Nádory hlavy a krku predstavujú závažný zdravotný problém. Slovensko patrí medzi krajiny s najvyšším výskytom v rámci Európy. Fajčenie tabaku, bezdymový tabak a nadmerná konzumácia alkoholu patria medzi dobre známe rizikové faktory a v poslednom období hrá dôležitú úlohu aj ľudský papilomavírus. Biomarkery slúžia ako kľúčové nástroje pri diagnostike, prognóze, výbere liečby a monitorovaní celkového ochorenia. Umožňujú personalizovanejší prístup k manažmentu ochorenia a v konečnom dôsledku zlepšujú výsledky liečby.
Úvod
Nádory hlavy a krku predstavujú heterogénnu skupinu nádorov s blízkou topografickou lokalizáciou. Patria sem nádory ústnej dutiny a jazyka, nosovej dutiny a prínosových dutín, nádory hltana (nosohltan, orofaryng a hypofaryng), nádory laryngu a slinných žliaz (Obrázok č. 1).
Celosvetovo ide o siedmu najčastejšiu malignitu s odhadovaným počtom 900 000 nových prípadov a vyše 400 000 úmrtí ročne. Výskyt sa zvyšuje s vekom, väčšina prípadov je diagnostikovaná u jedincov starších ako 50 rokov. Muži sú častejšie postihnutí než ženy, pomer mužov a žien sa pohybuje od 2 : 1 do 4 : 1, pričom v poslednom období narastá výskyt ochorení u žien. Existujú veľké geografické rozdiely v incidencii a primárnej lokalizácii, čo súvisí s rozdielnou prevalenciou rizikových faktorov, ale aj s etnickými a genetickými rozdielmi medzi jednotlivými populáciami. Aj v rámci Európy pozorujeme značné rozdiely v incidencii – v Maďarsku, Rumunsku a na Slovensku je toto ochorenie u mužov približne trikrát častejšie než vo Švédsku alebo Fínsku, rozdiely v úmrtnosti sú ešte väčšie. Slovensko patrí medzi krajiny s vyšším výskytom zhubných nádorov hlavy a krku. Podľa údajov z Národného onkologického registra z roku 2014 je hrubá incidencia spolu pre obe pohlavia 25,2/100 000, čo predstavuje celkovo 1 368 prípadov za rok. U mužov je to 42,7/100 000 (1 127 prípadov/rok) a u žien 8,68/100 000 (241 prípadov/rok). Celková štandardizovaná incidencia (ASR-W) na Slovensku je 28,4/100 000 u mužov a 4,9/100 000 u žien, čo spolu predstavuje 16,6/100 000 obyvateľov.
Prežívanie pri nádoroch hlavy a krku závisí od viacerých faktorov vrátane anatomickej lokality, štádia ochorenia a stavu HPV. Päťročné relatívne prežívanie bolo najhoršie pri nádoroch hypofaryngu (25 %) a najlepšie pri rakovine hrtana (59 %). Značný počet pacientov je diagnostikovaných v pokročilých štádiách, čo prispieva k vyššej úmrtnosti. HPV-pozitívny stav nádoru je silným pozitívnym prediktorom prežívania, tieto nádory vykazujú lepšiu odpoveď na liečbu a prežívanie sa zlepšuje približne o 50 %. Pochopenie etiológie a epidemiológie je kľúčové pre prevenciu, včasnú detekciu a cielené intervenčné stratégie.
Etiológia a rizikové faktory
Etiológia nádorov hlavy a krku nie je známa, v patogenéze sa uplatňuje niekoľko rizikových faktorov. Fajčenie tabaku zostáva jedným z najvýznamnejších rizikových faktorov, rozhodujúcou je pravdepodobne koncentrácia kancerogénnych látok v slinách. Tabakové karcinogény, vrátane polycyklických aromatických uhľovodíkov a nitrozamínov, môžu poškodzovať DNA a podporovať rozvoj rakovinových lézií. Riziko závisí od dávky, pričom silní fajčiari majú výrazne vyššie riziko ako mierni alebo slabí fajčiari.
V posledných rokoch sa čoraz obľúbenejším stáva bezdymový tabak, keď dochádza k priamemu kontaktu so sliznicami. Žuvací tabak je populárny najmä v západnej Európe a Severnej Amerike, vlhký šnupavý tabak sa stal bežným v Severnej Amerike a Škandinávii.
Nadmerná konzumácia alkoholu je ďalším dobre známym rizikovým faktorom rakoviny hlavy a krku. Alkohol môže pôsobiť ako rozpúšťadlo, ktoré zvyšuje absorpciu karcinogénov z tabakového dymu. Kombinované užívanie tabaku a alkoholu synergicky zvyšuje riziko, čo má za následok 35-násobné zvýšenie rizika skvamocelulárnych karcinómov u silných fajčiarov (> 2 balenia/deň) a konzumentov alkoholu (> 4 nápoje/deň).
Stravovacie návyky, predovšetkým nízky príjem vlákniny a vitamínov (hlavne skupina A), nedostatočná orálna hygiena a zlý stav dentície môžu prispievať k zvýšenému riziku vzniku nádorov v tejto oblasti.
Ďalšími rizikovými faktormi sú vírusové infekcie, Ebsteinov-Barrovej vírus (EBV) pre karcinóm nosohltana, humánny papilomavírus (HPV) pre karcinóm orofaryngu alebo herpes vírusy pre nádory dutiny ústnej. Ľudský papilomavírus, hlavne typ 16, hrá dôležitú úlohu v patogenéze, HPV onkoproteíny E6 a E7 inaktivujú v hostiteľskej bunke tumor supresorový gén p53 a pRb, zvyšujú delenie buniek a inhibujú apoptózu. HPV asociované nádory sa odlišujú epidemiologicky, klinicky a molekulárne od HPV negatívnych tumorov a majú lepšiu prognózu.
Pri vzniku karcinómov tejto oblasti sa môžu uplatniť aj profesionálne faktory (drevený, kožený a textilný prach, formaldehyd). Ionizujúce žiarenie má vplyv na vznik karcinómov slinných žliaz a expozícia slnečnému žiareniu je riziková pre karcinóm pery.
Predpokladá sa, že epitelové nádory hlavy a krku vznikajú postupne zo sérií genetických udalostí, ktoré ovplyvňujú kľúčové molekulové a biologické dráhy. Genetické abnormality môžeme pozorovať už vo včasných premalígnych léziách. Tieto zmeny zahŕňajú mutáciu RAS a BCL-2 protoonkogénov, inaktiváciu tumor supresorových génov (napríklad p53) alebo zvýšenie expresie receptorov potrebných pri raste a diferenciácii buniek, ako napríklad EGFR alebo VEGFR. Akumulácia chromozómových abnormalít, aktivácia onkogénov a rozdielnosť v genetickej vnímavosti ovplyvňujú prognózu nádorového ochorenia.
Klinický obraz
Nádory hlavy a krku sa prejavujú symptómami z horného dýchacieho a zažívacieho traktu, zahŕňajúc alteráciu prehĺtania, fonácie, sluchu a dýchania. Lokálne príznaky závisia od miesta a veľkosti primárneho tumoru. Pre nádory dutiny ústnej je typická perzistencia slizničnej ulcerácie, bolestivosť, biele alebo červené lézie na jazyku, ďasnách alebo podnebí, bolesti zubov, prípadne ich uvoľňovanie, problémy s protézami, dysartria pri postihnutí jazyka, pocit cudzieho telesa. Pri nádoroch hltana je prítomná bolestivosť v krku s vyžarovaním do ucha, dysfágia a odynofágia. Najčastejšou klinickou prezentáciou nádorov nosohltanu bývajú bolesti hlavy, obštrukcia nosového priechodu, recidivujúci zápal stredného ucha, strata sluchu, paréza hlavových nervov alebo hmatateľná rezistencia na krku v dôsledku metastáz do krčných lymfatických uzlín.
Vzhľadom na anatomickú lokalitu môžu byť pacienti veľmi dlho asymptomatickí. Zachrípnutie je typické pre nádory hlasiviek. Pri supraglotických tumoroch je prítomný dráždivý kašeľ, dysfágia alebo odynofágia, dušnosť, stridor a hemoptýzy sú časté pri subglotických nádoroch. Nepriechodnosť nosa, prejavy zápalu dutín so zapáchajúcou sekréciou, protrúzia bulbu, poruchy zraku, postihnutie hlavových nervov (n.V, VI, VII, IX – XII) sprevádzajú nádory nosovej dutiny a prínosových dutín. Zväčšenie slinnej žľazy alebo hmatná rezistencia svedčia pre tumor slinných žliaz, klinické rozlíšenie benígnych a malígnych lézií často nebýva možné. Nezriedka sa môže malignita hlavy a krku prejaviť len nebolestivým zväčšením krčných lymfatických uzlín. Z celkových príznakov býva častá slabosť a strata hmotnosti. Spoločnou charakteristikou nádorov hlavy a krku je tendencia k lokálnemu šíreniu so včasným vznikom metastáz v regionálnych uzlinách. Naproti tomu, vzdialené metastázy sú menej časté a sú prevažne v pľúcach.
Diagnostika
V procese stanovenia diagnózy je na prvom mieste dôkladná anamnéza a fyzikálne vyšetrenie. Začíname aspexiou, pri ktorej si všímame stav chrupu, súmernosť podnebných oblúkov a stav slizníc. Veľmi dôležitou súčasťou je palpácia dutiny ústnej a všetkých spádových lymfatických oblastí. Nasleduje ORL vyšetrenie (predná a zadná rinoskopia, nepriama a priama laryngoskopia, panendoskopia). Zobrazovacie vyšetrenia majú kľúčovú úlohu pri určovaní rozsahu ochorenia a pri rozhodovaní o liečbe. Počítačová tomografia (CT), magnetická rezonancia (MRI), pozitrónová emisná tomografia (PET) a integrovaná PET/CT sú dôležité na posúdenie stupňa lokálnej infiltrácie, postihnutia regionálnych lymfatických uzlín a prítomnosti vzdialených metastáz.
Krvné testy sa používajú na posúdenie celkového zdravotného stavu pacienta a na zistenie prítomnosti špecifických nádorových markerov. Pri rakovine hlavy a krku sa môžu vyšetrovať nádorové markery ako SCCA (antigén skvamózneho bunkového karcinómu), CYFRA 21-1 alebo CEA (karcinoembryonálny antigén). Zvýšené hladiny môžu naznačovať prítomnosť alebo progresiu ochorenia, ale nie sú špecifické len pre nádory hlavy a krku.
Definitívna diagnóza je stanovená biopsiou tkaniva. Výsledky biopsie poskytujú informácie o type nádoru, stupni diferenciácie a o molekulárnych charakteristikách. Z malígnych nádorov ide najčastejšie o epitelové nádory – karcinómy
(90 %). Z histologicky odlišných malígnych novotvarov sú v tejto oblasti relatívne časté malígne lymfómy a uzlinové metastázy rôznych solídnych nádorov zo vzdialených oblastí. Vzácne sa vyskytujú zhubné nádory mezenchýmového pôvodu (sarkómy).
Štádium ochorenia sa určuje podľa klasifikácie TNM (tumor, regionálne lymfatické uzliny, vzdialené metastázy). Všeobecne, štádiá I alebo II sú definované ako relatívne malý primárny tumor bez postihnutia lymfatických uzlín. Štádiá III a IVA, IVB zahŕňajú veľké primárne nádory, ktoré sa môžu šíriť do okolitých štruktúr a/alebo regionálnych lymfatických uzlín. Štádium IVC je charakterizované prítomnosťou vzdialených metastáz.
V súvislosti s nádormi hlavy a krku zohrávajú biomarkery významnú úlohu pri diagnostike, prognóze a pri plánovaní liečby. Biomarkery sú biologické molekuly alebo genetické zmeny, ktoré môžu poskytnúť cenné informácie o charakteristikách nádoru a o jeho reakcii na liečbu. Imunohistochemické markery je možné použiť napríklad na odlíšenie skvamocelulárneho karcinómu (najčastejší typ rakoviny hlavy a krku) a iných, menej bežných typov, ako sú nádory slinných žliaz alebo neuroendokrinné nádory. Testovanie HPV DNA alebo biomarkerov súvisiacich s HPV (p16 proteín) v nádorovom tkanive môže pomôcť identifikovať HPV pozitívne nádory, ktoré majú často lepšiu prognózu a môžu reagovať odlišne na liečbu.
Biomarkery môžu poskytnúť informácie o pravdepodobnom priebehu ochorenia a očakávanom výsledku pacienta. Prítomnosť určitých genetických mutácií alebo nadmerná expresia niektorých proteínov v nádorovom tkanive môže byť spojená s agresívnejšou rakovinou a horšou prognózou. Naopak, absencia takýchto markerov môže naznačovať lepšiu prognózu. Proteín Ki-67 je markerom bunkovej proliferácie. Vysoký index Ki-67 môže naznačovať agresívnejší nádor s vyššou rýchlosťou rastu a mohol by ovplyvniť rozhodnutia o liečbe.
Biomarkery sa využívajú aj pri personalizácii a vyššej efektívnosti liečebných stratégií. Expresia receptora epidermálneho rastového faktora (EGFR) v nádoroch hlavy a krku bola spojená so slabšou odpoveďou na samotnú radiačnú terapiu, ale môže naznačovať potenciálny prínos z cielených terapií, ako je cetuximab, ktorý sa zameriava na EGFR.
V poslednom období patrí medzi významné biomarkery aj PD-L1 proteín. Nachádza sa na povrchu niektorých nádorových aj imunitných buniek. Má význam pri regulácii imunitnej odpovede v rámci nádorového mikroprostredia. PD-L1 používajú nádorové bunky ako únikový mechanizmus. Väzba PD-L1 proteínu na PD-1 receptor na T-lymfocytoch vysiela inhibičné signály. Táto interakcia v podstate „vypína“ imunitnú odpoveď, čo umožňuje nádorovým bunkám uniknúť detekcii a zničeniu imunitným systémom. Vysoké hladiny expresie PD-L1 pri nádoroch hlavy a krku sú spojené s agresívnejším ochorením a horšou prognózou, na druhej strane predstavujú novú liečebnú možnosť inhibítormi imunitného kontrolného bodu. Expresia PD-L1 sa používa na stratifikáciu pacientov pred imunoterapiou (pembrolizumab, nivolumab).
Biomarkery slúžia ako kľúčové nástroje pri diagnostike, prognóze, výbere liečby a pri monitorovaní celkového ochorenia. Umožňujú personalizovanejší prístup k manažmentu ochorenia a v konečnom dôsledku zlepšujú šance na úspešné výsledky liečby.
Liečba
Liečba nádorov hlavy a krku vyžaduje multidisciplinárny prístup. Voľba jednotlivých liečebných modalít (chirurgický výkon, rádioterapia, chemoterapia, cielená liečba, imunoterapia) závisí od lokalizácie tumoru, štádia ochorenia, od celkového stavu pacienta (vrátane nutričného), ako aj od jeho preferencií (Obrázok č. 2). Dôležitou súčasťou liečby je abstinencia fajčenia a alkoholu. Chirurgia a rádioterapia sú jediné kuratívne liečebné metódy. Chirurgická resekcia je primárnou liečebnou modalitou, najmä v prípade včasných štádií. Zahŕňa odstránenie nádoru a v niektorých prípadoch aj blízkych lymfatických uzlín alebo postihnutých štruktúr. Na obnovenie funkcie a vzhľadu môže byť potrebná rekonštrukčná chirurgia. Radiačná terapia využíva rôzne druhy žiarenia na zacielenie a zničenie nádorových buniek. Môže sa použiť ako primárna liečba alebo v kombinácii s chirurgickým zákrokom alebo s chemoterapiou. Implementácia precíznych techník rádioterapie s modulovanou intenzitou zväzku (intensity-modulated radiation therapy, IMRT) a volumetricky modulovanej rádioterapie (volumetric-modulated arc therapy, VMAT) umožňuje presné dodanie dávky a zároveň minimalizuje poškodenie blízkych zdravých tkanív.
Systémová liečba samotná nie je kuratívnou metódou, používa sa ako paliatívna liečba u pacientov s metastatickým ochorením. V kombinácii s rádioterapiou pôsobí ako rádiosenzibilizátor a zvyšuje účinnosť rádioterapie. Využitie má aj ako indukčná alebo neoadjuvantná liečba pri orgán zachovávajúcich postupoch. Cielené terapie, ktoré interferujú so špecifickými molekulárnymi dráhami, sa objavujú ako cenné možnosti pre niektorých pacientov. Inhibítory imunitného kontrolného bodu, ako sú pembrolizumab a nivolumab, sa ukázali ako sľubné pri liečbe rekurentného a/alebo metastatického ochorenia. Blokujú interakciu medzi PD-1/PD-L1, čím reaktivujú imunitnú odpoveď proti nádorovým bunkám. Nezanedbateľnou súčasťou liečby je manažment toxicity onkologickej liečby a udržiavanie kvality života pacienta. Podporná starostlivosť musí zahŕňať aj nutričnú podporu, rečovú terapiu a zvládanie bolesti. Účasť v klinických skúšaniach ponúka pacientom prístup k inovatívnej liečbe.
Záver
Nádory hlavy a krku predstavujú závažný zdravotný problém pre rizikovú populáciu. Integrovaná multidisciplinárna spolupráca medzi chirurgom, radiačným onkológom a klinickým onkológom je základným predpokladom na dosiahnutie čo najlepších výsledkov pre pacienta. Rakovina hlavy a krku je multifaktoriálne ochorenie s komplexnou súhrou genetických, environmentálnych a behaviorálnych rizikových faktorov. Zatiaľ čo súvislosť medzi užívaním tabaku, alkoholu a rakovinou hlavy a krku sa už dlho uznáva, výskyt orofaryngeálneho karcinómu súvisiaceho s HPV priniesol do tejto oblasti nové perspektívy. Včasná detekcia a prispôsobené liečebné stratégie zostávajú kľúčové pri zlepšovaní výsledkov u jedincov postihnutých rakovinou hlavy a krku.
Úsilie v oblasti prevencie by sa malo zamerať na odvykanie od tabaku a alkoholu, očkovanie proti HPV a na kampane v oblasti verejného zdravia s cieľom zvýšiť informovanosť o rizikových faktoroch. Inkorporácia nových liečebných postupov do praxe by v budúcnosti mohla priniesť lepšie liečebné odpovede, lepšiu toleranciu liečby a samozrejme lepšiu prognózu pacientov.
Literatúra
- Global Cancer Observatory. International Agency for Research on Cancer. World Health Organization. Dostupné na: https://gco.iarc.fr/
- Marková ZS a kol. Epidemiológia a rizikové faktory zhubných nádorov hlavy a krku.
- Onkológia (Bratislava), 2023; 18(3): 191 – 196
- Národné centrum zdravotníckych informácií. Dostupné na: https://www.nczisk.sk/
- Stenson KM. Epidemiology and risk factors for head and neck cancer. Dostupné na:
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-and-risk-factors-for-head-and-neck-cancer - Poon CS, Stenson KM. Overview of the diagnosis and staging of head and neck cancer. Dostupné na: https://www.uptodate.com/contents/overview-of-the-diagnosis-and-staging-of-head-and-neck-cancer
- Kaušitz J a kol. Špeciálna onkológia. Solen SK, 01/2020. ISBN: 978-80-89858-18-7
- Zhoubné novotvary hlavy a krku. Dostupné na: https://www.linkos.cz/files/modra-kniha/
- Machiels JP et al. Squamous cell carcinoma of the head and neck: EHNS–ESMO–ESTRO
- Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Dostupné na: https://www.esmo.org/guidelines/guidelines-by-topic/head-and-neck-cancers/squamous-cell-carcinoma-of-the-head-and-neck
