Zvýšená hladina bilirubínu je prítomná prakticky u každého dieťatka po narodení. Hoci vo väčšine prípadov novorodenecká žltačka neznamená vážny stav, treba byť predsa len opatrný. Za zdanlivo bežným javom sa totiž môžu skrývať aj ochorenia, ktorých neskoré rozpoznanie môže viesť k poškodeniam, najmä CNS, a ku krátkodobým i dlhodobým následkom.

Čo je novorodenecká žltačka
Novorodenecká žltačka, alebo presnejšie „neonatálna hyperbilirubinémia“, je stav charakterizovaný zvýšením zväčša najmä nekonjugovaného bilirubínu, pričom sa manifestuje žltým sfarbením pokožky, sklér a slizníc (aj vnútorných orgánov) (Ansong-Assoku a kol., 2018). Podľa rôznych údajov sa tento stav vyvinie počas prvého týždňa života u 50 – 60 % novorodencov (v prípade predčasne narodených detí sa odhaduje až 80 %), v asi 60 – 80 % prípadov ale ide o idiopatickú formu, ktorá spontánne vymizne, eventuálne môže vyžadovať krátkodobú fototerapiu, na ktorú dieťa dobre odpovedá. (Ullah, Rahman a Menayati, 2016)
Príčiny a typy novorodeneckej žltačky
Fyziologický priebeh novorodeneckej žltačky zvykne dosahovať klinicky detegovateľné hladiny na približne 3. až 4. deň po narodení. Podieľa sa na tom súbor faktorov, ako sú kratšia životnosť fetálnych erytrocytov, nezrelosť konjugačného systému v dobe narodenia, vyššia koncentrácia fetálneho hemoglobínu a prítomnosť vyššieho množstva beta-glukuronidázy v črevách, ktoré uvoľňujú väčšie množstvá nekonjugovaného bilirubínu v rámci enterohepatálneho obehu. Fyziologicky by mala žltačka odznieť najneskôr do 2 týždňov po narodení, do 3 týždňov u predčasne narodených novorodencov (Obrázok č. 1). (Mitra, Rennie, 2017).
Novorodeneckú žltačku možno zjednodušene rozdeliť na nekonjugovanú a konjugovanú hyperbilirubinémiu, no v čase sa môžu príčiny týchto stavov prekrývať, preto sa pozrieme na vývin hyperbilirubinémie u novorodencov v časovom priebehu od narodenia.

Nekonjugovaná hyperbilirubinémia
Novorodenecká žltačka počas prvých 24 hodín života je vždy považovaná za patologickú a indikuje závažný stav. Tento fakt ale komplikujú prejavy žltačky u novorodencov, ktorá sa objaví až po dosiahnutí sérových hladín bilirubínu v hodnotách asi 85 – 171 µmol/l (oproti približne 34 – 51 µmol/l u dospelých). Najčastejšou príčinou býva AB0 inkompatibilita, Rh inkompatibilita, ale uvádzajú sa aj kongenitálne infekcie ako syfilis, cytomegalovírus, rubeola a toxoplazmóza – takmer vždy sprevádzané zvýšením nekonjugovaného bilirubínu (Mojtahedi a kol., 2018).
Pomerne závažnou príčinou nekonjugovanej hyperbilirubinémie vyvíjajúcej sa v 1. týždni života je aj Criglerov-Najjarov syndróm, charakterizovaný genetickým defektom, missense mutáciou pre gén UGT1A1, vedúci k deficiencii enzýmu UDP-glukuronozyltransferáza (UDPGT) zabezpečujúcemu konjugáciu bilirubínu (Bhandari, Thada, Yadav, 2022), pričom rozoznávame dva typy. Typ I je klinicky závažnejší, aj napriek liečbe sa častejšie vyvinie do jedného roka chronická bilirubínová encefalopatia (CBE, starším termínom označovaná aj ako kernikterus) (Strauss a kol., 2019), zatiaľ čo typ II je klinicky miernejší a dobre reaguje na liečbu, k poškodeniu CNS tu prakticky nedochádza (Luo a kol., 2023). Práve výskumy pri type II poukázali na rozdielnu aktivitu reziduálnej funkčnej UDPGT. Najčastejšie opisované mutácie c.668G > A/p.Cys223Tyr, c.-3279T > G, c.211G > A, c.1456T > G znížili u heterozygotov aktivitu enzýmu na 10 – 30 % oproti fyzikálnemu stavu, zatiaľ čo napríklad mutácia c.222C>A; p.Tyr74* typická pre typ I viedla k zníženiu jej aktivity pod 10 % fyziologickej kapacity (Strauss a kol., 2019, Hiong, Zhou, Yang, 2020). Hodnoty bilirubínu (najmä nekonjugovaného) tu môžu dosahovať asi 342 – 420 μmol/l, čo už môže viesť k zvýšenému riziku poškodenia mozgu, extrémne prípady popisujú koncentráciu bilirubínu takmer 855 μmol/l. Práve možnosti genetickej terapie (v kultivovaných hepatocytoch a ich následnej transplantácii) umožňujú postupne zlepšovať kvalitu života pacientov a – najmä tým s typom I – dožiť sa dlhšieho veku pri vyššej kvalite života (Bhandari, Thada, Yadav, 2022).

Gilbertov syndróm je benígne ochorenie (sprevádzané hyperbilirubinémiou) spôsobené polymorfizmom v géne UGT1A1, pričom aktivita enzýmu ostáva pomerne dobre zachovaná a liečba fenobarbitalom je indikovaná len v závažných prípadoch (King, Armstrong, 2019). Existujú vyše stovky mutácií v géne UGT1A1, pričom jedny z najčastejších sú −3279 (T > G), −53 (A[TA]6TAA > A[TA]7TAA), 211 (G > A), 686 (C > A), 1091 (C > T), and 1456 (T > G), ktoré sledovala taiwanská štúdia (Huang a kol., 2019), pričom sa ale preukázalo, že Gilbertov syndróm môže akcentovať priebeh novorodeneckej žltačky prebiehajúcej fyziologicky, ale aj spojenej s hemolytickými stavmi, ktoré popíšeme v článku neskôr (Yu a kol., 2020).
Deficit aktivity glukóza-6-fosfátdehydrogenázy (G6PD) je X-recesívne ochorenie, ktoré skrz „loss-of-function“ mutáciu v géne pre tento enzým vedie k zníženej antioxidačnej kapacite pre tento enzým, následkom čoho dochádza k zvýšenej hemolýze erytrocytov pri vystavení pôsobeniu oxidačných činidiel (Akhter a kol., 2019, Aksu, 2021). Takisto sa teda môže podieľať na intenzívnejšom prejave novorodeneckej žltačky (Lee a kol., 2021), keďže konjugačný enzým pre bilirubín dozrieva prvé dni, ale v prípade absencie iných stavov by nemala mať priebeh odlišný od fyziologickej novorodeneckej žltačky. Postihnutí sú prevažne muži, v prípade tzv. skewed mutation (bunky preferenčne inaktivujú chromozón X s fyziologicky fungujúcou alelou, ak majú na výber a táto miera inaktivácie dosiahne asi 50 – 80 %) môžu byť postihnuté aj ženy. Akcentovaná novorodenecká žltačka by mala podľa zahraničných štúdií podnietiť lekárov k skríningu na G6PD (DelFavero, Jnah, Newberry, 2020).

Hereditárne defekty membrány a cytoskeletu erytrocytov takisto významne prispievajú k akcentácii novorodeneckej žltačky, ktorá sa môže prejaviť už v priebehu prvých dní (2. – 6. deň života), pričom pri mnohých z nich už sú popísané genetické polymorfizmy, ktoré by sa dali detegovať v rámci skríningu – hereditárna sférocytóza – mutácie pre gény ANK1, SLC4A1 a SPTB (dedené autozómovo dominantne), gény EPB42, SPTA1 alebo ANK1 (autozomálne recesívne), pričom práve gén ANK1 je kvôli vysokému obsahu GC párov náchylný na rôzne zlomy, prešmyky či chybné párovanie počas replikácie DNA (Winkelmann, 2019). Pozoruhodným je aj variant c.1000delA v géne ANK1, ktorý by v budúcnosti takisto mohol byť súčasťou genetického vyšetrenia (Xie a kol., 2021). Hereditárnu eliptocytózu zasa spôsobujú najmä mutácie v génoch SPTA1, SPTB a EPB41 (autozomálne dominantne), pozornosť treba venovať aj hereditárnej pyropoikilocytóze, ktorá je sprevádzaná výraznou manifestáciou novorodeneckej žltačky – variant c.6531-12C>T v géne SPTA1. Z ďalších zriedkavejších ochorení sú to juhoázijská ovalocytóza, hereditárna stomatocytóza a xerocytóza. Napriek množstvu popísaných mutácií je ale efektivita a prínos skríningu otázny, najčastejšie sa vyskytuje hereditárna sférocytóza (1 : 1 000 – 1 : 2 500), eliptocytóza (asi 1 : 2 000 – 1 : 4 000), ostatné sú zriedkavejšie (Risinger, Kalfa TA, 2020).
Konjugovaná bilirubinémia
Konjugovaná hyperbilirubinémia je zriedkavejšia, štatisticky sa vyskytuje u 1 : 2 500 živonarodených detí. Príčiny tohto stavu môžeme prepojiť s príčinami, ktoré vedú k rozvoju neonatálnej cholestázy. Hoci ide o menej častú príčinu žltačky v novorodeneckom veku, jej rozpoznanie je pre vývin dieťaťa kritické, pretože na rozdiel od nekonjugovanej hyperbilirubinémie ide vždy o patologický stav (Ansong-Assoku a kol., 2018).

Najčastejšou príčinou konjugovanej hyperbilirubinémie je biliárna atrézia, ktorá sa vyskytuje približne 1 : 10 000 (1 : 6 000 na Taiwane, 1 : 12 000). Ide o polyfaktoriálne ochorenie, na ktoré treba myslieť, ak novorodenecká žltačka neustúpi do 2 týždňov po pôrode, prípadne ak veľmi chabo reaguje na fototerapiu (Brahee, Lampl, 2022). Najnovšie dáta ukazujú na gény, ktoré môžu byť prepojené s polycystickou chorobou obličiek či s rotavírusovou infekciou počas gravidity, v každom prípade, ak sa ochorenie nerozpozná včas, hrozí dieťaťu fibróza a cirhóza pečene asi do 1 roku života a do 2 rokov veku väčšine pacientov kompletne zlyhá pečeň (Mohanty a kol., 2019).
Hepatálne cysty najčastejšie vedú k rozvoju hyperbilirubinémie tlakom na hepatocyty a k ich následnej nekróze. Neonatálna sklerotizujúca cholangoitída je pomerne zriedkavé ochorenie spojené so zánikom žlčových ciest a s markantným zvýšením gama-glutamyltransferázy a podobne ako neonatálna cholelitiáza môže viesť k markantnému zvýšeniu konjugovaného bilirubínu v krvi novorodenca – žltačka pretrváva viac než 2 týždne po pôrode (viac než 3 v prípade predčasne narodených detí) (Ansong-Assoku a kol., 2018).
Infekčné príčiny spadajú hlavne do skupiny tzv. TORCH infekcií, najčastejšie je to cytomegalovírus, syfilis, toxoplazmóza, rubeola, herpes simplex vírus 1, pričom sa predpokladá pôsobenie bakteriálnych toxínov, akcie imunitného systému a ďalších faktorov, ktoré ešte nie sú uspokojivo popísané, na vzniku buď infekčnej, alebo idiopatickej neonatálnej hepatitídy (Abbey, Kandasamy, Naranje, 2019, Leung a kol., 2020).
Alagilleho syndróm je zriedkavé autozomálne dominantne dedené ochorenie (výskyt asi 1 : 30 000 až 1 : 50 000 živonarodených detí). Jeho význam spočíva v presne popísanej molekulárnej patogenéze, a to v mutáciách pre signálnu kaskádu Notch, ktorá sprostredkováva komunikáciu medzi susednými bunkami vo veľmi tesnom vzájomnom kontakte. Konkrétne boli popísané dva varianty JAGGED1 (JAG1) a NOTCH2. Zatiaľ čo JAG1 obsahuje viac mutácií („loss of function“), pri NOTCH2 sa vyskytuje menej mutácií, ale ide o lepšie popísané missense mutácie (Gilbert a kol., 2019). Výsledkom je multiorgánové postihnutie, pričom v rámci pečene dochádza k cholestáze, hepatomegálii, k nedostatku vitamínov rozpustných v tukoch a ku koagulopatiám. Žltačka je prítomná asi u 90 % novorodencov s týmto syndrómom (Ayoub, Kamath, 2020). V súčasnosti majú títo pacienti nádej na lepší život vďaka liečbe inhibítormi ileálneho transportu žlčových kyselín, ktoré dokážu zmierniť následky tohto ochorenia (Kohut, Gilbert, Loomes, 2021).

Deficit alfa-1-antitrypsínu môže imitovať biliárnu atréziu, pri jeho nedostatku sa hromadia polyméry alfa-trypsínu, čo v kombinácii s genotypom PiZZ vedie k apoptóze hepatocytov. Z ostatných ochorení treba myslieť napríklad na hereditárnu galaktozémiu, fruktozémiu, tyrozinémiu I, Dubinov-Johnsonov syndróm (Ansong-Assoku a kol., 2018).
Rizikové faktory
Všeobecne možno ako rizikové faktory označiť nasledujúce príčiny – AB0 a Rh inkompatibilita, infekcie matky počas gravidity, najmä zo skupiny TORCH, deficit G6PD, kefalhematóm, zatiaľ čo už známe faktory sú prematurita, nízka pôrodná hmotnosť, ak sa hyperbilirubinémia vyskytla u súrodencov alebo v rodine a ak žena počas tehotenstva mala gestačný diabetes mellitus alebo išlo o tehotnú diabetičku s iným manifestným typom diabetu (Boskabadi a kol., 2020, Lin a kol., 2020).

Za rizikový faktor sa do veľkej miery považovalo aj dojčenie, keďže materské mlieko obsahuje beta-glukuronidázu, ktorá v čreve štiepi konjugovaný bilirubín a inhibuje UDPGT obsahom pregnanediolu. Žltačka navodená dojčením sa objavuje približne v 1. týždni života a mala by vymiznúť do 2 týždňov od narodenia. Nové výskumy ale preukazujú, že aj napriek týmto fenoménom sa dojčenie odporúča pre jeho nesporný benefit, a to aj v prípade detí s novorodeneckou žltačkou (po vylúčení iných závažnejších príčin uvedených v tomto článku) (Prameela, 2019).
Príznaky a následky neliečenej novorodeneckej žltačky
Ako sme už spomínali, priemerná doba nástupu novorodeneckej žltačky je asi 2-3 dni po narodení, žlté sfarbenie pokožky počas prvých hodín po narodení vždy indikuje patológiu (najčastejšie AB0 alebo Rh inkompatibilitu). Podceňovať ale nemožno ani stavy manifestujúce sa neskôr. Pre zjednodušenie ich uvádzame v Tabuľke č. 1.

Asi najobávanejším následkom nekonjugovanej hyperbilirubinémie je bilirubínom indukovaná encefalopatia (staršou terminológiou označovaná ako kernikterus). Napriek tomu, že hranica pre poškodenie mozgu účinkom nekonjugovaného bilirubínu je stanovená na asi 340 µmol/l, pri tejto koncentrácii v sére sa toto riziko signifikantne zvyšuje, pričom na poškodenie mozgu stačí pôsobenie v rozsahu od niekoľkých dní až po týždne (Ansong-Assoku a kol., 2018). Mechanizmus poškodenia CNS nekonjugovaným bilirubínom zahŕňa interferenciu s transportom glukózy do neurónov, toxický účinok na DNA, bunkové proteíny, poškodenie syntézy neurotransmiterov, poruchu transportu železa, čo vedie ultimatívne k apoptóze. Najviac citlivé na poškodenie sú globus pallidus, bazálne gangliá, substantia nigra, hipocampus, talamické jadrá, putamen, nucleus dentatus, inferiórne olivy a cerebellum (Das, van Landeghem, 2019).
Poškodenie indukované bilirubínom môžeme rozdeliť na akútnu bilirubínovú encefalopatiu (ABE) a chronickú (CBE). Akútna prebieha v troch fázach (viď Tabuľka č. 2).
CBE sa môže prejaviť už v 1. roku života (na ireverzibilné poškodenie stačia dni až týždne) ako hypotónia, hyperreflexia, tonické reflexy krku, oneskorenie psychomotorického vývoja. Ak sa toto poškodenie včas nespozoruje, po 1. roku sa manifestuje poškodenie sluchu, u dieťaťa sa vyvíja choreoatetóza, respektíve choreoatetotický typ obrny, hypoplázia skloviny a problémy so zrakom v hornej časti zrakového poľa (Ansong-Assoku a kol., 2018). Veľmi sporné v rámci CBE je aj poškodenie mozgu pri hraniciach stanovených pod kernikterus, ktoré sa dáva do súvislosti napríklad s pôsobením bilirubínu a rozvojom ADHD (Karimzadeh a kol., 2020).

Úskalia a riziká konjugovanej hyperbilirubinémie sme rozobrali a zhrnuli pri jednotlivých príčinách tohto stavu. Ešte raz ale zdôrazňujeme – pri detekcii novorodeneckej žltačky spôsobenej zvýšením najmä konjugovaného bilirubínu ide vždy o patologický stav, ktorý treba urýchlene riešiť (Obrázok č. 2).
Záver
Novorodenecká žltačka sa vždy považuje za vážny stav, aj keď sa prejaví neskôr. Počas prvých 24 hodín života je považovaná za patologickú a lekár by mal vždy preveriť možnosť hemolýzy krviniek u plodu, či už skrz AB0, alebo Rh inkompatibilitu. Akcentovaná novorodenecká žltačka by mala podnietiť lekárov k skríningu na G6PD. Vďaka možnosti genetickej terapie sa postupne darí zlepšovať kvalitu života u pacientov s Criglerovým-Najjarovým syndrómom typu I. Avšak napriek množstvu popísaných mutácií sú zatiaľ efektivita a prínos skríningu otázne, čo neznamená, že skríning možno podceňovať. Aj problematika novorodeneckej žltačky by však mohla tlačiť na výskum
a vývoj nových technológií, ktoré by nám umožnili skrínovať viacero mutácií a odhaľovať skryté ochorenia, proti ktorým by sme tak vedeli efektívnejšie zasiahnuť.
Literatúra
- Abbey P, Kandasamy D, Naranje P. Neonatal Jaundice. Indian J Pediatr, 2019, 86, 830-841.
- Akhter N, Habiba U, Mazari N. et al. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency in neonatal hyperbilirubinemia and its relationship with severity of hyperbilirubinemia. Isra Med J, 2019, 11, 237-241.
- Aksu T. Hereditary Red Blood Cell Enzymopathies. J Pediatr Acad 2021, 2, 9-13.
- Ansong-Assoku B, Shah SD, Adnan M et al. Neonatal Jaundice. StatPearls, 2018, 30422525.
- Ayoub MD, Kamath BM. Alagille Syndrome: Diagnostic Challenges and Advances in Management. Diagnostics (Basel), 2020, 10, 907.
- Bhandari J, Thada PK, Yadav D. Crigler-Najjar Syndrome. StatPearls, 2022, dostupné na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK562171/, online 2023-06-20. .
- Brahee DD, Lampl BS. Neonatal diagnosis of biliary atresia: a practical review and update. Pediatr Radiol, 2022, 52, 685-692.
- Boskabadi H, Rakhshanizadeh F, Moradi A et al. Risk Factors and Causes of Neonatal Hyperbilirubinemia: A Systematic Review Study. J. Pediatr. Rev, 2020, 8, 211-222.
- Das S, van Landeghem FKH. Clinicopathological Spectrum of Bilirubin Encephalopathy/Kernicterus. Diagnostics (Basel), 2019, 9, 24.
- DelFavero JJ, Jnah AJ, Newberry D. Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase Deficiency and the Benefits of Early Screening. Neonatal Netw, 2020, 39, 270-282.
- Gilbert MA, Bauer RC, Rajagopalan R et al. Alagille syndrome mutation update: Comprehensive overview of JAG1 and NOTCH2 mutation frequencies and insight into missense variant classification. Hum Mutat, 2019, 40, 2197-2220.
- Huang MJ, Chen YC, Huang YY et al. Effect of UDP-glucuronosyltransferase 1A1 activity on risk for developing Gilbert's syndrome. Kaohsiung J Med Sci, 2019, 35, 432-439.
- Karimzadeh P, Fallahi M, Kazemian M et al. Bilirubin Induced Encephalopathy. Iran J Child Neurol, 2020, 14, 7–19.
- King D, Armstrong M. Overview of Gilbert’s syndrome. Drug and Therapeutics Bulletin 2019, 57, 27-31.
- Kohut TJ, Gilbert MA, Loomes KM. Alagille Syndrome: A Focused Review on Clinical Features, Genetics, and Treatment. Semin Liver Dis, 2021, 41, 525-537.
- Lee HY, Ithnin A, Azma RZ et al. Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase Deficiency and Neonatal Hyperbilirubinemia: Insights on Pathophysiology, Diagnosis, and Gene Variants in Disease Heterogeneity, Front Pediatr, 2022, 10, 875877.
- Leung KKY, Hon KL, Yeung A et al. Congenital infections in Hong Kong: an overview of TORCH. Hong Kong Medical Journal, 2020, 26, 127-138.
- Lin Q, Zhu D, Chen C et al. Risk factors for neonatal hyperbilirubinemia: a systematic review and meta-analysis. Transl Pediatr, 2022, 11, 1001–1009.
- Luo L, Yao XB, Zheng SJ et al. A family study of the compound heterozygous mutation of the UGT1A1 gene causing Crigler-Najjar syndrome type II. Chinese Journal of Hepatology, 2023, 31, 168-173.
- Mamirbayeva MA, Zhumagaliyeva GD. Keeping Babies With Jaundice Syndrome in Primary Health Care. Biomed Pharmacol J 2017, 10. DOI: https://dx.doi.org/10.13005/bpj/1095
- Mitra S, Rennie J. Neonatal jaundice: aetiology, diagnosis and treatment. Br J Hosp Med (Lond). 2017, 78, 699-704.
- Mohanty SK, Donelly, B, Temple H et al. A Rotavirus-Induced Mouse Model to Study Biliary Atresia and Neonatal Cholestasis. Methods Mol Biol, 2019, 1981, 259-271.
- Mojtahedi SY, Izadi A, Seirafi G. et al. Risk Factors Associated with Neonatal Jaundice: A Cross-Sectional Study from Iran. Open Access Maced J Med Sci, 2018, 6, 1387-1393.
- Prameela KK. Breastfeeding during breast milk jaundice - a pathophysiological perspective. Med J Malaysia, 2019, 74, 527-533.
- Princípy liečby novorodeneckej žltačky dostupne na https://www.fmed.uniba.sk/uploads/media/Novorodenecka_zltacka_df._dg.pdf, online 2023-06-21.
- Risinger M, Kalfa TA. Red cell membrane disorders: structure meets function. Blood, 2020, 136, 1250-1261.
- Strauss KA, Ahlfors CE, Soltys K et al. Crigler-Najjar Syndrome Type 1: Pathophysiology, Natural History, and Therapeutic Frontier. Hepatology, 2020, 71, 1923-1939.
- Ullah S, Rahman K, Hedayati M. Hyperbilirubinemia in Neonates: Types, Causes, Clinical Examinations, Preventive Measures and Treatments: A Narrative Review Article. Iran J Public Health, 2016, 45, 558–568.
- Wan ASL, Mat Daud S, Teh SH et al. Management of neonatal jaundice in primary care. Malays Fam Physician, 2016, 11, 16–19.
- Winkelmann JC. Hemolytic Anemia Associated with Red Cell Membrane Defects. In. Schumacher H, Rock W, Stass S (Eds.). Handbook of Hematologic Pathology. CRC Press, Boca Ranton, FL, USA, 2019, 792, ISBN: 9780429115721.
- Xie L, Xing Y, Li C et al. Identification of a De Novoc.1000delA ANK1 mutation associated to hereditary spherocytosis in a neonate with Coombs-negative hemolytic jaundice-case reports and review of the literature. BMC Med Genomics, 2021, 14, 77.
- Xuong QF, Zhou H, Yang YF. p.Cys223Tyr mutation causing Crigler–Najjar syndrome type II. JGH OPen, 2020, 4, 1009-1011.
- Yu Y, Du L, Chen A et al. Study of Gilbert's Syndrome-Associated UGT1A1 Polymorphism in Jaundiced Neonates of ABO Incompatibility Hemolysis Disease. Am J Perinatol, 2020, 37, 652-658.