Infekcia SARS-CoV-2 môže byť „spúšťacím faktorom“ vaskulitídy. Na vaskulitídu spojenú s ANCA treba pamätať pri pacientoch, u ktorých sa rozvinie akútne poškodenie obličiek po infekcii Covid-19.

Úvod

Vaskulitída asociovaná s antineutrofilnými cytoplazmatickými protilátkami (ANCA) je systémové autoimunitné ochorenie, ktoré môže viesť k zlyhaniu obličiek v dôsledku infiltrácie mononukleárnych buniek a deštrukcie malých a stredne veľkých krvných ciev. Ukázalo sa, že infekcia akútnym respiračným syndrómom spôsobeným koronavírusom 2 (SARS-CoV-2) môže vyvolať prejavy alebo exacerbáciu autoimunitných ochorení. Koronavírus (SARS-CoV-2) bol prvýkrát zistený v Číne v decembri 2019 a doposiaľ spôsobil smrť viac ako 2,5 mil. ľudí. Akútne poškodenie obličiek (AKI) bolo v priebehu Covid-19 veľmi časté. V Spojených štátoch bol u pacientov hospitalizovaných s Covid-19 výskyt AKI 36,6 %. (1)

V roku 2011 bola navrhnutá nová nomenklatúra vaskulitíd asociovaných s ANCA (AAV): Wegenerova granulomatóza bola premenovaná na „granulomatózu s polyangiitídou“ (GPA) a syndróm Churga-Straussovej na „eozinofilnú granulomatózu s polyangiitídou“ (EGPA). Pacienti s AAV môžu mať známky postihnutia glomerulárnych kapilár, ktoré spôsobujú glomerulonefritídu, pľúcnych kapilár, ktoré vedú k pľúcnemu krvácaniu, či kožných kapilár s purpurou. Príznačnou pre túto skupinu vaskulitíd je absencia depozície imunoglobulínov, preto túto skupinu taktiež označujeme ako pauciimúnne vaskulitídy. Ročná incidencia AAV v Európe sa odhaduje na 10 – 20 prípadov, incidencia ANCA asociovanej renálnej vaskulitídy sa odhaduje asi na 2 – 4 prípady na milión obyvateľov. Biela rasa je postihnutá častejšie než čierna, muži sú postihnutí o niečo častejšie než ženy, ochorenie je najčastejšie diagnostikované v 5., 6. a 7. dekáde života. (2)

Etiopatogenéza

Pauciimúnne vaskulitídy sú asociované s prítomnosťou protilátok proti cytoplazme neutrofilných leukocytov (ANCA), ktoré boli prvýkrát popísané v roku 1985 práve u GPA. ANCA sa vyskytuje u asi 95 % pacientov s GPA, u 90 % pacientov s mikroskopickou polyangiitídou (MPA) a u 70 % pacientov s EGPA. Imunofluorescenčne môžeme dokázať 2 hlavné typy ANCA – cytoplazmatický cANCA (ide o protilátky proti proteináze 3 – PR3) a perinukleárny typ pANCA (ide o protilátky proti myeloperoxidáze – MPO). U GPA nachádzame c-ANCA asi u 70 % pacientov, zatiaľ čo u pacientov s MPA či EGPA sú častejšie pozitívne p-ANCA. Stanovenie ANCA (imunofluorescenčne) alebo protilátok proti MPO či PR3 výrazne pomáha k včasnej diagnostike týchto ochorení. Stanovenie titra protilátok nám pomáha k monitorovaniu aktivity ochorenia, k diagnostike včasných relapsov a pri stanovení optimálnej taktiky liečby. Celogenómové asociačné štúdie ukázali, že AAV predstavujú geneticky dva odlišné autoimunitné syndrómy, vaskulitídu s pozitívnymi protilátkami proti PR-3, ktorá je asociovaná s HLA-DP a génmi pre alfa-1-antitrypsín (SERPIN1) a proteinázu-3 (PRTN3), zatiaľ čo AAV s pozitívnymi protilátkami proti MPO je asociovaná s HLA-DQ. (2)

Etiopatogenéza akútneho poškodenia obličiek u pacientov s koronavírusovou infekciou (SARS-CoV-2) je multifaktoriálna a môžu sa na nej podieľať prerenálna azotémia, akútna tubulointersticiálna nefritída, ktorá je najčastejšia u týchto pacientov, rabdomyolýza, trombotická mikroangiopatia, ako aj rozvoj glomerulonefritídy. Schematické znázornenie je uvedené na Obrázku č. 1. Pacienti s Covid-19 majú často horúčku, depléciu tekutín a dyspnoe. U približne 10 % pacientov boli zaznamenané aj gastrointestinálne príznaky, akými sú nevoľnosť, zvracanie a hnačka, ktoré môžu prispieť k dehydratácii a podieľať sa tak na zhoršenej funkcii obličiek. (3)

Nekontrolovaná systémová zápalová reakcia vyvolaná infekciou Covid-19 môže u pacientov vyvolať rozvoj glomerulárneho poškodenia. Covid-19 má afinitu k angiotenzín-konvertujúcemu enzýmu 2 (ACE2), ktorý je exprimovaný na podocytoch a v proximálnych tubuloch. AAV môže napodobňovať Covid-19, pokiaľ ide o pľúcne postihnutie a infekcia Covid-19 sa môže vyskytnúť súčasne s AAV. Z časového hľadiska došlo k manifestácii ochorenia väčšinou 2 týždne po infekcii. Ochorenie sa prejavuje rýchlo progredujúcou glomerulonefritídou s poklesom renálnych funkcií s artériovou hypertenziou, mikroskopickou hematúriou a subnefrotickou proteinúriou. Infekcia SARS-CoV-2 môže byť spúšťacím faktorom vaskulitídy. Mechanizmy, ktoré môžu spustiť autoimunitu po infekcii SARS-CoV-2, zahŕňajú molekulárne mimikry, šírenie epitopov a tvorbu tzv. neutrofilných extracelulárnych pascí (NET – neutrophil extracellular traps). Pacienti s AAV majú vysokú hladinu cirkulujúcich NET a rovnako boli pozorované vo vzorkách biopsií obličiek u týchto pacientov. NET obsahujú proinflamatórne proteíny a predpokladá sa, že prispievajú k rozvoju vaskulitídy priamo tým, že spôsobujú poškodenie endotelových buniek, aktivujú komplementový systém a nepriamo produkujú PR-3 a MPO. To poukazuje na schopnosť, že SARS-CoV-2 je autoimunitný fenomén, ktorý môže spôsobiť vznik AAV. (4) Jednotlivé histopatologické nálezy obličkového poškodenia pri infekcii Covid-19 sú súhrnne znázornené na Obrázku č. 2.

Klinický obraz

Granulomatóza s polyangiitídou je systémové ochorenie charakterizované nekrózami, tvorbou granulómov a vaskulitídou horných a dolných dýchacích ciest, nekrotizujúcou glomerulonefritídou s polmesiačikmi a s možným postihnutím ďalších orgánov. Ide o ochorenie stredného veku s častejším postihnutím mužov (1,3 : 1). Postihnutie horných dýchacích ciest nekrotizujúcimi granulómami sa vyskytuje asi u 90 % prípadov a klinicky sa môže prejaviť epistaxou, chronickou rinitídou, chronickou sinusitídou až deštrukciou nosných chrupaviek so vznikom tzv. sedlovitého nosa. Bežné sú recidivujúce zápaly stredného ucha a eventuálne i stenóza laryngu. Krvácanie do alveol sa môže prejaviť i potenciálne život ohrozujúcou hemoptýzou. Na RTG môžeme dokázať rôzne veľké granulómy, od niekoľkých milimetrov až po viac ako 10 cm, s rozpadom a jazvovatením. Postihnutie obličiek je časté, ale nepatrí medzi prvotné prejavy ochorenia a prejavuje sa mikroskopickou hematúriou a malou proteinúriou a u väčšiny pacientov bez liečby sa v priebehu niekoľkých týždňov môže rozvinúť zlyhanie obličiek s nutnosťou dialýzy. K menej častým prejavom ochorenia patrí očné postihnutie s exoftalmom a obštrukciou ductus nasolacrimalis, postihnutie srdca v zmysle myokarditídy, neinfekčnej endokarditídy a perikarditídy, eventuálne postihnutie gastrointestinálneho traktu (črevné ulcerácie s krvácaním do GIT-u). Časté sú taktiež periférne neuropatie a nešpecifické prejavy ako myalgia či artralgia. (2)

Mikroskopická polyangiitída postihuje častejšie mužov, podobne ako GPA. V klinickom obraze dominuje postihnutie obličiek prejavujúce sa mikroskopickou hematúriou a malou proteinúriou, hypertenzia je prítomná asi u 20 – 30 % pacientov a je prítomná renálna insuficiencia rôzneho stupňa s tendenciou rôzne rýchlej progresie do terminálneho zlyhania. Postihnutie ďalších orgánov ako koža, oči, nervový systém a GIT sa prejavuje purpurou, myalgiami, artralgiami, periférnou neuropatiou či krvácaním do GIT-u. V porovnaní s GPA sú pacienti obvykle starší, priebeh ochorenia je menej akútny a postihnutie pľúc je vzácne, pacienti majú len malý sklon k relapsom. (2)

Eozinofilná granulomatóza s polyangiitídou je charakterizovaná súčasným výskytom astmy, eozinofílie, vaskulitídy a extravaskulárnych granulómov. Vyskytuje sa v širokom vekovom rozmedzí (15 – 70 rokov) a na rozdiel od GPA postihuje ženy 2-krát častejšie než mužov.

Kritériá pre diagnostiku sú:

• astma,
• eozinofília,
• mononeuropatia alebo polyneuropatia,
• pľúcne infiltráty,
• postihnutie nosovej dutiny,
• extravaskulárne eozinofilné infiltráty.

Prodromálna fáza ochorenia je charakterizovaná rinitídou, polypmi nosa či astmou, ktorá obvykle vzniká až v dospelosti a môže trvať mnoho rokov. Nástup ochorenia je charakterizovaný horúčkou a hmotnostným úbytkom s masívnymi pľúcnymi infiltrátmi bez rozpadu, niekedy s difúznym postihnutím pľúcneho interstícia. Na koži môžu vzniknúť petechie, eventuálne vzácne i kožné infarkty. Na rozdiel od GPA je často prítomná myokarditída. Postihnutie obličiek sa prejavuje mikroskopickou hematúriou a malou proteinúriou.

Záver

Infekcia SARS-CoV-2 môže byť spúšťačom vaskulitídy. Prítomnosť takýchto nálezov by mala viesť k stanoveniu imunologických markerov na posúdenie alebo vylúčenie AAV. Cieľom by mala byť rýchla diagnostika a včas zahájená špecifická liečba AAV tak, aby nespôsobila trvalé poškodenie orgánov. Neliečená renálna vaskulitída asociovaná s ANCA je smrteľné ochorenie, svojou prognózou porovnateľné s hematologickými malignitami, a väčšina neliečených pacientov zomiera do roka od stanovenia diagnózy. Súčasná imunosupresívna liečba zlepšila jednoročné prežívanie na asi 80 – 90 %. Pacientov ohrozuje na živote masívne alveolárne krvácanie, infekčné komplikácie, komplikácie súvisiace s renálnym zlyhaním či perforácia čreva. Pravdepodobnosť dlhodobého udržania renálnych funkcií je nepriamo úmerná hladine sérového kreatinínu v čase diagnózy. Vysoký sklon GPA k relapsom vyžaduje opakovanú indukčnú alebo dlhodobú udržiavaciu liečbu. Pandémia Covid-19 predstavuje výzvy pri zvládaní ochorenia, akým je vaskulitída. U pacientov s novou diagnózou alebo relapsom vaskulitídy spojenej s ANCA by sa malo uprednostniť dosiahnutie kontroly ochorenia, aby sa zachovala funkcia životne dôležitých orgánov a mali by sa použiť súčasné štandardné režimy indukčnej terapie. U pacientov s vaskulitídou spojenou s ANCA je vyššia pravdepodobnosť vzniku závažného ochorenia Covid-19.

Literatúra

1. Duran, T. I., Turkmen, E., Dilek, M. et al. ANCA-associated vasculitis after Covid-19. Rheumatol Int. , 2021 Aug;41(8): 1523 – 1529
2. Tesář, V. a kol. Klinická nefrologie. GRADA PUBLISHING, 2015, ISBN 978-80-247-4367-7, 560s
3. Jia, H. NG. et al. Pathophysiology and Pathology of Acute Kidney Injury in Patients With Covid-19. Adv Chronic Kidney Dis. 2020 Sep; 27(5): 365 – 376
4. Shimmel, A. et al. Current understanding of clinical manifestation of Covid-19 in glomerular disease. In Glomerular Dis. 2021; 1: 250 – 264