Genetická diagnostika prešla za posledné desaťročia obrovským vývojom a dnes zohráva kľúčovú úlohu v manažmente pacientov so zriedkavými ochoreniami. Vďaka novým technológiám dokážeme odhaliť príčinu mnohých neurologických či metabolických porúch v detstve, aj u dospelých. Cieľom článku je ukázať, ako konkrétne genetické vyšetrenia ovplyvnili liečbu aj prognózu našich pacientov. Uvedené kazuistiky sú dôkazom, že správna diagnóza môže zásadne zmeniť nielen život pacienta, ale aj jeho rodiny.

Úvod

Geneticky podmienené ochorenia postihujú dokopy viac než 5 % populácie (1). Častokrát ide o ochorenia detského veku, medzi nimi mentálne retardácie, epilepsie, syndrómy s nízkym vzrastom, neurovývinové poruchy, syndrómové ochorenia s mnohopočetnými vrodenými vývojovými chybami, ale aj ochorenia dospelého veku, napríklad dedičné nádorové syndrómy, či niektoré neurologické ochorenia. Od objavenia štruktúry DNA v 50. rokoch 20. storočia a molekulárnej podstaty prvých známych geneticky podmienených ochorení sme v diagnostike genetických ochorení urobili neuveriteľný pokrok. Od objasnenia chromozómových porúch sme sa v priebehu rokov posunuli k diagnostike mikrodelečných a mikroduplikačných, monogénových, imprintingových ochorení a pokroky v diagnostike umožnili posledné roky aj vyšetrenie tisícov génov naraz pomocou vyšetrenia veľkých NGS panelov, celoexómových alebo celogenómových vyšetrení.

Napriek odhaleniu etiopatogenézy množstva geneticky podmienených ochorení v posledných 40 rokoch sú každý rok stále objavené nové geneticky podmienené ochorenia. Zatiaľ čo v diagnostike genetických ochorení bol celosvetovo urobený obrovský posun, liečba geneticky podmienených ochorení je naďalej behom na dlhú trať. V klinickej praxi sú dostupné už prvé lastovičky vo forme génových terapií, ako to vidíme v prípade RPE65 asociovanej retinitis pigmentosa alebo pri liečbe spinálnej muskulárnej atrofie nusinersenom či liečivom Onasemnogen abeparvovek. Svetové výskumné tímy pracujú na vývoji množstva cielených terapií na genetické ochorenia. Aj keď je génová terapia pre drvivú väčšinu geneticky podmienených ochorení v súčasnosti len hudbou budúcnosti, genetická diagnostika je už teraz mnohokrát rozhodujúca pre správny manažment pacienta. Nasledujúce prípady z našej klinickej praxe sú príkladmi toho, ako genetická diagnostika a poznanie správnej diagnózy ovplyvnili následný manažment a životy našich pacientov.

Kazuistika č. 1

6-mesačný chlapček so závažným zaostávaním v psychomotorickom vývine bol odoslaný pediatrom na genetické vyšetrenie. Chlapec bol narodený v termíne, s primeranou pôrodnou váhou a dĺžkou a s primeranou včasnou popôrodnou adaptáciou. Krátko po pôrode sa však u chlapca rozvinulo tachydyspnoe, cyanóza s potrebou intubácie a podania surfaktantu. Zobrazovacími vyšetreniami bol zistený rozsiahly tenzný pneumotorax v pravých pľúcach. Po prechodnom zlepšení klinického stavu na liečbe sa o 2 dni neskôr u chlapca rozvinul rozsiahly pneumotorax aj v ľavých pľúcach. Po stabilizácii stavu a prepustení z novorodeneckého oddelenia u dieťaťa pretrvávala závažná svalová hypotónia, kvôli ktorej bolo odporúčané vyšetrenie spinálnej svalovej atrofie, ktorú sme u dieťaťa nepotvrdili. Realizované EMG nesvedčilo pre ochorenie periférneho motoneurónu, bola však prítomná výrazná axiálna hypotónia a kvadruhyperreflexia. Magnetická rezonancia mozgu realizovaná u dieťaťa vo veku 13 mesiacov preukázala oneskorenie myelinizácie bielej hmoty, priestrannejšie subarachnoidálne priestory bifrontálne a bitemporálne. U dieťaťa bola zároveň prítomná centrálna hypotyreóza. Genetickým vyšetrením sme u dieťaťa potvrdili fyziologický mužský karyotyp, vyšetrením SNP microarray sme vylúčili mikrodelečný a mikroduplikačný syndróm. Celoexómovým sekvenovaním sme u dieťaťa potvrdili patogénny variant c.940C˃T p.(Arg314) v géne SLC16A2 v hemizygotnom stave de novo pôvodu (t. j. nebol zdedený ani od jedného z rodičov). U dieťaťa sme potvrdili X-viazané geneticky podmienené ochorenie Allanov-Herndonov-Dudleyho syndróm.

Allanov-Herndonov-Dudleyho syndróm, nazývaný aj MCT8 deficit, je neurovývinová porucha, pre ktorú sú charakteristické hypotónia, hyperreflexia s rozvojom spastickej paraplégie a závažné zaostávanie v psychomotorickom vývine s poruchou vývinu intelektu (vo forme miernej až závažnej mentálnej retardácie) (2). Väčšina chlapcov s týmto ochorením nikdy nedosiahne míľniky, ako sú samostatná chôdza alebo schopnosť reči. Prítomné môžu byť v priebehu času tiež extrapyramídové symptómy, ako sú dystónia, choreoatetóza či pyramídová symptomatológia a epilepsia, často farmakorezistentná (2). Pri tomto ochorení je prítomná porucha transportérov pre T3 hormón štítnej žľazy (porucha MCT8), ktoré sú zodpovedné za transport T3 hormónov cez hematoencefalickú bariéru. Porucha tohto transportu vedie k nedostatku hormónov štítnej žľazy v centrálnej nervovej sústave a naopak k príznakom hypertyreózy na periférii, teda k neprospievaniu, redukcii svalovej hmoty, intolerancii chladu, k poteniu, tachykardii a iritabilite. Z laboratórnych parametrov je typické zvýšenie T3 a zníženie rT3 v sére, zatiaľ čo hodnoty T4 a rT4 môžu byť mierne znížené, ale môžu byť aj v norme. Sérové koncentrácie TSH môžu byť mierne zvýšené, ale môžu byť aj v norme (2).

Pre ďalší manažment pacientov s týmto syndrómom je podstatné, že napriek tomu, že pacienti majú príznaky hypotyreózy, substitučná liečba hormónmi štítnej žľazy nie je v liečbe efektívna a nemá benefity, naopak môže zhoršovať klinický stav. V liečbe u pacientov s Allanovým-Herndonovým-Dudleyho syndrómom sa používajú syntetické T3 analógy (tiratrikol), ktoré nevyužívajú MCT8 transportér pre hormóny štítnej žľazy, ktorý je pri tomto ochorení poškodený. U dieťaťa sa vo veku 2 rokov rozvinula aj epilepsia, pretrvávalo výrazné zaostávanie v psychomotorickom vývine. Dieťa bolo vzhľadom na výsledok genetického vyšetrenia nastavené na liečbu tiratrikolom. Na uvedenej liečbe rodičia pozorovali mierne zlepšenie v psychomotorickom vývine (nadobudol schopnosť pretáčať sa, bol vnímavejší, džavoce). Podľa výsledkov klinickej štúdie (3) realizovanej u 46 detí s Allanovým-Herndonovým-Dudleyho syndrómom viedla liečba tiratrikolom k zníženiu sérových koncentrácií T3 a príznakov tyreotoxikózy, k zlepšeniu hmotnosti, srdcového rytmu aj krvného tlaku.

Kazuistika č. 2

10-ročný chlapec s náhle vzniknutou poruchou zraku bol odoslaný na genetické vyšetrenie z ambulancie pre dedičné metabolické poruchy kvôli podozreniu na Leberovu hereditárnu optickú neuropatiu (LHON). Chlapec sa od 9 rokov liečil na fokálnu epilepsiu, ktorá bola dobre kompenzovaná na monoterapii antiepileptikom. Vo veku 10 rokov uňho náhle došlo k poruche zraku. Na realizovanej magnetickej rezonancii mozgu boli popísané demyelinizačné lézie v dorzálnej časti mezencefala periakvaduktálne, symetricky v centrálnej a dorzálnej časti ponsu so zasahovaním do predĺženej miechy. Vyšetrenie zrakových evokovaných potenciálov (VEP) preukázalo u pacienta patologický nález obojstranne. Vyšetrením perimetra bola zistená bilaterálne znížená citlivosť, bilaterálne mnohopočetné skotómy vo všetkých kvadrantoch, elektroretinografiou patologická odpoveď zo zberu z tyčiniek a ich bipolárnych buniek. Genealogickou analýzou sme v rodine nezistili podobné očné ťažkosti, matka a sestra nosili okuliare s nízkymi dioptriami. Analýzou najčastejších patogénnych variantov spojených s Leberovou hereditárnou optickou neuropatiou (m.3460G>A p.(Ala52Thr) v géne MT-ND1, m.1178G>A p.(Arg340His) v géne MT-ND4 a m.14484T>C p.(Met64Val) v géne MT-ND6 sme potvrdili u pacienta známy patogénny variant m.11778G>A p.(Arg340His) v géne MT-ND4 v homoplazmickom stave. U pacienta sme potvrdili ochorenie Leberova hereditárna optická neuropatia (LHON). Pacient mal následne urobené vyšetrenie optickou koherentnou tomografiou, ktoré preukázalo pokles hrúbky nervových vláken zodpovedajúci LHON. Bola mu nasadená liečba idebenónom, na ktorej došlo subjektívne k miernemu zlepšeniu zraku.

LHON je mitochondriálne ochorenie, pre ktoré je charakteristická závažná bilaterálna porucha zraku nastupujúca v puberte alebo v mladej dospelosti. Porucha zraku prichádza náhle, pacienti bývajú dovtedy úplne asymptomatickí. Typicky začína na jednom oku a v priebehu niekoľkých týždňov až mesiacov postihne aj druhé oko. Postupne sa rozvíja atrofia optického disku a dysfunkcia očného nervu bez známok iného postihnutia sietnice. Chronická fáza ochorenia nastupuje v priemere 6 týždňov po nástupe prvotných symptómov a je pre ňu typická atrofia nervus opticus a centrálny skotóm. Penetrancia ochorenia (t. j. pravdepodobnosť, že sa ochorenie prejaví u nositeľa patogénneho variantu) je u mužov s patogénnym variantom približne 4- až 5-násobne vyššia než u žien s rovnakým patogénnym variantom (4). U žien, u ktorých sa ochorenie prejaví, je však väčšia pravdepodobnosť extraokulárnych príznakov, ako sú tremor, periférna neuropatia, ochorenie podobné sclerosis multiplex či myopatia (5). MR vyšetrenie mozgu je často v norme, niekedy sú prítomné lézie bielej hmoty a zvýšenie signálu v očných nervoch.

V liečbe LHON sa okrem symptomatickej liečby používa aj cielená liečba idebenónom, schválená EMA (European Medicine Agency) v roku 2015 (6). Idebenón je liečivo, u ktorého bolo v experimentálnych podmienkach dokázané, že pri deficite komplexu I dýchacieho reťazca dokáže prenášať elektróny priamo na komplex III, čím v respiračnom reťazci obnoví tvorbu ATP (7). Predpokladá sa, že v prípade nefunkčnosti komplexu I u pacientov s LHON podobným spôsobom dokáže obnoviť prenos elektrónov v dýchacom reťazci a dokáže reaktivovať živé, ale neaktívne gangliové bunky sietnice a do istej miery obnoviť zrak (7). Podľa Medzinárodného konsenzu ohľadom klinického a terapeutického manažmentu LHON má byť podávanie idebenónu iniciované čím skôr po potvrdení diagnózy a pretrvávať počas celej akútnej a subakútnej fázy ochorenia a minimálne 1 rok po dosiahnutí chronickej fázy ochorenia, až kým nie je dosiahnuté maximum terapeutického efektu (6). Napriek na prvý pohľad negatívnej rodinnej anamnéze sme zistili rovnaký patogénny variant v géne MT-ND4 v homoplazmickom stave u asymptomatickej matky a sestry pacienta. Tento nález je však v súlade s pozorovanou nižšou penetranciou u žien.

Kazuistika č. 3

9-ročné dievčatko s fokálnou epilepsiou so sekundárnou generalizáciou bolo odoslané na našu ambulanciu na odporúčanie detskej neurologičky na vylúčenie Dravetovej syndrómu. Pacientka bola narodená v termíne, s primeranou popôrodnou adaptáciou. Psychomotorický vývin mala mierne oneskorený, samostatne chodila až v 3 rokoch, mala ťažkosti s hrubou motorikou a globálnu svalovú hypotóniu. Do školy išla s 2-ročným odkladom, pričom mala individuálny študijný plán a asistenta kvôli diagnostikovaným poruchám učenia. Pacientka prekonala prvý epileptický záchvat vo veku 7 mesiacov pri horúčke. V nasledujúcom roku sa epileptický záchvat opakoval ešte trikrát, vždy pri horúčkovitom ochorení. Vo veku 2 rokov sa u pacientky prvýkrát objavil epileptický záchvat aj mimo infekcie. Následne mala pacientka na dobre nastavenej antiepileptickej liečbe 5-ročné obdobie bez záchvatu. Pri pokuse o redukciu antiepileptickej liečby vo veku 8 rokov u nej došlo k návratu epileptických záchvatov. Psychológom bol intelekt u probandky hodnotený v pásme výrazného podpriemeru, špeciálno-pedagogickým vyšetrením boli zistené poruchy učenia (dyslexia, dysgrafia, dysortografia a dyskalkúlia). Vyšetrením NGS panelu génov spojených s epilepsiami sme u pacientky potvrdili patogénny variant c.5269G>A p.(Gly1757Arg) v géne SCN1A v heterozygotnom stave. Pri následnom vyšetrení rodičov pacientky sme potvrdili de novo pôvod variantu. U pacientky sme potvrdili SCN1A asociovanú epilepsiu.

Medzi epilepsie spôsobené mutáciami v géne SCN1A patrí celé spektrum epilepsií, od miernejších ochorení v zmysle jednoduchých febrilných kŕčov, generalizovanej epilepsie s febrilnými kŕčmi až po závažný Dravetovej syndróm a ťažké farmakorezistentné epilepsie, epilepsie s neurovývojovou poruchou a epileptické encefalopatie. U pacientov sú časté tiež poruchy pozornosti, impulzivita, poruchy učenia, niekedy tiež ataxia, hypotónia, poruchy koordinácie (8). Epileptické kŕče môžu byť u týchto pacientov vyprovokované aj hypertermiou (horúcou vodou, výraznou fyzickou aktivitou alebo horúčkou), stimuláciou svetlom, spánkovou depriváciou aj antiepileptikami blokujúcimi sodíkový kanál (8). V manažmente je dôležitá dobrá kontrola a prevencia epileptických záchvatov, pretože pri SCN1A asociovaných epilepsiách môže veľmi zriedkavo viesť epileptický záchvat aj k náhlemu úmrtiu pri epilepsii alebo k permanentnému poškodeniu mozgu (8). Genetická diagnostika je dôležitá aj pre výber antiepileptík. Opatrnosť je potrebná pri užívaní antiepileptík, ako sú relatívne často používané antiepileptiká karbamazepín, lamotrigín, vigabatrín, fenytoín, rufinamid alebo acetaminofen, ktoré môžu zhoršovať klinický obraz (9). Väčšina týchto antiepileptík blokuje sodíkový kanál inhibičných neurónov a vzhľadom na to, že gén SCN1A kóduje súčasti sodíkového kanála, tieto antiepileptiká môžu ešte zhoršovať stav pacienta (8).

Kazuistika č. 4

18-ročný pacient s epizodickým vestibulárnym syndrómom bol odoslaný na našu ambulanciu neurológom kvôli podozreniu na geneticky podmienenú epizodickú ataxiu. Podľa udania pacienta mal v detstve primeraný psychomotorický vývin, aj keď v mladšom veku subjektívne veľa padal. Už v detstve bol sledovaný neurológom kvôli potkýnaniu, problémom s chôdzou, nystagmu a poruche pozornosti. Vo veku 14 rokov si pacient prvýkrát všimol opakované závraty a točenie hlavy, predovšetkým po fyzickej námahe, ktoré ustúpili do 30 minút. Postupne sa frekvencia a dĺžka závratov zvyšovala a už neboli viazané na fyzickú námahu. Realizovaná magnetická rezonancia mozgu neodhalila príčinu stavu, EEG záznam bol v norme, kardiologickým vyšetrením nebola objasnená príčina stavu, bol vylúčený aj očný pôvod vertiga. Neurológ vyslovil u pacienta podozrenie na epizodickú ataxiu typu 2. U pacienta sme indikovali vyšetrenie panelu génov spojených s ataxiami vrátane génu CACNA1A, ktorým bol u pacienta potvrdený patogénny variant c.202C>T p.(Arg68Ter) v géne CACNA1A v heterozygotnom stave. U pacienta sme potvrdili ochorenie epizodická ataxia typu 2.

Geneticky podmienené epizodické ataxie sú dedičné neurologické ochorenia, pre ktoré sú charakteristické opakované záchvaty cerebelárnej dysfunkcie. Poznáme 8 základných typov epizodickej ataxie, z nich najčastejšie sú epizodická ataxia typu 1 (podmienená patogénnymi variantmi v géne KCNA1) a epizodická ataxia typu 2 (podmienená patogénnymi variantmi v géne CACNA1A) (10). Príznaky v čase záchvatu pri epizodickej ataxii typu 2 zahŕňajú ataxiu, dyzartriu v trvaní niekoľkých hodín až dní, z ďalších symptómov môžu byť nekonštantne prítomné vertigo, diplopia, tinnitus, migréna, dystónia. Medzi záchvatmi býva prítomný nystagmus. Záchvaty môžu byť vyprovokované stresom, cvičením, alkoholom a kofeínom (10). Nástup ochorenia je väčšinou v detstve, ale bol popísaný aj nástup oveľa neskôr, až v šiestej dekáde života. Ataxia spravidla začína ako epizodická, avšak u niektorých pacientov môže v priebehu rokov progredovať do progresívnej cerebelárnej ataxie s cerebelárnou atrofiou (10). Približne polovica pacientov má aj migrény, niektorí hemiplegické. Penetrancia je vysoká (80 – 90 %), ale nie kompletná (10). Fenotypová variabilita je pomerne výrazná aj v rámci jednej rodiny. Správna diagnóza je dôležitá z hľadiska liečby, pretože na liečbu epizodickej ataxie typu 2 sa používajú acetazolamid a 4-aminopyridín (eventuálne dlhšie pôsobiace dalfampridín a fampridín), ktoré dokážu výrazne redukovať frekvenciu a dĺžku záchvatov pri epizodickej ataxii (11). Genealogickou analýzou sme v rodine nášho pacienta zistili dlhodobý nystagmus u matky, ktorá má občasné závraty (podstatne nižšej intenzity a frekvencie ako proband) a progresívnu ataxiu s rozvojom po 60. roku života u maternálnej starej mamy probanda. U matky probanda sme cielenou analýzou, podľa očakávania, potvrdili rovnaký patogénny variant v géne CACNA1A ako u probanda.

Kazuistika č. 5

68-ročná pacientka s EMG verifikovaným, stredne ťažkým polyneuropatickým syndrómom axonálne-demyelinizačného charakteru na dolných končatinách bola odoslaná na genetické vyšetrenie neurológom. Pacientka pociťovala výraznejšie neurologické ťažkosti, bolesti končatín, tuhnutie svalstva, syndróm nepokojných nôh a ťažkosti pri chôdzi posledné 2 roky. Okrem toho mala aj autonómnu dysfunkciu, predovšetkým zápchy a pocit plného žalúdka. Dlhodobo bola sledovaná kardiológom s ľavým predným hemiblokom srdca. Vyšetrením NGS panelu génov spojených s polyneuropatiami sme u pacientky potvrdili patogénny variant c.148G>A p.(Val50Met) v géne TTR v heterozygotnom stave. U pacientky sme genetickým vyšetrením potvrdili ochorenie hereditárna transtyretínová amyloidóza. Po odporúčaní vyšetrenia členov rodiny sme rovnaký patogénny variant v géne TTR potvrdili aj u 64-ročného brata s EMG verifikovanou polyneuropatiou, ktorá bola dovtedy vedená ako diabetická, vzhľadom na to, že sa proband liečil posledných 15 rokov na diabetes mellitus, v liečbe mal perorálne antidiabetiká. U ďalšieho 57-ročného brata, ktorý nebol v sledovaní neurológa, bol variant taktiež potvrdený. Po cielených otázkach však pacient udával kŕče lýtok, tŕpnutie a sťahovanie svalstva dolných končatín. Posledná bola vyšetrená 58-ročná sestra pacientky, ktorá udávala subjektívne občasné tŕpnutie prstov dolných končatín, liečila sa na nefrolitiázu, chronickú hepatopatiu, hypercholesterolémiu a chronické neobjasnené bolesti brucha a hnačky. U tejto pacientky sme taktiež potvrdili rovnaký patogénny variant v géne TTR ako u súrodencov.

Hereditárna transtyretínová amyloidóza je autozómovo dominantne dedičné ochorenie charakteristické pomaly progresívnou autonómnou polyneuropatiou, ktorá môže byť sprevádzaná kardiomyopatiou, nefropatiou, očnými ťažkosťami a ťažkosťami zo strany centrálnej nervovej sústavy (leptomeningeálnou amyloidózou) (12). Symptómy sa objavujú väčšinou medzi 3. a 5. dekádou života, ale popísaný bol aj neskorší nástup. Medzi prvé symptómy často patria parestézie dolných končatín, poruchy citlivosti, nasledované motorickou neuropatiou. U časti pacientov je prvou manifestáciou autonómna dysfunkcia, napríklad ortostatická hypotenzia, hnačky a zápchy, nauzea a vracanie, poruchy trávenia, močenia, poruchy srdcového rytmu, niekedy aj s nutnosťou implantácie kardiostimulátora a infiltratívna kardiomyopatia. Penetrancia ochorenia je neúplná, t. j. nie všetci pacienti s genetickým nálezom majú klinické ťažkosti. Expresivita, t. j. miera vyjadrenia príznakov, môže byť veľmi rozdielna aj v rámci tej istej rodiny, ako to môžeme vidieť aj na príklade našej rodiny, kde naša pôvodná pacientka mala typické príznaky, aj keď s relatívne neskorším nástupom ochorenia, zatiaľ čo jej súrodenci boli oligosymptomatickí. Niektorí pacienti nemusia mať vôbec neurologické ťažkosti a môžu mať príznaky hereditárnej amyloidózy v iných orgánových systémoch, napríklad izolovanú kardiomyopatiu (12).

Genetická diagnostika je rozhodujúca pre správny manažment, pretože v prípade potvrdenia patogénneho variantu v TTR géne je za určitých okolností dostupná cielená terapia. V liečbe sa používajú stabilizátory TTR tetraméru (tafamidis, diflunisal) alebo „gene-silencing“ terapie oligonukleotidmi alebo siRNA (patisiran, vutrisiran, inotersen, eplontersen) (12). V súčasnosti sa pri dostupnosti cielenej liečby už menej často používa ortotopická transplantácia pečene (12). V manažmente pacientov s neuropatiou je tiež dôležité kardiologické sledovanie so zameraním na poruchy rytmu srdca a infiltratívnu progresívnu kardiomyopatiu.

Záver

V súčasnosti je vo vývoji množstvo terapií na genetické ochorenia. Aj keď pre väčšinu pacientov s genetickým ochorením zatiaľ ešte cielená terapia nie je dostupná, poznanie príčiny klinických ťažkostí pacienta je častokrát rozhodujúce pre jeho ďalší manažment. Genetická diagnostika pomáha smerovať ďalšiu dispenzarizáciu, liečbu a prevenciu komplikácií pri jednotlivých geneticky podmienených ochoreniach. Príkladom je testovanie členov rodiny v rodinách s dedičnými nádorovými syndrómami, ktoré vedie k intenzívnejšej a cielenej prevencii u tých členov rodiny, ktorí zdedili dedičný nádorový syndróm. Záchyt zhubného nádoru v skorom štádiu môže byť kľúčovým faktorom pre dobrú prognózu pacienta. Predsymptomatické testovanie neurodegeneratívnych ochorení zase umožňuje pacientom, ktorí majú o toto testovanie záujem, pripraviť sa v prípade pozitívneho výsledku na budúcnosť a je tiež predpokladom pre možnosť plánovaného rodičovstva.

Genetická diagnostika umožňuje v niektorých prípadoch predvídať a vyhnúť sa možným komplikáciám ochorenia, nasadiť správnu a účinnú terapiu a odhadovať ďalší vývoj a prognózu ochorenia. V neposlednom rade genetická diagnostika zriedkavých ochorení umožňuje pacientom a ich rodinám zaujať proaktívny postoj k plánovaniu rodiny, možnosť prenatálnych vyšetrení a predimplantačnej genetickej diagnostiky. Genetická diagnostika je v súčasnosti už súčasťou štandardného manažmentu pacienta pri veľkom množstve zriedkavých ochorení detského a dospelého veku.

Literatúra

1. Verma, I. C., Puri, R. D. 2015. Global burden of genetic disease and the role of genetic screening. In Seminars in Fetal and Neonatal Medicine. Vol. 20, no. 5, p. 354-363. ISSN: 1878-0946. Dostupné na: https://doi.org/10.1016/j.siny.2015.07.002
2. Sarret, C., Petit I. O., Tonduti, D. 2020. Allan-Herndon-Dudley Syndrome. In GeneReviews® [Internet]. ISNN: 2372-0697. Dostupné na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK26373/
3. Stefan Groeneweg, S., Peeters R. P., Moran C. et al. 2019. Effectiveness and safety of Triac in children and adults with MCT8 deficiency: an international, multicentre, single group, open-label, phase 2 trial. In Lancet Diabetes Endocrinol. Vol. 7, no. 9, p. 695-706. ISSN: 2213-8587. Dostupné na: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7611958/
4. Dimitriadis, K., Leonhardt, M., Yu-Wai-Man, P. et al. 2014. Leber's hereditary optic neuropathy with late disease onset: clinical and molecular characteristics of 20 patients. In Orphanet Journal of Rare Diseases. Vol. 9, no. 158. ISNN: 1750-1172. Dostupné na: https://ojrd.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13023-014-0158-9
5. Bargiela, D., Chinnery, P. F. 2019. Mitochondria in neuroinflammation – Multiple sclerosis (MS), leber hereditary optic neuropathy (LHON) and LHON-MS. In Neuroscience Letters. Vol 710. ISSN: 1872-7972. Dostupné na: https://doi.org/10.1016/j.neulet.2017.06.051 710
6. Carelli, V., Carbonelli, M., de Coo, I.F. et al. 2017. International Consensus Statement on the Clinical and Therapeutic Management of Leber Hereditary Optic Neuropathy. In Journal of Neuro-Ophtalmology. Vol. 37, no. 4. ISSN: 1536-5166. Dostupné na: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28991104/
7. Európska agentúra pre lieky (EMA). Dostupné na: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/raxone
8. Miller, I. O., Sotero de Menezes, M.A. 2022. SCN1A Seizure Disorders. In GeneReviews® [Internet]. ISNN: 2372-0697. Dostupné na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1318/
9. Strzelczyk, A., Schubert-Bast, S. 2022. A Practical Guide to the Treatment of Dravet Syndrome with Anti-Seizure Medication. In CNS Drugs. Vol. 36, no. 3, p. 217–237. ISSN: 1179-1934. Dostupné na: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8927048/
10. Hassan, A. 2023. Episodic Ataxias: Primary and Secondary Etiologies, Treatment, and Classification Approaches. In Tremor Other Hyperkinet Mov (N Y). Vol. 28,
    no. 13:9. ISSN: 160-8288]. Dostupné na: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10064912/
11. Spillioti, M., Kiryttopoulos, A., Moschou, M. et al. 2022. Episodic ataxia 1 & 2: clinical characteristics, diagnosis, and management. In Archives of clinical neurology. Dostupné na: https://www.researchgate.net/publication/360270553_EPISODIC_ATAXIA_1_2_CLINICAL_CHARACTERISTICS_DIAGNOSIS_AND_MANAGEMENT
12. Sekijima, Y., Nakamura, K. 2024. Hereditary Transthyretin Amyloidosis. In GeneReviews® [Internet]. ISNN: 2372-0697. Dostupné na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1194/
13. Caroll, A., Dyck, P. J., de Carvalho, M. et al. Novel approaches to diagnosis and management of hereditary transthyretin amyloidosis. In Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. Vol. 93, p. 668-678. ISSN: 1468-330X. Dostupné na: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35256455/