Kolorektálny karcinóm (KRK) predstavuje tretie najčastejšie onkologické ochorenie na svete s vysokou incidenciou v priemyselne rozvinutých krajinách a druhú najčastejšiu príčinu úmrtia na nádorové ochorenie. Podľa výsledkov Globocan z roku 2020 je KRK najčastejšou malignitou na Slovensku a predstavuje závažný spoločenský problém s nutnosťou precízneho skríningu a skorej diagnostiky (1).

Úvod

Kolorektálny karcinóm predstavuje najčastejšie ochorenie spomedzi gastrointestinálnych malignít. Podľa Národného onkologického registra Slovenskej republiky (NOR SR) a Globocan bol počet nových prípadov KRK v roku 2020 vyše 4 800 (Obrázok č. 1), čím sa Slovenská republika, spolu s Maďarskom, radí ku krajinám Európskej únie (EÚ) s najvyššou incidenciou (1, 2). Rizikové faktory ovplyvňujúce jeho rozvoj možno rozdeliť na ovplyvniteľné (životný štýl, stravovacie návyky) a neovplyvniteľné (vek, pohlavie, genetická predispozícia). Incidenciu a dôsledky KRK možno signifikantne redukovať dôslednou primárnou prevenciou, ako je zmena životného štýlu, redukciou rizikových faktorov a skorou diagnostikou v rámci skríningových programov (2).

Etiológia a rizikové faktory

KRK predstavuje multifaktoriálne ochorenie, na ktorého vzniku sa podieľajú vnútorné (genetické faktory, predispozícia, komorbidity pacienta) a vonkajšie (stravovacie návyky, abúzus alkoholu, fajčenie, sedavý spôsob života) faktory, ktoré možno ďalej rozdeliť na faktory modifikovateľné a nemodifikovateľné (Obrázok č. 2) (2, 3).

V súčasnosti poznáme niekoľko molekulárne biologických pochodov vedúcich k vzniku KRK, ktoré sa môžu vyskytovať v rámci hereditárnych syndrómov alebo ako sporadické mutácie. Najčastejšie sa vyskytujúcou mutáciou je mutácia tumor supresorového APC (adenomatous polyposis coli) génu, ktorá podmieňuje proliferáciu a vznik polypov. Následne dochádza k aktivácii Kirsten ras homolog (KRAS) onkogénu, inaktivácii p53 tumor suppresorového génu a k ďalším mutáciám, ktoré podmieňujú rozvoj karcinómu. Proximálne nádory sú charakterizované prítomnosťou mikrosatelitovej instability (MSI) s hypermutáciami. Deficit missmatch repair proteínov (dMMR) a MSI sú podmienené defektmi v opravnom systéme DNA, ktoré vedie k akumulácii nukleotidových mutácií a k alterácii dĺžky repetitívnych mikrosatelitových sekvencií v genóme. Táto cesta rozvoja KRK je charakteristická pre Lynchov syndróm, ktorý je autozomálne dominantne dedičný s mutáciami v MMR génoch MSH2, MLH1, MSH6, PMS2, MLH3 a Exo2, ale aj pre niektoré sporadické nádory (4, 5).

Pacienti s pozitívnou rodinnou anamnézou KRK majú významne zvýšené riziko vzniku KRK, a to v dôsledku genetickej predispozície, ale aj životného štýlu rodiny. Približne 10 % KRK vzniká v rámci hereditárnych syndrómov. Medzi hlavné dedičné syndrómy vedúce k vzniku KRK patria nonpolypózny Lynchov syndróm a polypózne adenomatózne (familiárna adenomatózna polypóza) a hamartomatózne (Peutzov-Jeghersonov syndróm) syndrómy. Pacienti s dedičnými syndrómami podliehajú prísnejšiemu dohľadu v rámci endoskopických vyšetrení (6). Ďalšou vysoko rizikovou skupinou pre vznik KRK sú pacienti s idiopatickými zápalmi čreva (IBD, inflammatory bowel diseases), ktoré sú imunitne mediované a vedú k chronickej inflamácii. U týchto pacientov je 2- až 6-krát vyššie riziko vzniku KRK oproti zdravým jedincom (7). Chronický zápal vo všeobecnosti podporuje rast a progresiu nádorových ochorení. S tým súvisí aj dysbalans v črevnom mikrobióme, ktorý vzniká zlými stravovacími návykmi. Ako rizikový faktor vzniku KRK sa uvádza konzumácia červeného mäsa a priemyselne spracovaných potravín s nízkym príjmom vlákniny, surovej zeleniny a ovocia. Z nutričných faktorov sa ďalej uplatňuje nedostatočný príjem vápnika, vitamínov a mliečnych fermentovaných produktov. Fyzická inaktivita (sedavý spôsob života) zvyšuje riziko vzniku KRK o 50 % oproti fyzicky aktívnym jedincom. Pravidelná pohybová aktivita zlepšuje funkciu imunitného systému, pomáha regulovať hladiny hormónov a zlepšuje metabolické pochody (8). Črevné polypy sú významný rizikový faktor vzniku KRK. Sú definované ako abnormálne výrastky z tkaniva črevnej mukózy. Histologicky sú klasifikované ako benígne (hamartomatózne, hyperplastické) a neoplastické (adenómy), ktoré predstavujú prekancerózu (3, 9).

Klinický obraz

Pacienti s KRK môžu byť úplne bezpríznakoví alebo naopak s plne rozvinutým klinickým obrazom. Hlavným symptómom pre KRK je krvácanie z dolného gastrointestinálneho traktu (GIT), ktoré môže byť okultné (makroskopicky nepozorovateľné) alebo makroskopické (enterorágia, hematochézia). Klinicky, ale aj patofyziologicky delíme nádory hrubého čreva (HČ) na nádory pravostranné (proximálne) a ľavostranné (distálne), pričom hranicou je flexúra lienalis. Tumory v proximálnej oblasti HČ, lokalizované pred flexúrou linealis, majú odlišný embryologický pôvod a molekulárne charakteristiky, častejšie ide o mucinózne adenokarcinómy, prítomná býva zápalová odpoveď a dMMR/MSI-H s vyššou frekvenciou RAS a BRAF mutácií. Tumory v proximálnej oblasti majú agresívny charakter a horšiu prognózu. Klinicky sa prejavia okultným krvácaním, chudnutím, dyspepsiou a abdominalgiami. Niekedy pozorujeme aj palpovateľnú masu v abdomene. Ich diagnostika je neskoršia, často vo IV. klinickom štádiu. Naopak, tumory distálnej časti HČ vznikajú častejšie chromozomálnymi alteráciami (sporadický typ), prítomná je amplifikácia EGFR a HER2 génov, nebývajú prítomné hybné mutácie (KRAS, NRAS, BRAF), charakteristická je skoršia manifestácia symptómov (obštrukcia, enterorágia) a lepšia prognóza. Odlišnosti podľa lokalizácie KRK sú uvedené na Obrázku č. 3 (10, 11, 12).

Diagnostika a diferenciálna diagnostika

Diagnostika KRK sa opiera o anamnestické údaje, klinické vyšetrenie pacienta, kolonoskopické vyšetrenie a využitie zobrazovacích metód. Väčšina pacientov v skorých štádiách KRK nepociťuje žiadne klinické ťažkosti. V týchto prípadoch zohráva dôležitú úlohu skríning. Na Slovensku funguje skríningový program pre KRK v spolupráci so zdravotnými poisťovňami, ktoré poistencovi posielajú test na okultné krvácanie (OK), ktorý so vzorkou stolice odovzdá svojmu všeobecnému lekárovi a ten následne test vyhodnotí. Na testovanie OK majú nárok muži a ženy od 50. roku veku, jedenkrát za 2 roky. Pri pozitívnom výsledku by mal pacient následne absolvovať kolonoskopické vyšetrenie s cieľom zistenia príčiny krvácania (11). V rámci diferenciálnej diagnostiky enterorágie myslíme na IBD (najmä ulcerózna kolitída), divertikle, ischémiu, na infekčné kolitídy, fistuly, postpolypektomické krvácanie, angiodysplázie, postradiačnú kolitídu/proktitídu a na hemoroidy (10). Samotné kolonoskopické vyšetrenie je okrem prípadu okultného krvácania indikované u pacienta s krvácaním do zažívacieho traktu, ktoré sa prejaví viditeľnou prítomnosťou krvi v stolici, pri anémii z nedostatku železa nejasného pôvodu, pri dolnom dyspeptickom syndróme (bolesti, hnačky), pri konkrétnom podozrení na nádorové ochorenia, pri sledovaní pacientov s pozitívnou rodinnou anamnézou (výskyt KRK), pri sledovaní pacientov s IBD a pri pravidelnom sledovaní pacientov po endoskopickom, prípadne operačnom odstránení polypov. Každý pokročilý polyp, ktorý identifikujeme kolonoskopiou, treba eradikovať a podrobiť histologickému vyšetreniu.

V prípade zisteného adenokarcinómu pT1, bez rizikových faktorov (carcinoma in situ), je endoskopické odstránenie s následnou ročnou endoskopickou kontrolou postačujúce. V opačnom prípade treba ďalšie vyšetrovanie a chirurgický výkon (9). V prípade potvrdenia KRK je indikovaná kompletná kolonoskopia, prípadne CT kolonografia. Rozsah ochorenia určujeme pomocou TNM klasifikácie prostredníctvom celotelového staging CT vyšetrenia s kontrastom. V prípade nejasných lézií v pečeni je indikované vyšetrenie magnetickou rezonanciou. FDG/PET-CT vyšetrenie je využívané iba u pacientov s eleváciou nádorových markerov bez zjavného metastatického postihnutia na CT. Dôležitým krokom v diagnostickom algoritme je genetické vyšetrenie MSI/ dMMR, ktoré nám pomáha pri rozhodovaní o adjuvantnej liečbe u sporných prípadov, ale aj o liečbe metastatickej choroby. Pri metastatickom ochorení je stratégia liečby podmienená aj vyšetrením hybných mutácií (KRAS, NRAS, BRAF). Prítomnosť týchto mutácií kontraindikuje biologickú liečbu anti-EGFR. Dôležitým krokom je aj vyšetrenie nádorových markerov (karcinoembryonálny antigén- CEA a CA 19-9) ešte pred chirurgickým výkonom a následne sledovanie ich dynamiky v rámci monitoringu nádorového ochorenia (12, 14).

Liečba

Liečba kolorektálneho karcinómu závisí od klinického štádia. Vo všeobecnosti sa využíva chirurgická liečba, chemoterapie, rádioterapia, imunoterapia a biologická liečba.

Pre skoré štádiá karcinómu hrubého čreva (klinické štádium I, II, III) je indikovaná resekcia. Adjuvantná (zabezpečovacia) chemoterapia je indikovaná vždy v III. klinickom štádiu (t. j. postihnutie aj uzlín) a v druhom klinickom štádiu je zvažovaná, ak máme prítomné negatívne prognostické parametre: veľkosť nádoru T4, vyšetrenie LU < 12, nízky stupeň diferenciácie, lymfovaskulárna invázia, perineurálne šírenie, elevácia CEA (karcinoembrionálny antigén) predoperačne, obštrukcia nádorom v čase diagnostiky. Genetické vyšetrenie MSI (mikrosatelitová instabilita) vnímame v súčasnosti ako najvalidnejší molekulárny prognostický marker v rozhodovaní o adjuvantnej liečbe KRK (pacienti s dMMR, MSI nemajú prospech z adjuvantnej terapie). Medzi kľúčové cytostatiká v liečbe KRK radíme 5-fluorouracil (5-FUL) a oxaliplatinu v kombinovaných režimoch (12). Stratégia liečby karcinómu rekta v skorých štádiách je odlišná vzhľadom na topoanatomické pomery a obmedzené operačné možnosti. Podľa štúdií RAPIDO a PRODIGE 23 zostáva naďalej štandardom liečby lokálne pokročilého karcinómu konečníka so stredným a vysokým rizikom totálna neoadjuvantná liečba. Najčastejšie využívaná schéma je krátky kurz rádioterapie (5 × 5 Gy) nasledovaný CHT (kombinovaný režim 5-FUL a oxaliplatiny) pred operáciou (12, 13).

Metastatické ochorenie liečime systémovou onkologickou liečbou. Približne 20 % pacientov s novodiagnostikovaným KRK má metastatické postihnutie a asi 25 – 50 % pacientov s primárne lokálnym KRK prejde do metastatického štádia. V I. línii metastatického ochorenia využívame kombinované CHT režimy (5-FUL, kapecitabín, oxaliplatina, irinotekan) spolu s biologickou liečbou anti-EGFR (cetuximab, pamitumumab) alebo anti-VEGF (bevacizumab), v závislosti od prítomnosti hybných mutácií (RAS mutácií a lokalizácie primárneho tumoru). U starších pacientov je možná kombinácia anti-VEGF liečby a kapecitabínu. U pacientov s prítomnou BRAF mutáciou sa aplikuje intenzívnejšia chemoterapia (triplet: irinotekan, 5-FUL, oxaliplatina s alebo bez bezacizumabu). U časti pacientov s liečebnou odpoveďou je možné aplikovať udržiavaciu liečbu na báze fluoropyrimidínov v kombinácii s biologickou liečbou. Príčinou je potenciálna neurotoxicita oxaliplatiny (14).

V prípade KRK s MSI-high a dMMR je v I. línii podľa európskych štandardov indikovaná imunoterapia  (pembrolizumab). Chirurgické výkony majú v tomto štádiu iba paliatívny charakter, ak však ide o oligometastatické ochorenie (1 – 5 mts lézii v 2 oblastiach, lokálny nádor je pod kontrolou/resekovaný, všetky mts sú eradikovateľné lokálnou terapiou), cieľ lokálnej liečby môže byť kuratívny (14).

V II. línii liečby metastatického ochorenia sa rozhodujeme na základe výkonnostného stavu pacienta, na type liečbe aplikovanej v prvej línii liečby. Vo všeobecnosti to znamená výmenu cytostatík (oxaliplatina, irinotekan) pri ponechaní liečby 5-FUL. Vo vybraných prípadoch sa mení aj typ biologickej liečby (antiangiogénna liečba), anti-EGFR monoklonálne protilátky. V druhej línii liečby je možné využiť aj kombinovanú liečbu encorafenib a cetuximab, ak je prítomná mutácia BRAF 600V. (14)

Záver

Kolorektálny karcinóm predstavuje heterogénne nádorové ochorenie s vysokou incidenciou a mortalitou, ktoré je do istej miery preventabilné. Redukciou ovplyvniteľných rizikových faktorov možno primárne predchádzať vzniku KRK a dôsledným skríningom možno odhaliť včasné prípady, ktorých liečba ma lepšiu prognózu. Systémová liečba karcinómov hrubého čreva je obmedzená počtom registrovaných cytostatík, ako aj chýbaním viacerých možností cielenej liečby.

Literatúra

1. SUNG, Hyuna; FERLAY, Jacques; SIEGEL, Rebecca L.; LAVERSANNE, Mathieu; SOERJOMATARAM, Isabelle et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. Online. CA: A Cancer Journal for Clinicians. 2021, roč. 71, č. 3, s. 209-249. ISSN 0007-9235. Dostupné z: https://doi.org/10.3322/caac.21660.
2. KEUM, NaNa a GIOVANNUCCI, Edward. Global burden of colorectal cancer: emerging trends, risk factors and prevention strategies. Online. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. 2019, roč. 16, č. 12, s. 713-732. ISSN 1759-5045. Dostupné z: https://doi.org/10.1038/s41575-019-0189-8.
3. SAWICKI, Tomasz; RUSZKOWSKA, Monika; DANIELEWICZ, Anna; NIEDŹWIEDZKA, Ewa; ARŁUKOWICZ, Tomasz et al. A Review of Colorectal Cancer in Terms of Epidemiology, Risk Factors, Development, Symptoms and Diagnosis. Online. Cancers. 2021, roč. 13, č. 9. ISSN 2072-6694. Dostupné z: https://doi.org/10.3390/cancers13092025.
4. Comprehensive molecular characterization of human colon and rectal cancer. Online. Nature. 2012, roč. 487, č. 7407, s. 330-337. ISSN 0028-0836. Dostupné z: https://doi.org/10.1038/nature11252.
5. BILLER, Leah H. a SCHRAG, Deborah. Diagnosis and Treatment of Metastatic Colorectal Cancer. Online. JAMA. 2021, roč. 325, č. 7. ISSN 0098-7484. Dostupné z: https://doi.org/10.1001/jama.2021.0106.
6. STJEPANOVIC, N.; MOREIRA, L.; CARNEIRO, F.; BALAGUER, F.; CERVANTES, A. et al. Hereditary gastrointestinal cancers: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up†. Online. Annals of Oncology. 2019, roč. 30, č. 10, s. 1558-1571. ISSN 09237534. Dostupné z: https://doi.org/10.1093/annonc/mdz233.
7. STIDHAM, Ryan a HIGGINS, Peter. Colorectal Cancer in Inflammatory Bowel Disease. Online. Clinics in Colon and Rectal Surgery. 2018, roč. 31, č. 03, s. 168-178. ISSN 1531-0043. Dostupné z: https://doi.org/10.1055/s-0037-1602237.
8. KENKHUIS, Marlou-Floor; MOLS, Floortje; VAN ROEKEL, Eline H.; BREEDVELD-PETERS, José J. L.; BREUKINK, Stéphanie et al. Longitudinal associations of fast foods, red and processed meat, alcohol and sugar-sweetened drinks with quality of life and symptoms in colorectal cancer survivors up to 24 months post-treatment. Online. British Journal of Nutrition. 2023, roč. 130, č. 1, s. 114-126. ISSN 0007-1145. Dostupné z: https://doi.org/10.1017/S0007114522003051.
9. SHAUKAT, Aasma; KAHI, Charles J.; BURKE, Carol A.; RABENECK, Linda; SAUER, Bryan G. et al. ACG Clinical Guidelines: Colorectal Cancer Screening 2021. Online. American Journal of Gastroenterology. 2021, roč. 116, č. 3, s. 458-479. ISSN 0002-9270. Dostupné z: https://doi.org/10.14309/ajg.0000000000001122.
   
10. BARAN, Burcin; MERT OZUPEK, Nazli; YERLI TETIK, Nihal; ACAR, Emine; BEKCIOGLU, Omer et al. Difference Between Left-Sided and Right-Sided Colorectal Cancer: A Focused Review of Literature. Online. Gastroenterology Research. 2018, roč. 11, č. 4, s. 264-273. ISSN 1918-2805. Dostupné z: https://doi.org/10.14740/gr1062w.
11. KIM, Bong Sik Matthew. Diagnosis of gastrointestinal bleeding: A practical guide for clinicians. Online. World Journal of Gastrointestinal Pathophysiology. 2014, roč. 5, č. 4. ISSN 2150-5330. Dostupné z: https://doi.org/10.4291/wjgp.v5.i4.467
12. ARGILÉS, G.; TABERNERO, J.; LABIANCA, R.; HOCHHAUSER, D.; SALAZAR, R. et al. Localised colon cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Online. Annals of Oncology. 2020, roč. 31, č. 10, s. 1291-1305. ISSN 09237534. Dostupné z: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.06.022.
13. BAHADOER, Renu R; DIJKSTRA, Esmée A; VAN ETTEN, Boudewijn; MARIJNEN, Corrie A M; PUTTER, Hein et al. Short-course radiotherapy followed by chemotherapy before total mesorectal excision (TME) versus preoperative chemoradiotherapy, TME, and optional adjuvant chemotherapy in locally advanced rectal cancer (RAPIDO): a randomised, open-label, phase 3 trial. Online. The Lancet Oncology. 2021, roč. 22, č. 1, s. 29-42. ISSN 14702045. Dostupné z: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30555-6.
14. CERVANTES, A.; ADAM, R.; ROSELLÓ, S.; ARNOLD, D.; NORMANNO, N. et al. Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Online. Annals of Oncology. 2023, roč. 34, č. 1, s. 10-32. ISSN 09237534. Dostupné z: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.10.003.