivo, cielene a kvalifikovane. A len na bakteriálne nákazy. Hoci je niekedy ťažké určiť pôvodcu infekcie, existujú možnosti diferenciácie medzi vírusovými a bakteriálnymi infekciami. Okrem leukogramu a sedimentácie má lekár možnosť rýchleho vyšetrenia zápalového parametra z kvapky krvi, ktorým je CRP (C-reaktívny proteín). Vyšetrenie CRP nie je v súčasnosti plne hradené zdravotnou poisťovňou u praktických lekárov pre dospelých, čo je nelogické, pretože detskému pacientovi je vyšetrenie preplácené a dospelému nie. Dúfajme, že sa tento chybný postoj poisťovne v krátkom čase napraví. 

Cielená liečba, nie liečba „naslepo“

V období narastajúcej rezistencie baktérií na antibiotiká sa nedá odhadnúť citlivosť bakteriálneho agens bez overenia účinnosti in vitro. Snaha lekárov ísť po etiologickej diagnóze prináša svoje ovocie. Preto ak to zdravotný stav pacienta dovoľuje, je vhodné urobiť odber biologického materiálu na mikrobiologické vyšetrenie, aby mohol lekár získať výsledok citlivosti bakteriálneho pôvodcu infekcie na antibiotiká a cielene naordinovať liečbu podľa antibiotikogramu. Neslobodno pritom zabudnúť na správny odber biologického materiálu, aby vzorka nebola kontaminovaná sprievodnou bakteriálnou flórou, a tak sa mohla stanoviť citlivosť na antibiotiká z klinicky validných izolátov.

Citlivosť na antibiotiká s detekciou mechanizmov rezistencie

Stanovenie citlivosti signifikantného bakteriálneho pôvodcu na antibiotiká je jednou z najdôležitejších činností laboratórií klinickej mikrobiológie. Všetky laboratóriá klinickej mikrobiológie spoločnosti Alpha medical, s. r. o., stanovujú citlivosť kvalitatívnymi a kvantitativními metódami. Kvalitatívnou metódou je klasický diskový difúzny test. Stanovenie kvantitatívnej citlivosti – MIC (minimálnej inhibičnej koncentrácie – najnižšia koncentrácia antibiotika, ktorá inhibuje rast baktérie) sa robí pomocou špičkového automatizovaného systému VITEK, ktorý okrem stanovenia citlivosti detekuje aj mechanizmy rezistencie testovaného bakteriálneho kmeňa. Výsledky testov citlivosti sú interpretované a každoročne aktualizované podľa medzinárodnej antibiotickej smernice EUCAST. Vďaka VITEK-u sú výsledky našich vyšetrení rýchlejšie, presnejšie a kvalitnejšie. 

Riešenie na zastavenie vzniku a šírenia rezistencie

Aby sme hrozivej situácii čelili, musíme hľadať riešenie v prevencii vzniku a šírenia MRO.

  • Zintenzívnenie úsilia po etiologickej diagnostike bakteriálnych infekcií (ak to stav pacienta dovoľuje, zaujať vyčkávacie stanovisko z hľadiska verifikovania pôvodcu infekcie). Následne racionálna indikácia antibiotík.

  • Obmedzenie širokospektrálnej a preferovanie úzkospektrálnej liečby, ak poznáme bakteriálneho pôvodcu infekcie.

  • Izolácia každého pacienta s anamnézou pobytu v zahraničí, pokiaľ nebude mať negatívny výsledok mikrobiologického vyšetrenia (tampónu z rekta) na kmene produkujúce karbapenemázy (CPE).

  • Dodržiavanie hygienicko-epidemiologických režimov v nemocniciach, izolácia a bariérový režim pre kolonizovaných alebo infikovaných pacientov, ktorí majú MRO.

  • Zlepšenie monitoringu rezistencie na antibiotiká na lokálnej (najmä v nemocniciach), regionálnej a štátnej úrovni.

  • Aktívne zapojenie sa do monitoringu rezistencie vo všetkých slovenských laboratóriách klinickej mikrobiológie (nielen vo vybraných), a to aj na medzinárodnej úrovni.

  • Zlepšenie alebo obnovenie činnosti komisií pre RALAP (racionálnu antiinfekčnú liečbu a antibiotickú politiku) a nozokomiálnych komisií vo všetkých nemocničných zariadeniach na Slovensku.

  • Tvorba schém antibiotickej liečby konkrétnych bakteriálnych infekcií na základe regionálnych informácií o stave rezistencie.

  • Využívanie molekulárno-biologických metód na zistenie zdrojov a ciest šírenia MRO baktérií. 

  • Edukácia odbornej a laickej verejnosti o problematike narastajúcej antibiotickej rezistencie.

Záver

Rezistencia na antibiotiká dosiahla katastrofálne rozmery, preto nie je ľahké predpovedať ďalší vývoj situácie. Môžeme len dúfať, že sa k tomuto vážnemu problému ohrozujúcemu verejné zdravie začneme stavať zodpovednejšie predovšetkým my, zdravotnícki pracovníci. Práve teraz, v období stagnujúceho vývoja nových antibiotík, môžeme pomocou racionálnej antibiotickej liečby, včasnej mikrobiologickej diagnostiky a účinných protiepidemických opatrení v zdravotníckych zariadeniach zvrátiť hrozivý trend narastúcej rezistencie. Dúfajme, že sa nám to podarí.


Literatúra

  1. Votava, M.: Rezistence mikrobu k antimikrobiálním látkám, Lékařská mikrobiologie obecná, s. 167
  2. http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/antimicrobial-resistance-surveillance-europe-2013.pdf
  3. Krčméry, V.: Superrezistentné baktérie: Sme v predantibiotickej alebo v postantibiotickej ére? Via pract., 2011, 8 (1): 6 – 8
  4. Nikš, M.: Enterobaktérie produkujúce karbapenemázy, Správy klinickej mikrobiológie, ročník XIV, číslo SA 2014; 15
  5. Odborné usmernenie MZ SR pre diagnostiku a protiepidemické opatrenia pri výskyte bakteriálnych pôvodcov infekčných ochorení s klinicky a epidemiologicky významnými mechanizmami rezistencie, č. 03828/2014-SZ
invitro image
Tento článok sa nachádza v čísle invitro 02/2015

Všeobecné lekárstvo

V letnom čísle štvrťročníka inVitro venovanému všeobecnému lekárstvu sa v pútavom článku Ľuboša Fellnera dočítate o lekárskej starostlivosti v Indii, Austrálii či na Kube. Zároveň vám ponúkame bohatý…

author

MUDr. Anna Šoltésová

Všetky články autora