Liečba detských onkologických ochorení dosiahla v posledných desaťročiach významný pokrok. Spektrum nádorových ochorení u detí sa líši od toho u dospelých. Medzi nádormi v detskom veku majú dominantné postavenie leukémie, nasledujú nádory centrálneho nervového systému, lymfómy a extrakraniálne solídne nádory charakteristické pre detský vek. Pre malé deti vo veku od 0 do 5 rokov sú typické neuroblastóm, nefroblastóm hepatoblastóm a retinoblastóm, ktorým sa v článku podrobne venujeme.

Úvod

Rakovina v detskom veku je zriedkavá, predstavuje menej než 1 % všetkých prípadov nádorových ochorení. Avšak v rozvinutých krajinách sú po úrazoch druhou najčastejšou príčinou úmrtia u detí do 15 rokov. Podľa údajov z celého sveta sa každoročne u 400 000 detí diagnostikuje rakovina (1). Na Slovensku sa údaje o výskyte nádorov zbierajú v Národnom onkologickom registri a od roku 2000 aj v spoločnej databáze slovenských detských onkologických centier (DOC). Databáza DOC za obdobie 2000 – 2017 zaznamenala 3 121 prípadov nádorových ochorení u detí vo veku 0 – 18 rokov (Obrázok č. 1) (2).

Leukémie majú dominantné postavenie medzi nádormi v detskom veku, nasledujú nádory centrálneho nervového systému, lymfómy a extrakraniálne solídne nádory charakteristické pre detský vek. Spektrum nádorových ochorení u detí sa líši od toho u dospelých. Karcinómy, ktoré sú typické pre dospelých, tvoria len 1,5 % prípadov u detí. Rozdiely sa prejavujú aj v rámci vekových skupín. U dojčiat tvoria neuroblastómy spolu s retinoblastómami a Wilmsovými nádormi polovicu nádorov u najmladších detí. Leukémie a embryonálne nádory sú najčastejšie v 1. – 4. roku veku a extrémne zriedkavé po 5. roku. Vo veku 5 – 14 rokov tvoria leukémie, nádory CNS a lymfómy dve tretiny všetkých nádorov a pridávajú sa nádory kostí. Po 15. roku prevládajú Hodgkinov a nehodgkinov lymfóm, germinálne nádory a objavujú sa karcinómy a malígny melanóm, ktoré sú typické pre dospelých (3).

Liečba detských onkologických ochorení dosiahla v posledných desaťročiach významný pokrok. Zatiaľ čo v 60. rokoch bolo 5-ročné prežívanie detí s malignitami len 28 %, dnes sa takmer 80 % detí lieči úspešne (4). Tento pokrok je spojený s centralizáciou pacientov, rozvojom medzinárodného akademického klinického výskumu, so zlepšením chirurgických techník, s novými liečebnými metódami ako cielená terapia a s manažmentom nežiaducich účinkov onkologickej liečby. Ďalším kľúčovým faktorom úspešnosti liečby je čas od objavenia sa prvých príznakov ochorenia po začatie adekvátnej liečby. Po úspešnom liečení sa u veľkého množstva detí môžu objaviť rôzne neskoré následky samotného ochorenia alebo liečby (5). Cieľom tohto článku je zamerať sa na najčastejšie a vybrané extrakraniálne solídne nádory typické pre raný detský vek – neuroblastóm, nádory obličiek, retinoblastóm a nádory pečene.

Neuroblastóm

V 50 % prípadov sa neuroblastóm prejaví do veku 2 rokov a v 90 % prípadov sa diagnostikuje u detí do 5 rokov (6). Vychádza zo sympatických buniek drene nadobličky alebo zo sympatického nervového systému. Tento druh nádoru má nezvyčajnú biológiu, ktorá sa prejavuje rôznymi klinickými formami: od spontánnych ústupov u veľmi malých dojčiat až po veľmi agresívne správanie s vysokou úmrtnosťou napriek intenzívnej multimodálnej liečbe. (7) V nedávnej dobe sa objavili nové poznatky v pochopení tohto nádoru na bunkovej a molekulárnej úrovni; prežívanie pri agresívnych formách sa v priebehu posledných 10 rokov zvýšilo o 20 % (8).

Klinická prezentácia neuroblastómu sa líši v závislosti od miesta postihnutia a od neuroendokrinnej funkcie nádoru. Medzi charakteristické príznaky patria: bolesti kostí, brucha, nechutenstvo, strata hmotnosti a podráždenosť. V 65 % prípadov sa nádor vyskytuje v oblasti brucha, súčasne môže spôsobiť zväčšené lymfatické uzliny, opuch v okolí očných jamiek, zmeny v oblasti očného viečka, tumorčeky na lebke, zväčšenú pečeň alebo až kompresiu miechy. Krčný neuroblastóm môže byť spojený s Hornerovým syndrómom (unilaterálna ptóza, mióza a anhidróza) alebo s heterochrómiou iridis (rozdielne sfarbenie dúhovky). Paravertebrálne tumory sa môžu rozšíriť do miechového kanála, vyvolávajúc kompresiu až po transverzálnu léziu miechy. Neuroblastóm môže byť sprevádzaný aj nezvyčajnými paraneoplastickými prejavmi, ako sú opsoklonus-myoklonus (tancujúce oči a nohy) a chronická hnačka z dôvodu sekrécie hormónov (7).

Laboratórne testy ukazujú zvýšené hladiny katecholamínov (vanilmandľová kyselina a homovanilmandľová kyselina) v sére a moči. Zobrazovacie metódy ako MRI umožňujú vizualizáciu nádoru, jeho tlak na okolité štruktúry a prítomnosť metastáz v pečeni a lymfatických uzlinách. Diagnostika neuroblastómu vyžaduje histologickú analýzu biopsiou nádoru a aspiráciou kostnej drene. Molekulárno-genetické testy, vrátane metylácie, sa teraz odporúčajú spolu s histopatologickou analýzou. Identifikácia genómových charakteristík buniek môže predpovedať výsledok liečby (8).

Liečba neuroblastómu sa riadi stratifikáciou do rizikových skupín na základe klinických, biologických a genetických faktorov. U najagresívnejších prípadov zahŕňa 18-mesačný medzinárodný liečebný protokol s chemoterapiou, chirurgickým odstránením nádoru, vysoko dávkovanou chemoterapiou s autológnou transplantáciou kostnej drene, rádioterapiou, s imunoterapiou a diferenciačnou bioterapiou. Pacienti s nižším a stredným rizikom podstupujú menej náročnú chemoterapiu a chirurgickú liečbu s prípadnou rádioterapiou alebo diferenciačnou liečbou (9, 10, 11). Prognóza liečby závisí od rizikových skupín, pričom vyliečenie môže dosiahnuť 95 – 100 % u nízkeho rizika a 50 – 60 % u vysokého rizika. Aj keď prognóza klesá so stúpajúcim klinickým štádiom ochorenia, vek dieťaťa je kľúčovým faktorom: deti mladšie ako jeden rok majú výrazne lepšiu prognózu než staršie deti.

Wilmsov nádor

Wilmsov nádor tvorí asi 5 – 6 % všetkých detských malignít u detí do 15 rokov. Vo väčšine prípadov ide o sporadický výskyt nádoru, ale u niektorých detí sa vyskytuje v kontexte s ďalšími asociovanými kongenitálnymi malformáciami alebo syndrómami, pri ktorých je prítomná delécia alebo mutácia WT1 génu – anirídia, hemihypetrofia, genitourologické malformácie (napr. kryptorchizmus, hypospádia, gonadálna dysgenéza, pseudohermafroditizmus a horshoe kidney), Beckwithov-Wiedemennov syndróm, Denysov-Drashov syndróm a WAGR syndróm (Wilmsov tumor, anirídia, genitálne malformácie, mentálna retardácia). Klinická manifestácia sa v 80 % prípadov prejavuje asymptomatickým brušným nádorom, náhodne zisteným u inak asymptomatického dieťaťa, niektoré deti môžu mať bolesti bruška. Môže byť prítomná aj hypertenzia, skôr mikroskopická hematúria (12).

Základom diagnostiky je zobrazovacie vyšetrenie: sonografický a MRI nález intraabdominálneho tumoru, ktorý tvorí solídny, expanzívne rastúci útvar zatláčajúci okolitý parenchým obličky a deformujúci jej dutý systém. Je dôležité vyšetriť aj kontra laterálnu obličku. Sonografia s Dopplerom dolnej dutej žily určí rozsah propagácie nádoru. Treba vylúčiť prítomnosť metastáz v pečeni a pľúcach.

Liečba
Wilmsov nádor je dobre citlivý na chemoterapiu. Väčšina európskych pracovísk detskej onkológie postupuje podľa medzinárodného protokolu Umbrella pre nádory obličiek. U detí mladších ako 6 mesiacov je iniciálnym terapeutickým postupom nefrektómia. U starších detí sa v prípade lokalizovaného ochorenia aplikuje predoperačná chemoterapia pozostávajúca z dvojkombinácie cytostatík vinkristín a aktinomycín D v trvaní 4 týždňov, v prípade metastatického ochorenia sa podáva chemoterapia v kombinácii rozšírenej o doxorubicín v trvaní 6 týždňov. Po ukončení predoperačnej liečby sa pristupuje k operačnému výkonu – totálnej alebo parciálnej nefrektómii (13).

Prognóza ochorenia je v prípade priaznivých prognostických faktorov dobrá, vylieči sa takmer 90 % pacientov. Ako histologický priaznivý nádor sa označujé klasický trifázický WT a jeho varianty. Ako histologicky nepriaznivé sa označujú tie nádory, ktoré majú difúznu anapláziu – tvoria asi 5 % . Strata heterozygozity chromozómov 1p a 16q predstavuje nepriaznivú prognózu. Problematickou zostáva aj mala skupina pacientov s nádormi s difúznou anapláziou, rekurentným ochorením, bilaterálnym postihnutím, u ktorých sú horšie výsledky liečby dôvodom k pokračujúcej snahe o vývoj nových liečebných postupov (14).

Hepatoblastóm

Hepatoblastóm tvorí približne 91 % všetkých primárnych nádorov pečene u detí do 5 rokov. Napriek tomu je to vzácny tumor, zo všetkých onkologických ochorení v detskom veku tvorí len 1 – 2 %. Miera výskytu je najvyššia u dojčiat a so zvyšujúcim sa vekom pravdepodobnosť výskytu postupne klesá. Incidencia výskytu sa udáva od 0,5 – 1,5 prípadov na 1 000 000 detí do 14 rokov. Z benígnych nádorov predstavujú 60 % hamartómy alebo vaskulárne nádory, ako sú hemangiómy (15). Vyšší výskyt nádorov pečene je u niektorých konštitučných genetických syndrómov (Tabuľka č. 1). Hepatoblastóm môže byť asociovaný aj s genetickými syndrómami predisponujúcimi vzniku malígnych ochorení (napríklad familiárna adenomatózna polypóza, Li-Fraumenioho syndróm).

V hepatoblastóme sa nachádzajú viaceré chromozómové abnormality. Ukazuje sa význam numerických a štrukturálnych abnormalít chromozómov 1q, 4q, 2, 8, 11 a 20. Sekvenčnou analýzou hepatoblastómu sa ukázala dôležitá úloha proteínovej dráhy Wnt/ꞵ-katenínu. Táto signálna dráha je zapojená do dôležitých bunkových procesov vrátane proliferácie, apoptózy a migrácie bunky. Mutácie vo Wnt signálnej dráhe vedú k akumulácii beta-katenínu, čo bolo pozorované vo viacerých prípadoch hepatoblastómu. Tento proteín môže byť v budúcnosti potenciálnym terapeutickým cieľom pre hepatoblastóm. (16)

Väčšina nádorov pečene sa klinicky manifestuje ako asymptomatická nádorová expanzia spojená so zväčšením brucha, ktoré si všimnú rodičia alebo pediater. Asi 10 % hepatoblastómov je objavených náhodne pri rutinnom vyšetrovaní. Výnimočne môže byť u chlapcov prezentujúcim príznakom predčasná puberta. Alfa-fetoproteín je často zvýšený a je vhodným markerom na sledovanie odpovede na liečbu.

Pri stanovovaní diagnózy sú nevyhnutné zobrazovacie vyšetrenia brucha (sonografia, CT, MRI). Malígne nádory sú difúzne hyperechogénne, zatiaľ čo benígne nádory sú obyčajne veľmi slabo echogénne. Vaskulárne lézie obsahujú oblasti s rôznym stupňom echogenity. Sonografia je vhodná aj na zobrazenie hepatálnych, portálnych žíl a dolnej dutej žily. Na stanovenie rozsahu tumoru je nevyhnutné CT/MRI pečene. Na zistenie rozsahu metastatického šírenia vyšetrujeme vždy aj CT pľúc. Medzi prognostické faktory patria chirurgická resekabilita nádoru, prítomnosť metastáz a extra hepatálne šírenie (vrátane intravaskulárneho šírenia). Predoperačná chemoterapia sa podáva pri primárne neresekovateľných tumoroch s následným chirurgickým riešením. Pooperačne sa tiež aplikuje chemoterapia. Pri inoperabilných tumoroch sa po predoperačnej cytostatickej liečbe indikuje aj transplantácia pečene, v 70 % prípadov s 5-ročným prežívaním. Asi 50 – 60 % hepatoblastómov je možné kompletne resekovať a šanca na vyliečenie je v súčasnosti až 80 % (17).

Retinoblastóm

Je to najčastejší vysokomalígny nádor oka u malých detí a vo vyspelých štátoch je príčinou slepoty u 5 % detí. Retinoblastóm (RBL) je neuroektodermálny malígny nádor, ktorý vychádza z embryonálnej neurálnej retiny. Bilaterálne nádory sa vyskytujú v 20 – 30 % prípadov a sú diagnostikované u mladších detí (s mediánom veku 14 mesiacov) v porovnaní s unilaterálnym ochorením (medián veku 23 mesiacov). Retinoblastóm je prototypom hereditárneho onkologického ochorenia, je geneticky podmienený mutáciou alebo deléciou tumor supresorového génu RB1 na 13. chromozóme (13q14). Je to tumor supresorový gén, ktorý za normálnych okolností reguluje bunkový rast. Keď je gén inaktivovaný, ako je tomu v prípade RBL, rast bunky nie je kontrolovaný. Nekontrolovaný bunkový rast vedie k formácii nádoru. Aby vznikol nádor, je nevyhnutá inaktivita oboch alel (18).

Retinoblastóm môže vzniknúť buď v dedičnej, alebo nededičnej forme. Podľa rozdielneho klinického správania dvoch foriem. Mutácia na RB1 lokuse môže byť vrodená alebo vznikne spontánne. V prípade hereditárnych foriem vzniká prvá mutácia počas gametogenézy, a to buď spontánne (90 %), alebo prenosom od rodiča (10 %). Táto mutácia je prítomná v každej retinálnej bunke a tiež vo všetkých somatických a zárodočných bunkách. U 90 % ľudí, ktorí sú nositeľmi takejto zárodočnej mutácie, vznikne retinoblastóm. K vzniku nádoru je nutná strata aj druhej RB1 alely. Druhá mutácia vzniká len v somatickej (retinálnej) bunke. V prípade nezdedených foriem (60 %) vznikajú obidve mutácie v somatických bunkách, teda až po ukončení gametogenézy. Všetky bilaterálne tumory a 20 % unilaterálnych tumorov sú hereditárne (18). Najčastejšou klinickou manifestáciou (v 60 % prípadov) retinoblastómu je leukokória (biely pupilárny reflex). Niekedy si môžu rodičia všimnúť nezvyčajný obraz alebo asymetriu očí na fotografii. K diferenciálnej diagnostike leukokórie patria toxocara canis granuloma, astrocytický hamartróm, retinopatia alebo prematurita. Strabizmus (20 % pacientov) sa objaví v prípade, že tumor postihuje makulu a je prítomná strata centrálneho vízu. Vzácne je prítomné (7 % pacientov) červené oko s glaukómom, hyfémou alebo s proptózou. Niekedy je prítomná heterochrómia (rozdielna farba dúhoviek) pri neovaskularizácii. Pri podozrení na RBL treba detailné oftalmoskopické vyšetrenie oboch očí v celkovej anestézii. Oftalmológovia stanovia diagnózu pri vyšetrení, ktoré ukáže krémovo ružovú masu projektujúcu sa do sklovca, prípadne odlúčenie retiny a krvácanie do sklovca. Sonografické vyšetrenie bulbu a orbity doplnené MRI vyšetrením odhalí rozsah nádoru. V 48 % sa nájdu kalcifikáty. Iniciálne vyšetrenie nádoru by malo byť doplnené stagingovým vyšetrením kostnej drene a meningov.

Cieľom liečby je vyliečenie ochorenia a zachovanie zraku. Výber liečby závisí od veľkosti, lokalizácie a od počtu intraokulárnych lézií. Na lokálnu kontrolu sa používa kryoterapia, fotokoagulácia, intravitreálna aplikácia chemoterapie. Vďaka včasnej detekcii nádoru sa rádioterapiou a chemoterapiou trvalo vylieči väčšina pacientov. Prognóza metastatického ochorenia je stále zlá, prežíva len 10 % chorých. Absolútnu indikáciu k enukleácii zhŕňa poškodený visus, neovaskulárny glaukóm, nemožnosť kontroly nádorového rastu. Deti s RBL limitovaným na retinu majú výbornú prognózu, šanca na vyliečenie je až 90 %. Mortalita je v korelácii s rozsahom postihnutia optického nervu, orbitálneho postihnutia alebo masívnej invázie choroidu. Pacienti s vrodenou mutáciou majú vysoké riziko vzniku sekundárnych primárnych nádorov (19). Osteosarkóm sa objavuje až v 40 % prípadov. 30-ročná kumulatívna incidencia sekundárnych nádorov je 35 % u tých, ktorí boli liečení rádioterapiou a 6 % u tých, ktorí nedostávali rádioterapiu. Riziko sa zvyšuje s časom. Hoci rádioterapia zvyšuje riziko vzniku sekundárnych malignít, hlavnou príčinou je prítomnosť RBL génu (7).

Záver

Niektoré diagnózy ľuďmi otrasú od základov bytia. Rakovina, bezpochyby, patrí medzi ne. Pre rodičov je správa o diagnóze rakoviny u ich dieťaťa nesmierne bolestivá, avšak výrazne povzbudivé je, že nie každý prípad rakoviny v detskom veku je nevyhnutne smrteľný. V mysli nejedného človeka však hneď vystanú otázky o zmysle života a smrteľnosti. V čase, keď sa takéto diagnózy objavia, ľudia hľadajú zdroje vnútornej i vonkajšej sily, aby mohli čeliť a prekonať všetky výzvy spojené s diagnózou a liečbou rakoviny u ich dieťaťa. Pre nás detských onkológov je najdôležitejšie poskytnúť všetkým pacientom a ich rodinám istotu, bezpečie a dôveru, že diagnostika a liečba sú podľa najnovších overených poznatkov. Na Slovensku sa pacienti liečia jednotne v špecializovaných centrách prostredníctvom multidisciplinárnych tímov a podľa najpokrokovejších medzinárodných protokolov. Tieto protokoly zahŕňajú aj inovatívne metódy liečby, čo nám umožňuje poskytovať najkvalitnejšiu starostlivosť v súlade s najnovšími poznatkami.

Literatúra

1. Surveillance, epidemiology, and end results program. (n.d.). SEER. Retrieved November 24, 2023, from https://seer.cancer.gov
2. Makohusová M.(2021) , EPIDEMIOLÓGIA NÁDOROVÝCH OCHORENÍ V DETSKOM VEKU V SLOVENSKEJ REPUBLIKE, špecializačná práca, Univerzita Komenského v Bratislave
3. Atestačná práca Pediatria, Univerzita Komenského v Bratislave
4. Ondruš D., Kaušitz J. (2020). Špeciálna onkológia, Sole
5. Lupo, P. J., Spector, L. G. (2020). Cancer progress and priorities: Childhood cancer. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention: A Publication of the American Association for Cancer Research, Cosponsored by the American Society of Preventive Oncology, 29(6), 1081–1094. https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-19-0941
6. Saletta, F., Seng, M. S., Lau, L. M. S. (2014). Advances in paediatric cancer treatment. Translational Pediatrics, 3(2), 156–182. https://doi.org/10.3978/j.issn.2224-4336.2014.02.01
7. Parodi, S., Haupt, R. (2009). Epidemiology of Neuroblastoma. Nova Science.
8. Kolenová A., (2014). Detské onkologické ochorenia, ISBN 978-80-223-3586-7, Univerzita Komenského v Bratislave.
9. Moyes, J., McCready, V. R., & Fullbrook, A. (2011). Neuroblastoma: MIBG in its Diagnosis and Management. Springer.
10. Nader, J. H., Bourgeois, F., Bagatell, R., Moreno, L., Pearson, A. D. J., DuBois, S. G. (2023). Systematic review of clinical drug development activities for neuroblastoma from 2011 to 2020. Pediatric Blood & Cancer, 70(5), e30106. https://doi.org/10.1002/pbc.30106
11. Ladenstein, R., Pötschger, U., Valteau-Couanet, D., Luksch, R., Castel, V., Ash, S., Laureys, G., Brock, P., Michon, J. M., Owens, C., Trahair, T., Chi Fung Chan, G., Ruud, E., Schroeder, H., Beck-Popovic, M., Schreier, G., Loibner, H., Ambros, P., Holmes, K., Lode, H. N. (2020). Investigation of the role of dinutuximab beta-based immunotherapy in the SIOPEN high-risk neuroblastoma 1 trial (HR-NBL1). Cancers, 12(2), 309. https://doi.org/10.3390/cancers12020309
12. Sarnacki, S., Pio, L. (Eds.). (2020). Neuroblastoma: Clinical and surgical management (1st ed.). Springer Nature.
13. Bánki, T., Drost, J., van den Heuvel-Eibrink, M. M., Mavinkurve-Groothuis, A. M. C., de Krijger, R. R. (2023). Somatic, genetic and epigenetic changes in nephrogenic rests and their role in the transformation to Wilms tumors, a systematic review. Cancers, 15(5). https://doi.org/10.3390/cancers15051363
14. Groenendijk, A., van Tinteren, H., Jiang, Y., de Krijger, R. R., Vujanic, G. M., Godzinski, J., Rübe, C., Schenk, J.-P., Morosi, C., Pritchard-Jones, K., Al-Saadi, R., Vaidya, S. J., Verschuur, A. C., Ramírez-Villar, G. L., Graf, N., de Camargo, B., Drost, J., Perotti, D., van den Heuvel-Eibrink, M. M., Mavinkurve-Groothuis, A. M. C. (2022). Outcome of SIOP patients with low- or intermediate-risk Wilms tumour relapsing after initial vincristine and actinomycin-D therapy only - the SIOP 93-01 and 2001 protocols. European Journal of Cancer (Oxford, England: 1990), 163, 88–97. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2021.12.014
15. Groenendijk, A., Spreafico, F., de Krijger, R. R., Drost, J., Brok, J., Perotti, D., van Tinteren, H., Venkatramani, R., Godziński, J., Rübe, C., Geller, J. I., Graf, N., van den Heuvel-Eibrink, M. M., Mavinkurve-Groothuis, A. M. C. (2021). Prognostic factors for Wilms tumor recurrence: A review of the literature. Cancers, 13(13), 3142. https://doi.org/10.3390/cancers13133142
16. Muiesan, P., Schlegel, A., Grimaldi, C., Bici, K. (2023). Primary neoplasms of the liver: Hepatoblastoma. In M. Rela, P.-A. Clavien, S. Nundy, & D. J. Gouma (Eds.), Liver, Gall Bladder, and Bile Ducts (pp. 187-C18P283). Oxford University PressOxford.
17. Chen, T., Tian, L., Chen, J., Zhao, X., Zhou, J., Guo, T., Sheng, Q., Zhu, L., Liu, J., Lv, Z. (2021). A comprehensive genomic analysis constructs miRNA-mRNA interaction network in hepatoblastoma. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 9, 655703. https://doi.org/10.3389/fcell.2021.655703
18. Aronson, D. C., Czauderna, P., Maibach, R., Perilongo, G., Morland, B. (2014). The treatment of hepatoblastoma: Its evolution and the current status as per the SIOPEL trials. Journal of Indian Association of Pediatric Surgeons, 19(4), 201–207. https://doi.org/10.4103/0971-9261.142001
19. Bouchoucha, Y., Matet, A., Berger, A., Carcaboso, A. M., Gerrish, A., Moll, A., Jenkinson, H., Ketteler, P., Dorsman, J. C., Chantada, G., Beck-Popovic, M., Munier, F., Aerts, I., Doz, F., Golmard, L., European Retinoblastoma Group EuRbG. (2023). Retinoblastoma: From genes to patient care. European Journal of Medical Genetics, 66(1), 104674. https://doi.org/10.1016/j.ejmg.2022.104674
20. Global Retinoblastoma Study Group. (2022). The Global Retinoblastoma Outcome Study: a prospective, cluster-based analysis of 4064 patients from 149 countries. The Lancet. Global Health, 10(8), e1128–e1140. https://doi.org/10.1016/S2214-109X(22)00250-9