Adrenálne incidentalómy (AI) predstavujú skupinu tzv. náhodne vizualizovaných (USG, CT, MRI) adrenálnych lézií, más v abdominálnej dutine. V súčasnej dobe sa pod termínom AI rozumie patologický útvar s veľkosťou 1 cm a viac, avšak do tejto skupiny nespadajú AI s prejavmi endokrinologickej nadprodukcie a incidentalómy u pacientov so známou malignitou. Postupne dochádza pri progrese vývoja techniky k nárastu incidencie incidentalómov. Častejší výskyt je u žien, u pacientov s malígnymi ochoreniami, s metabolickým syndrómom, prípadne u ľudí v staršom veku. Zásadným cieľom v prípade ich manažmentu je vylúčenie, alebo potvrdenie hormonálnej aktivity a eventuálne rozpoznanie ich možného malígneho potenciálu. V súčasnej dobe nie je prijatý žiadny exaktný konsenzus v prípade ich manažmentu. Benígne adrenálne lézie majú vo všeobecnosti častejší výskyt než malígne nálezy. Dominujúca príčina hyperfunkcie je subklinický hyperkortizolizmus, no terapeutický pohľad na týchto pacientov je kontroverzný. Nie sú prijaté ani jasné odporúčania na frekvenciu pravidelných rádiologických kontrolných zobrazení pri sledovaní pacientov s AI. Opakované CT kontrolné vyšetrenia taktiež predstavujú zvýšené riziko výskytu rakoviny vplyvom ionizujúceho žiarenia.

Úvod

AI predstavujú rozsiahlu skupinu adrenálnych lézií, ktoré sú zväčša zistené ako vedľajší náhodný nález pri vizualizačnom vyšetrení brušnej dutiny. Incidencia AI za posledné desaťročia vzrástla najmä vďaka rozvoju neinvazívnych zobrazovacích metód abdomenu. Diagnosticko-terapeutická stránka je predovšetkým o vylúčení, alebo potvrdení malígneho potenciálu incidentalómov a taktiež o vyšetrovaní možnej hormonálnej aktivity AI. No napriek pokroku vo vizualizačných technikách zostáva otázka manažmentu AI stále otvorená (1, 3).

Incidencia, prevalencia a etiológia

Prevalencia AI za pomoci CT vyšetrenia je vzhľadom k mnohým svetovým štúdiám veľmi variabilná. Bežne sa uvádza v autoptických štúdiách na úrovni 1,5 – 8,5 %, veľké CT štúdie uvádzajú prevalenciu do 2,5 % a v populácii nad 55 rokov okolo 4,4 %. Avšak je otázne, či zvýšená incidencia AI je následkom technického pokroku pri zobrazovacích technikách alebo ide o nárast celkového počtu AI (2). Okolo 56 % všetkých AI predstavujú benígne adrenokortikálne adenómy (prevažne nefunkčné), nasledujú karcinómy, feochromocytómy, no v malom množstve sa v literatúre objavujú taktiež metastázy v nadobličkách, cysty, myelolipómy a iné (Tab. č. 1) (1). Narastajúci počet AI je v prípade pacientov s obezitou, diabetes mellitus, artériovou hypertenziou, ale tiež u starších pacientov a žien. Z karcinómov dominujú prevažne adrenokortikálne karcinómy, ktoré sú však celkovo pomerne ojedinelé s prevalenciou približne 0,2 % spomedzi všetkých malígnych ochorení. Je však veľmi náročné odhadnúť skutočnú incidenciu. Viac ako 50 % karcinómov je hormonálne afunkčných, pričom najčastejší hormonálny prejav predstavuje hyperkortizolizmus. Bilaterálny výskyt je prítomný asi u 10 % všetkých pacientov. Tiež je častejší výskyt AI v prípade pacientov so známym onkologickým ochorením. V prípade adrenálnych karcinómov je výskyt extraadrenálnych MTS najčastejšie v prsníku, pľúcach no taktiež aj v obličkách (2, 3, 4).

Klinický obraz

Väčšinou je klinický obraz pri AI takmer asymptomatický, pričom na prítomnosť AI sa príde často len náhodne. Okrem lokálnych príznakov v prípade väčších adrenálnych más, sa AI môžu prejaviť taktiež produkciou hormónov (Tab. č. 2) (1). Preto treba pri každom náleze nádoru nadobličiek zistiť, či je incidentalóm hormonálne aktívny, alebo nie (4, 5).

• nadprodukcia aldosterónu sa prejavuje často výraznou artériovou hypertenziou, hypokaliémiou, únavou, parestéziami, kŕčmi a slabosťou,
• nadprodukcia kortizolu (s výnimkou subklinického hyperkortizolizmu) je typická charakteristickou abdominálnou obezitou, mesiacovitou tvárou, svalovými a kožnými atrofiami, hematómami, opuchmi, artériovou hypertenziou, osteoporózou, poruchou glukózovej tolerancie a poruchou menštruačného cyklu,
• v prípade nadprodukcie katecholamínov sú v popredí artériová hypertenzia (často záchvatovitá), palpitácie, bolesti na hrudníku, pľúcny edém, cievna mozgová príhoda a iné,
• nadprodukcia androgénov je typická hlavne pre karcinómy kôry nadobličiek, u mužov sa prejavujúca menej výrazne, no v prípade žien je často prítomný hirzutizmus, akné, alopécia, niekedy až virilizácia (1, 4, 5).

Diagnostika

Ako bolo spomínané, základným diagnostickým cieľom je prešetrenie eventuálnej hormonálnej aktivity AI. Do skupiny sekrečne aktívnych tumorov radíme feochromocytómy a kortikálne tumory, ktoré môžu produkovať aldosterón, glukokortikoidy alebo sexuálne hormóny (6, 8).

1. Aldosterón produkujúce AI – prevalencia sa pohybuje na úrovni približne 0,5 % medzi pacientami s artériovou hypertenziou. Klasickými prejavmi aldosterón produkujúcich AI sú prítomná hypertenzia a hypokaliémia. V prípade nálezu spontánnej hypokaliémie je nevyhnutné vyšetrovať tiež aldosterónovo–renínový pomer (ARR), pričom pri hodnote ARR nad 300 je nevyhnutné realizovať dynamické testy na potvrdenie, respektíve vylúčenie primárneho hyperaldosteronizmu (2, 7, 8).
2. Feochromocytóm – v prípade AI je výskyt feochromocytómov na úrovni 3,4 % s nevyhnutným stanovením voľných metanefrínov v plazme, 24-hodinovej exkrécie močových katecholamínov (nižšia senzitivita ako v prípade stanovenia metanefrínov v plazme) a stanovenia kyseliny vanilmandľovej (obsolentná metóda). Len okolo 60 % pacientov s nálezom feochromocytómu má zároveň podľa štúdii prítomnú aj hypertenziu, pričom zhruba 9 % je úplne asymptomatických bez akýchkoľvek príznakov (bolesti hlavy, búšenie srdca, potenie a iné). Včasné nerozpoznanie feochromocytómu môže viesť k život ohrozujúcim komplikáciam najčastejšie počas invazívnych vyšetrení, respektíve počas celkovej anestézy (1, 3, 7).
3. Kortizol produkujúce AI – v prípade diagnostického procesu AI produkujúcich glukokortikoidy sú rozdiely v rozsahu vyšetrení, ktoré varírujú od vyšetrenia 1 mg dexametazónového testu až po kompletné testovanie (vyšetrenie močového kortizolu, respektíve slinného kortizolu, diurnálneho profilu plazmatického kortizolu, štandardného dexametazónového testu, močových 17–hydroxysteroidov, dehydroepiandrosterón–sulfátu (DHEAS), adrenokortikotropného hormónu (ACTH)). Na základe týchto vyšetrení je možné oddiferencovať klasický klinický hyperkortizolizmus od subklinického Cushingovho syndrómu, pri ktorom nebývaju plne vyjadrené klinické príznaky (s výnimkou hypertenzie, diabetes mellitus a exogénnej obezity, vzhľadom k vysokej frekvencii ich výskytu v populácii). Presná diagnostika subklinického hyperkortizolizmu nie je v praxi jednotná, napriek relatívne častému výskytu spomedzi AI. Zároveň je nejednotný názor na ďalší dispenzár v prípade týchto pacientov, vzhľadom na to, že podľa mnohých autorov len v niektorých prípadoch dochádza počas života k progresii ochorenia do plne rozvinutého klinického hyperkortizolizmu. Sekrécia DHEAS je stimulovaná ACTH, čo dáva prepoklad, že autonómna sekrécia kortizolu adenómom je dostatočná na supresiu plazmatického ACTH, čo ma za následok nízke koncentrácie DHEAS. Na základe tohto faktu niektorí autori odporúčajú vyšetrovanie DHEAS spolu s nočným dexametazónovým testom pri diagnostikovaní subklinického hyperkortizolizmu, napriek tomu, že časť autorov poukazuje na relatívne vysoké falošne negatívne výsledky v prípade nočného dexametazónového testu v porovnaní so štandardnými 2 mg (1, 2, 8).
4. Androgény a estrogény produkujúce AI – v prípade nadprodukcie androgénov je vždy na mieste podozrenie na adrenokortikálny karcinóm, za marker nadprodukcie je považovaný DHEAS, no sú prítomné kontroverzné názory o význame jeho zvýšených koncentrácii. Nadprodukcia estrogénov je ojedinelý patologický stav. ktorý sa u mužov môže prejavovať napríklad gynekomastiou (3, 5).

Zobrazovacie metódy

V súčasnosti je prvou voľbou a zároveň najsenzitívnejšou zobrazovaciou metódou pri identifikácii AI CT vyšetrenie, eventuálne MRI vyšetrenie. Najzásadnejšie v praxi je posúdiť možný zhubný potenciál AI a tým pádom odlíšiť suspektné malígne od benígnych lézii. CT vyšetrenie dokáže zobraziť nodulárne lézie už od 3 – 5 mm (3).

Všeobecne dobre ohraničené malé tumory s homogénnou denzitou sú najčastejšie benígne lézie na rozdiel od karcinómov, ktoré sú väčšie, nehomogénne, s centrálnou hypodenznou areou, predstavujúcou nekrózu, respektíve hemorágiu. Kalcifikácie sú prítomné pri asi 30 % karcinómov, pričom potvrdenie malignity vychádza z evidencie o lokálnej invázii, nodulárnom šírení alebo prítomných vzdialených MTS (4, 8). Predovšetkým veľkostné kritérium zohráva nemalú úlohu pri posudzovaní možného malígneho potenciálu AI. V prípade adrenálnych lézii s veľkostným priemerom okolo 4 cm je pomer benígnej lézie k malígnej 8:1. Rozporuplné sú názory týkajúce sa progresie rastu lézie k malígnemu potenciálu. Doteraz nebola potvrdená žiadna malígna transformácia v prípade zväčšovania sa adrenálnej hmoty o viac ako 1 cm v priebehu dlhodobého sledovania (Tabuľka č. 3) (1, 8, 9).

Vhodnejším kritériom na posúdenie malígneho potenciálu lézie je meranie nekontrastnej CT denzity adrenálnej hmoty a taktiež je prínosné postkontrastné zväčšenie denzity pri neadenomatóznych léziach ako sú feochromocytómy, MTS a adrenokortikálne karcinómy. Denzita je meraná v Hounsfieldových jednotkách (HU), pričom nádory s denzitou menšou ako 10 HU sú často benígne, s denzitou nad 10 HU je lézie vhodné ďalej dovyšetrovať a dodiferencovať (10).

Svoje nezanedbateľné postavenie v diagnostike AI má aj MRI vyšetrenie z dôvodu lepšieho tkanivového kontrastu a schopnosti zobrazovania v mnohonásobných rovinách, hoci nemá vyššiu senzitivitu než CT vyšetrenie. MTS a adrenokortikálne karcinómy majú na zobrazení MRI vyššiu intenzitu signálu v porovnaní s benígnymi léziami. MR má význam aj pri stanovení stagingu adrenálneho karcinómu. Senzitivita tejto vyšetrovacej modality má približne 75 – 80 %. Typický je obraz feochromocytómu, ktorý má najvyššiu intenzitu signálu.

Z ostatných vyšetrovacích metód je v praxi využívané hlavne USG nadobličiek, ktoré je však limitované nízkou senzitivitou a spoľahlivo sa zobrazia len masy väčšie ako 3 cm. Taktiež je dostupná scintigrafia, ktorá má význam hlavne pri diagnostike primárneho hyperaldosteronizmu, diferenciácii medzi benígnymi a malígnymi léziami a pri zobrazení feochromocytómu.

Z ostatných vyšetrovacích metód treba spomenúť pozitrónovú emisnú tomografiu (PET) pri odlišovaní benígnych a malígnych lézii (3, 4, 9).

Molekulárna diagnostika (DNA, RNA, FISH a pod.) je čiastočne využiteľná len v prípade feochromocytómov (cca 24 % je dedičných) spojených s MEN 2 (MEN 2a a MEN 2b), von Recklinghausenovou neurofibromatózou NF – 1, von Hippel Lindau syndrómom a familiárnym paragangliómom (2).

Na okraji využiteľnosti v prípade diagnostiky AI vzhľadom k častým nereprezentatívnym vzorkám a nutnosti opakovať vyšetrenie sa nachádza vyšetrovanie pomocou tenkoihlovej aspiračnej biopsie (FNAB). Zároveň je relatívne komplikovaná diferenciálna diagnostika medzi adenómom a dobre diferencovaným karcinómom. V prípade, že nie je známe malígne ochorenie u pacienta, alebo CT, MRI, prípadne scintigrafické vyšetrenie predpokladajú prítomnosť adenómu, nie je indikácia FNAB opodstatnená (2, 4, 6).

Sledovanie a liečba

V prípade sledovania AI bez hormonálnej aktivity a pri suspektnej benígnej povahe lézie nie je ani v súčasnej dobe zaujaté pevné stanovisko. Všeobecne odporúčané je hormonálne vyšetrenie AI raz ročne počas 5 rokov, pričom lézie s typickými charakteristikami adenómu, rozmerov do 2 cm, sa neodporúča vôbec zobrazovať a väčšie lézie sa odporúča zobraziť ešte raz po 3 – 6 mesiacoch. V niektorých prípadoch dochádza k postupnej redukcii adrenálnej hmoty, ojedinele až k vymiznutiu AI. Presný princíp tohto procesu nie je však v súčasnosti jasný. Individuálne rozhodnutie ohľadom ďalšieho postupu pri AI je v prípade objavenia sa hormonálnej aktivity AI alebo v prípade zväčšenia tumoru o 1 cm. Pri zvažovaní opakovaných CT vyšetrení treba brať ohľad na zvýšenú radiačnú záťaž a riziko malignity po opakovaných vyšetreniach (2, 3, 11, 12, 13).

Adrenalektómia je indikovaná pri všetkých hormonálne aktívnych adrenálnych léziach a tiež pri malígnych tumoroch. V mnohých prácach je údaj o výskyte 90 % adrenokortikálnych karcinómov s priemerom väčším ako 6 cm, pričom adenómy s takouto veľkosťou sú veľmi ojedinelé. Operačné riešenie (resekcia) je preto plne indikovaná v prípade AI s veľkosťou nad 6 cm, pričom v prípade AI s rozmerom medzi 3 – 6 cm je na mieste individuálne zhodnotenie nálezu so zvážením eventuálnej resekcie AI, ktorá je v súčasnej dobe odporúčaná aj v prípade hormonálne inaktívnych AI v týchto rozmeroch. AI menšie ako 3 cm majú byť posudzované z hľadiska hormonálnej aktivity a malígneho potenciálu (1, 8, 10).

Záver    

Ideálnym diagnostickým a liečebným postupom v prípade AI je prešetrenie hormonálnej aktivity a anatomických parametrov na CT a MRI. Minimálne vyšetrenie zahŕňa vyšetrenie kaliémie, nočný 1 mg dexametazónový test a 24-hodinový zber moču na katecholamíny. Adrenalektómia je indikovaná v prípade potvrdenia hormonálnej aktivity, eventuálne pri anatomických parametroch svedčiacich pre malignitu.
 
Poďakovanie: práca bola podporená grantami VEGA 1/0187/17 a APVV-17-0054.

Literatúra

1. Marek J., Hána V., et al. Endokrinologie, 2017; 345 - 346.
2. Lazúrová I., Payer J., et al. Štandardné diagnostické a terapeutické postupy v endokrinológii, 2014; 192 – 199.
3. Wagnerová H., Lazúrova I., Trejbal D. Adrenal incidentaloma, Bratisl. lek. Listy, 102, 2001; č. 2: 146 – 152.
4. Pacák K., Lazúrová I., et al. Nádory nadledvin v současné klinické praxi. Galen, 2011; s. 237.
5. Kršek M., Matějovská H. Diferenciální diagnóza incidentalomu nadledvin a úloha zobrazovacích metód. Vnitř. Lék., 2002; 48: 379 – 388.
6. Čáp J., Gabalec F. Incidentalomy nadledvin. Vnitř. Lék., 2015; 61: 852 – 857.
7. Terzolo M., Stigliano A., Chiodini I., et al. AME position statement on adrenal incidentaloma. Eur. J. Endocrinol. 2011; 164: 851 – 870.
8. Mantero F., Arnaldi G. Investigation protocol: adrenal enlargement. Clin. Endocrinol., 1999; 50: 141 – 146.
9. Kloos RT., Gross MT., Francis IR., et al. Incidentally discovered adrenal masses. Endocr. Rev., 1995; 16: 460 – 484.
10. Mansmann G., Lau J., Balk E., et al. The clinically inapparent adrenal mass: update in diagnosis and management. Endocr. Rev., 2004; 309 - 340.
11. Bernini GP., Moretti A., Oriandini C., et al. Long – term morphological and hormonal follow – up in a single unit on 115 patients with adrenal incidentaloms. British J. Cancer, 2006; 92: 1104 – 1109.
12. Russel R.P., Masi A.T., Bellow J.A. Adrenal adenoma and hypertension. Bull. Johns Hopkins Hosp., 1967; 120: 49 – 54.
13. Kreze A. Jr., Okálová D., Vaňuga P., Putz Z., Kodaj J., Hrnčiar J. Výskyt primárneho aldosteronizmu v súbore ambulantných hypertonikov. Vnitř. Lék, 1999; 45: 17 – 21.