Gaucherova choroba (GCh) patrí medzi metabolické choroby zo skupiny lyzozomálnych porúch. Prevalencia sa v jednotlivých populáciách líši. Celková odhadovaná prevalencia ochorenia s príznakmi je podľa Medzinárodnej kooperačnej skupiny Gaucher 1 zo 100 000 živonarodených detí (1). V Čechách Poupětová a kolektív uviedli výskyt 1,13 na 100 000 novorodencov (2). Najčastejší výskyt sa udáva u jedincov židovského pôvodu (Ashkenazi) – a to 1:450 (3).

Etiológia

GCh sa dedí autozomálne recesívne. Príčinou ťažkostí je nedostatočná aktivita enzýmu beta­‑glukocerebrozidáza tvoreného na základe génu GBA na 1. chromozóme v oblasti 1q22. Zdravý enzým metabolizuje glukocerebrozid na cukor (glukózu) a molekulu tuku (ceramid). Glukocerebrozid sa nachádza v bunkových membránach. Udáva sa cez 200 mutácií v géne GBA. Vyšetrenie prebieha najmä sekvenáciou CBA génu (približne 99 %) a uplatňuje sa tiež analýza delécie/duplikácie. Mutácia v géne GBA zníži alebo úplne potlačí aktivitu beta­‑glukocerebrozidázy. Nedostatok enzýmu vedie k akumulácii glukocerebrozidu v lyzozómoch makrofágov, najmä v slezine, v pečeni, v kostnej dreni, v mozgu, v osteoklastoch a menej často v pľúcach, v pokožke, v obličkách a v srdci (4).

Klinický obraz

Gaucherova choroba zahŕňa viaceré klinické jednotky. Ich rozsah je od perinatálno­‑letálnej formy po klinicky asymptomatické formy. Tri hlavné formy (typ 1, 2 a 3) sú vymedzené prítomnosťou, alebo neprítomnosťou postihnutia centrálneho nervového systému. Udáva sa značná variabilita genotypovo­‑fenotypových znakov medzi jednotlivcami. Nesúrodosť vo fenotype (klinickej symptomatológii) bola zaznamenaná aj medzi monozygotnými dvojčatami (20).

V podkladoch GeneReview sa uvádzajú tieto fenotypy (detailnejší pohľad je uvedený v Tabuľke č. 1):

• Gaucherova choroba typu 1
• Gaucherova choroba typu 2 (akútna)
• Gaucherova choroba typu 3 (subakútna/chronická)
• Gaucherova choroba, perinatálno­‑smrteľná forma
• Gaucherova choroba, kardiovaskulárn forma

Gaucherova choroba typ 1 (I. GD)

Ťažkosti sa môžu prejaviť v dospelosti, napr. v období pôrodu alebo vo vyššom veku. Udávajú sa bezbolestná splenomegália s anémiou a trombocytopéniou, únava, krvácanie z nosa a ľahká tvorba podliatín.

Hepatosplenomegália – splenomegália môže byť prvým príznakom I. GD, slezina býva omnoho väčšia než pečeň (až 3-násobne).

Cytopénia – obraz sprevádza pancytopénia (anémia, leukopénia a trombocytopénia).

Kosti – klinické alebo rádiologické nálezy sa vyskytujú u 70 – 100 % pacientov. Ťažkosti sa prejavujú od asymptomatickej osteopénie po fokálne lytické alebo sklerotické lézie a osteonekrózu (5). Akútna bolesť kostí sa prejavuje ako „kostné krízy“, ktoré sú zvyčajne obmedzené na jeden koniec kosti alebo kĺb (6). RTG nález môže zachytiť v distálnej časti femuru zmenu tvaru podobnú Erlenmayerovej banke. (Udáva sa, že tento nález môže byť prítomný aj pri Niemannovej-Pickovej chorobe.)

Koagulačné abnormality – opísané sú abnormality koagulačných faktorov (7).

Pľúca – je možné pozorovať intersticiálne postihnutie pľúc, pľúcnu arteriálnu hypertenziu, dyspnoe či cyanózu.

Gravidita – s výnimkou žien s významnou pľúcnou arteriálnou hypertenziou tehotenstvo nie je pri I. GD kontraindikované (8).

Imunologické abnormality – u pacientov môžu byť prítomné monoklonálna, alebo polyklonálna gamapatia a zmenené bunkové imunitné profily (9, 10).

Gaucherova choroba typ 2 (II. GD)

Akútna neuropatická forma je II. GD so začiatkom v detskom veku a zomieraním často v období 2 rokov veku. Pacienti sú obvykle pri narodení normálni, ale v priebehu niekoľkých mesiacov dôjde k vývoju hepatosplenomegálie, ku spomaleniu vývoja a rastu. Rýchlo sa zhoršuje neurologický stav, oftalmoplégia a extrapyramídové príznaky (12).

(Pôvodné delenie neurologickej formy Gaucherovho ochorenia na 2. a 3. typ vychádzalo z veku pacientov. Deti do štyroch rokov boli v skupine II. GD. V skutočnosti sa 3. typ môže vyskytnúť aj pred vekom 2 rokov.)

Gaucherova choroba typ 3 (III. GD)

Neuropatická subakútna forma Gaucherovej choroby. Má neskorší nástup a pomalšiu progresiu než II. GD. Patterson a kol. (1993) navrhli 2 fenotypové skupiny III. GD: Typ IIIA, pre ktorý sú charakteristické myoklonus, demencia a ataxia, a typ IIIB, pre ktorý je charakteristický včasný nástup izolovanej horizontálnej supranukleárnej paralýzy (strata rovnováhy, ťažkosti s pohybom očí…). Dreborg a kol. (1980) opísali väčší počet pacientov s ťažkosťami „Norrbottenského typu“ s výskytom ťažkostí od 8 mesiacov do 14,5 roka. Pacienti mali normálnu inteligenciu, boli nízkeho vzrastu so splenomegáliou. Neskôr sa dostavili abnormálne pohyby očí, u niektorých záchvaty.

Kardiovaskulárna forma (GCh)

Geneticky sú títo pacienti homozygoti pre alelu p.Asp448His. Dominuje kardiovaskulárne postihnutie s kalcifikáciami v mitrálnej a v aortálnej chlopni (13). Ďalšími nálezmi bývajú splenomegália, korneálne opacity a supranukleárna oftalmoplégia (14).

Perinatálno­‑letálna forma (GCh)

Súčasťou klinického obrazu tejto formy je prítomnosť hepatosplenomegálie, pancytopénie, mikroskopické zmeny pokožky (v stratum korneum sú pripisované zmenenému pomeru glukozylceramidu ku ceramidu). Môžu sa vyskytnúť s ichtyoziformnými kožnými zmenami, alebo ako neimunitný hydrops fetalis (15).

Diagnostika

O Gaucherovej chorobe začne lekár uvažovať pri zistení hepatosplenomegálie, anémie, trombocytopénie a prípadne pri bolestiach kostí. Významné miesto v oblasti diagnostiky Gaucherovej choroby majú hematológovia. Stanovuje sa na základe merania beta­‑glukocerebrozidázy v leukocytoch. Pomôže vyšetrenie mutácií. Významným diagnostickým prínosom je skríning pomocou suchej kvapky krvi, ktorý na Slovensku začal od roku 2015.

Diferenciálna diagnostika

Hepatosplenomegália býva prítomná aj u iných ochorení, napríklad: Niemannova‑Pickova choroba (A, B, C). Wolfmanova choroba (nedostatok lyzozomálnej lipázy), mukopolysacharidózy I. a II. typ a oligosacharidózy. Gaucherove bunky – podobné bunky sú prítomné pri Niemannovej-­Pickovej chorobe typu C.

Liečba a prevencia

Liečba nahradením enzýmov (ERT, Enzyme Replacement Therapy) pomáha poskytnutím dostatočného množstva exogénneho enzýmu, to umožní prelomenie bloku v katabolickej dráhe. K dispozícii sú tri enzýmové prípravky rekombinantnej glukocerebrozidázy: imiglucerase (Cerezyme®); velalglucerase alfa (VPRIV®) a taliglucerase alfa (Elelyso®) (8).

Liečba redukciou substrátu (SRT, Substrate Reduction Therapy) sa dosiahne znížením množstva prekurzora substrátu. Pomáha pacientom s mutovaným enzýmom, so zvyškovou hydrolytickou aktivitou (16). Patria sem Miglustat a Eliglustat. Eliglustat je inhibítor glukozylceramid­‑syntetázy.

Európska pracovná skupina zverejnila dokument týkajúci sa cieľov manažmentu pre jednotlivcov s I. GD (17). Transplantácia kostnej drene bola z veľkej časti nahradená podávaním enzýmov.

Liečbami v štádiu vývoja sú enzýmová a génová terapia.

Enzýmová – Terapia redukcie substrátu (18). Šaperónmi sprostredkovaná enzýmová liečba (19).

Génová – Spoločnosť AVROBIO, klinická biotechnologická spoločnosť, oznámila plánovanú štúdiu génovej terapie Gaucherovej choroby založenú na lentivírusoch, ktorá začne v prvých mesiacoch roka 2019 (8).

Záver

Geneticky podmienené choroby majú nezriedka smutný priebeh. Pre značnú časť pacientov so závažným priebehom geneticky podmienenej choroby sme liečebným prístupom často málo úspešní. O to viac nás teší, že v oblasti Gaucherovej choroby sa rozvinuli a ďalej rozvíjajú liečebné prístupy, ktoré otvoria bránu k normálnemu životu.

„…Mám dve deti, pracujem a pred rokom som ubehla maratón,” uviedla v jednom článku mamka, ktorá trpela ťažkosťami od 6 rokov.

Literatúra

1. Beutler E., Grabowski G.A. Gaucher disease. In: Scriver C.R., Beaudet A.L., Sly W.S., Valle D., editors. Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. McGraw­‑Hill; New York: 2001. p. 3635.
2. Poupetová H, Ledvinová J, Berná L, Dvoráková L, Kozich V, Elleder M. The birth prevalence of lysosomal storage disorders in the Czech Republic: comparison with data in different populations. J Inherit Metab Dis. 2010;33:387–96.
3. Zimran A., Gelbart T., Westwood B., Grabowski G.A., Beutler E. High frequency of the Gaucher disease mutation at nucleotide 1226 among Ashkenazi Jews. Am J Hum Genet. 1991;49:855–859.
4. Orvisky E., Park J.K., LaMarca M.E. Glucosylsphingosine accumulation in tissues from patients with Gaucher disease: correlation with phenotype and genotype. Mol Genet Metab. 2002;76:262–270.
5. Wenstrup RJ, Roca­‑Espiau M, Weinreb NJ, Bembi B. Skeletal aspects of Gaucher disease: a review. Br J Radiol. 2002;75 Suppl 1:A2–12.
6. Cohen IJ. Bone crises in Gaucher disease. Isr Med Assoc J. 2003;5:838–9.
7. Deghady A, Marzouk I, El­‑Shayeb A, Wali Y. Coagulation abnormalities in type 1 Gaucher disease in children. Pediatr Hematol Oncol. 2006;23:411–7.
8. Gregory M Pastores, Derralynn A Hughes, Gaucher Disease; GeneReviews® editors: University of Washington, Seattle; 1993-2018.
9. Wine E, Yaniv I, Cohen IJ. Hyperimmunoglobulinemia in pediatric­‑onset type 1 Gaucher disease and effects of enzyme replacement therapy. J Pediatr Hematol Oncol. 2007;29:451–7.
10. Lalazar G, Preston S, Zigmond E, Ben Yaacov A, Ilan Y. Glycolipids as immune modulatory tools. Mini Rev Med Chem. 2006;6:1249–53.
11. Stone at all. Glukocerebrosidase gene mutations in patients with type 2 Gaucher disease. Hum. Mutat.15.: 181-188, 2000.Stone, D. L., Tayebi, N., Orvisky, E., Stubblefield, B., Madike, V., Sidransky, E. Glucocerebrosidase gene mutations in patients with type 2 Gaucher disease. Hum. Mutat. 15: 181-188, 2000 Stone, D. L., Tayebi, N., Orvisky, E., Stubblefield, B., Madike, V., Sidransky, E. Glucocerebrosidase gene mutations in patients with type 2 Gaucher disease. Hum. Mutat. 15: 181-188, 2000. Stone, D. L., Tayebi, N., Orvisky, E., Stubblefield, B., Madike, V., Sidransky, E. Glucocerebrosidase gene mutations in patients with type 2 Gaucher disease. Hum. Mutat. 15: 181-188, 2000.
12. Patterson, M. C., Horowitz, M., Abel, R. B., Currie, J. N., Yu, K.-T., Kaneski, C., Higgins, J. J., O'Neill, R. R., Fedio, P., Pikus, A., Brady, R. O., Barton, N. W. Isolated horizontal supranuclear gaze palsy as a marker of severe systemic involvement in Gaucher’s disease. Neurology 43: 1993-1997, 199312. Patterson, M.C., at all. Isolataed horizontal supranuclear palsy as a marker of severe systematic involvement in Gaucher’s disease. Clin.genet.72:357-361,2007.
13. Altunbas G, Ercan S, Inanç IH, Ozer O, Kervancıoğlu S, Davutoğlu V. Extensive vascular and valvular involvement in Gaucher disease. Asian Cardiovasc Thorac Ann. 2015;23:446–8.
14. George R, McMahon J, Lytle B, Clark B, Lichtin A. Severe valvular and aortic arch calcification in a patient with Gaucher’s disease homozygous for the D409H mutation. Clin Genet. 2001;59:360–3.
15. Orvisky E, Park JK, LaMarca ME, Ginns EI, Martin BM, Tayebi N, Sidransky E. Glucosylsphingosine accumulation in tissues from patients with Gaucher disease: correlation with phenotype and genotype. Mol Genet Metab. 2002;76:262–70.
16. Dwek RA, Butters TD, Platt FM, Zitzmann N. Targeting glycosylation as a therapeutic approach. Nat Rev Drug Discov. 2002;1:65–75.
17. Biegstraaten M1, at.all. Management goals for type 1 Gaucher disease: An expert consensus document from the European working group on Gaucher disease. Blood Cells Mol Dis. 2018 Feb;68:203-208.
18. Larsen SD, Wilson MW, Abe A, Shu L, George CH, Kirchhoff P, Showalter HD, Xiang J, Keep RF, Shayman JA. Property­‑based design of a glucosylceramide synthase inhibitor that reduces glucosylceramide in the brain. J Lipid Res. 2012;53:282–91.
19. Steet R, Chung S, Lee WS, Pine CW, Do H, Kornfeld S. Selective action of the iminosugar isofagomine, a pharmacological chaperone for mutant forms of acid­‑beta­‑glucosidase. Biochem Pharmacol. 2007;73:1376–83.
20. Lachmann RH, Grant IR, Halsall D, Cox TM. Twin pairs showing discordance of phenotype in adult Gaucher’s disease. QJM. 2004;97:199–204.