Genetické predispozičné faktory zohrávajú kľúčovú úlohu pri vzniku karcinómu prsníka, a to najmä u mladších pacientok alebo pri výskyte ochorenia v rodine. V ére personalizovanej medicíny sa genetická diagnostika stáva neoddeliteľnou súčasťou klinického manažmentu a rozhodovania o terapii. Článok sa venuje základom genetickej etiológie, súčasným možnostiam diagnostiky a ich praktickému významu.

Úvod

Podľa údajov Európskeho informačného systému pre rakovinu (ECIS) je celoživotné riziko, že žena žijúca v Európskej únii ochorie na rakovinu prsníka, približne 9 %, čo znamená, že sa táto diagnóza vyskytne u 1 z 11 žien do veku 74 rokov. (1)

Rakovina prsníka je zároveň najčastejšie diagnostikovaným zhubným nádorom u žien v Európe aj na Slovensku. Napriek tomu, že ide o ochorenie s relatívne dobrou prognózou pri včasnom záchyte, Slovensko patrí medzi krajiny s najvyššou úmrtnosťou na toto ochorenie v rámci Európy. V roku 2022 dosiahla miera úmrtnosti na rakovinu prsníka na Slovensku 44,9 na 100 000 žien, čo je druhá najvyššia hodnota v EÚ po Cypre.(2) Tieto údaje poukazujú na potrebu systematického skríningu, zvyšovania povedomia o prevencii a o včasnej diagnostike.

Etiológia

Etiológia hereditárnych nádorov prsníka je geneticky a klinicky heterogénna. Približne 5 – 10 % karcinómov prsníka má dedičný základ, sú často spojené s germinálnymi mutáciami v kľúčových tumor supresorových génoch a v iných kľúčových regulátoroch bunkového cyklu a opravy DNA. Najčastejšie v dôsledku patogénnych variantov v génoch BRCA1 a BRCA2. Tieto gény však nie sú asociované len s karcinómom prsníka – významne zvyšujú aj riziko ovariálneho karcinómu, karcinómu pankreasu, prostaty a melanómu (4, 5).

Za vysokorizikové gény pre nádory prsníka (5- až 10-krát zvýšené riziko) sú považované gény TP53, STK11, CDH1, PTEN, PALB2. Gény ATM (okrem mutácie c.7271T>G, ktorá je spojená s vyšším rizikom pre nádory prsníka), BARD1, CHEK2, NF1 sú považované za stredne rizikové gény (2- až 5-krát zvýšené riziko). (6)

Niektoré z týchto génov sú spojené so vzácnymi autozómovo recesívnymi ochoreniami, to znamená, že na prejav ochorenia treba dva patogénne/pravdepodobne patogénne varianty v uvedenom géne. Prejavy týchto ochorení sú komplexné a nie sú predmetom tohto článku. Pri nosičstve patogénnych/pravdepodobne patogénnych variantov v týchto génoch, (t. j. pacientka má len jeden variant v heterozygotnom stave) je však v rôznej miere zvýšené aj riziko pre nádory prsníka.

Na rozdiel od génov s vysokou/strednou penetranciou sú polymorfizmy (s frekvenciou minoritnej alely > 1 % v populácii), ktoré sú základom polygénneho rizika nádorových ochorení, považované za varianty s nízkou penetranciou (zvyšujú relatívne riziko menej ako 2-násobne). (6)

Polygénne riziko karcinómu prsníka teda vyplýva z kombinovaného účinku mnohých bežných genetických variantov (SNP), z ktorých každý má malý vplyv, ale ich súčet môže výrazne ovplyvniť celkové riziko. Toto tzv. polygenic risk score (PRS) môže pomôcť stratifikovať ženy do rizikových skupín aj v prípade, že nenesú vysokorizikové germinálne mutácie ako BRCA1/2. Ženy v najvyššom percentile PRS môžu mať riziko podobné ako niektoré nosičky stredne rizikových génov, čo má význam pre personalizovaný skríning a prevenciu . (7)

Kým na Slovensku PRS zatiaľ nie je súčasťou bežnej klinickej praxe, v krajinách ako Spojené kráľovstvo, Holandsko, Švédsko a Estónsko sa PRS postupne integruje do stratifikovaného skríningu a personalizovanej prevencie. Napríklad v Estónsku sa už dokonca PRS používa na personalizované odporúčania pre skríning a prevenciu.(8) Kombinované pôsobenie viacerých génových variantov a polymorfizmov v spojení s vonkajšími faktormi vytvára komplexný model rizika ochorenia. V Tabuľke č. 1 je prehľad častejších nádorových syndrómov spojených so zvýšeným rizikom nádorov prsníka.

Klinický obraz

Klinický obraz dedičných foriem karcinómu prsníka sa často nelíši od sporadických prípadov z hľadiska symptómov, ale môže sa vyznačovať špecifickými rysmi, ktoré zvyšujú podozrenie na genetickú príčinu. Typicky ide o:

• výskyt karcinómu prsníka v mladom veku,
• bilateralita alebo multiplicita nádorov – karcinóm oboch prsníkov alebo kombinácia karcinómu prsníka a iných nádorov,
• rodinný výskyt karcinómu prsníka, vaječníkov, prostaty či pankreasu u príbuzných 1. alebo 2. stupňa,
• výskyt špecifických histologických typov nádorov – napríklad triple negatívny karcinóm prsníka (ER-, PR-, HER2-) je častejší pri mutáciách v géne BRCA1,
• prítomnosť iných príznakov v rámci syndromologických jednotiek (napríklad mukokutánna pigmentácia pri Peutzovom-Jeghersovom syndróme, makrocefália a hamartómy pri Cowdenovom syndróme),
• nádor prsníka u muža,
• nádory u viacerých príbuzných v niekoľkých generáciách.

Tieto znaky môžu byť dôvodom na odporučenie genetickej konzultácie a testovania na prítomnosť patogénnych variantov v génoch spojených s dedičnou predispozíciou k nádorovému syndrómu.

Je tiež dôležité si uvedomiť, že negatívna rodinná anamnéza nevylučuje riziko hereditárneho nádorového syndrómu, tak ako ani pozitívna rodinná anamnéza nie je vždy spojená s nálezom patogénneho variantu v predispozičných génoch. V takomto prípade hovoríme o familiárnej forme nádorov prsníka a pacientke a jej príbuzným je odporučený manažment na základe empirického rizika vychádzajúceho z rodinnej anamnézy.

Čo sa týka histologického typu nádorov, invazívny karcinóm bez špecifického typu (IC-NST) je najčastejším histologickým subtypom nádoru pri dedičných nádoroch prsníka. Karcinómy prsníka asociované s mutáciou génu BRCA1 sú typicky vysokého stupňa (high-grade) a charakteristicky vykazujú znaky medulárneho vzoru vrátane expanzívneho rastu, solídnej štruktúry, nekrózy a výrazného lymfocytového infiltrátu, avšak zriedkavo sa môžu vyskytovať aj nízkostupňové subtypy ako tubulárny karcinóm. Karcinómy spojené s BRCA2 sú z hľadiska stupňa a spektra histologických subtypov heterogénnejšie, a väčší podiel nádorov je nízkeho až stredného stupňa v porovnaní s BRCA1 asociovanými karcinómami.

Germinatívne mutácie v géne CDH1 sú špecificky spojené s invazívnym lobulárnym karcinómom (ILC), avšak boli popísané aj zriedkavé prípady IC-NST u nosičov mutácií CDH1. Pre iné gény spojené s rizikom rakoviny prsníka nie sú genotypovo-fenotypové korelácie tak dobre definované. Väčšina karcinómov prsníka popísaných v súvislosti so syndrómom Li–Fraumeni a neurofibromatózou typu 1, ako aj s germinatívnymi mutáciami PALB2 a ATM sú vysokostupňové IC-NST. Nádory u nosičov mutácií PALB2 boli tiež spojené s minimálnou sklerózou a táto vlastnosť bola označená ako prediktor prítomnosti mutácie PALB2.

Naopak, karcinómy prsníka pri Cowdenovom syndróme sú častejšie nízkeho až stredného stupňa a majú charakter IC-NST, pričom v určitej časti prípadov sa pozoruje apokrinná diferenciácia. Dedičná forma nádorov prsníka spojená s mutáciou v géne CHEK2 môže byť akéhokoľvek stupňa; najčastejšia varianta c.1100delC je spojená s IC-NST. Polygénne rizikové skóre môže takisto predikovať subtypovo špecifické riziká; napríklad polymorfizmus špecificky predisponujúci k ILC bol identifikovaný na 7q34 (rs11977670). (10)

Diagnostika

Genetické vyšetrenie na prítomnosť zárodočných mutácií v génoch spojených s dedičnou predispozíciou k nádorom prsníka je indikované v presne definovaných klinických situáciách. Medzinárodné aj národné odporúčania zdôrazňujú potrebu genetického testovania u osôb s osobnou alebo rodinnou anamnézou určitých typov nádorov. Na Slovensku sú to odporúčania Slovenskej spoločnosti lekárskej genetiky (SSLG).

Testovanie je odporúčané najmä v týchto prípadoch:

• ak sa v rodine už potvrdila patogénna genetická mutácia (prediktívne testovanie),
• ak mal pacient rakovinu prsníka pred 50. rokom života alebo má tzv. triple negatívny karcinóm, má viacnásobné nádory alebo ide o mužský karcinóm prsníka,
• ak má pacient alebo jeho príbuzní nádory vaječníkov, pankreasu alebo prostaty,
• ak sa v rodine opakujú prípady rakoviny prsníka, najmä u žien mladších ako 50 rokov alebo v kombinácii s inými nádorovými diagnózami.

Indikované môže byť aj opakované vyšetrenie u pacienta, ktorý v minulosti podstúpil testovanie obmedzené len na malý počet génov, ak sa medzičasom rozšírila panelová genetika alebo sa zmenili klinické okolnosti. (11)

V súčasnosti sa preferuje testovanie multigénovými panelmi metódami sekvenovania novej generácie (NGS), ktoré sú zamerané na gény spojené s hereditárnymi nádormi prsníka alebo vyšetrenie širšieho spektra génov asociovaných s rôznymi typmi hereditárnych nádorových syndrómov.

Nevýhodou testovania veľkého počtu génov sú nálezy variantov s nejasným/neznámym klinickým významom, ktoré sa vyskytujú pomerne často. V týchto prípadoch sa na základe týchto nálezov nerobia žiadne klinické rozhodnutia a je odporúčané prehodnotenie v určitom časovom horizonte (čo môže byť aj niekoľko rokov), kým sa neobjavia nové poznatky o týchto variantoch a objasnenie ich významu. Väčšina variantov s nejasným klinickým významom je však preklasifikovaná skôr smerom k benígnym nálezom. Ak sú reportované smerom k pacientovi, vždy musí byť exaktne vysvetlený ich nejasný význam, aby v pacientovi, prípadne aj u príbuzných, nevzbudzovali pocit neistoty a zbytočného strachu z ochorenia.

Vyšetrenie má veľký význam nielen pre samotného pacienta (napríklad pri rozhodovaní o preventívnych alebo terapeutických krokoch), ale aj pre zdravých príbuzných, ktorí môžu byť nositeľmi rovnakého rizika bez toho, aby mali príznaky.

Genetická konzultácia ako základná súčasť genetického vyšetrenia

Neodmysliteľnou súčasťou diagnostiky pri hereditárnych nádoroch prsníka je genetická konzultácia, ktorá predstavuje neoddeliteľnú súčasť komplexného prístupu k pacientom s podozrením na dedičné nádorové syndrómy. Cieľom je nielen edukovať pacienta o povahe a dôsledkoch genetického testovania, ale aj identifikovať osoby so zvýšeným rizikom na základe podrobnej osobnej a rodinnej anamnézy. Poradenstvo sa odporúča pred aj po genetickom testovaní, pričom sa zohľadňujú možnosti preventívnych a terapeutických opatrení, ako aj dopad výsledkov na rodinných príslušníkov. Súčasťou poradenstva je aj pomoc pri rozhodovaní o profylaktických chirurgických zákrokoch či o zaraďovaní do špeciálnych skríningových programov. (12) V Slovenskej republike sa genetické poradenstvo poskytuje v rámci certifikovaných genetických ambulancií podľa odporúčaní Slovenskej spoločnosti lekárskej genetiky.

Personalizovaná medicína

Personalizovaná liečba nádorov prsníka, vrátane dedičných foriem, zaznamenala významný pokrok vďaka genetickému testovaniu a moderným terapeutickým metódam. Identifikácia špecifických genetických mutácií (napríklad BRCA1, BRCA2) umožňuje využitie cielených liekov, ako sú PARP inhibítory, a rozšírenie možností imunoterapie. (13) Novšie prístupy, ako CAR T bunková terapia, predstavujú sľubnú alternatívu pre rezistentné prípady. (14) Okrem toho radiomika – analýza komplexných obrazových dát pomocou AI – pomáha lepšie charakterizovať nádor a prispievať k personalizácii liečby. (15) Tieto inovácie zlepšujú prognózu, optimalizujú liečebné stratégie a zároveň pomáhajú predchádzať nežiaducim účinkom.

Záver

Hereditárne nádory prsníka predstavujú závažný klinický aj psychologický problém, no zároveň sú príkladom toho, ako môže spojenie genetického výskumu, modernej diagnostiky a cielenej prevencie zásadne zmeniť osudy rodín s vysokým genetickým rizikom. Rozvoj molekulárnej genetiky umožňuje nielen včasnú identifikáciu rizikových jedincov, ale aj zodpovedné rozhodovanie o preventívnych krokoch a prenose genetickej záťaže na ďalšie generácie.

Literatúra

1. European Commission, Joint Research Centre. Breast cancer: Incidence and mortality estimates in EU-27 countries, 2022 [Internet]. European Cancer Information System; 2023 [cit. 2025 Jún 4] Dostupné z: https://ecis.jrc.ec.europa.eu/sites/default/files/2024-01/jrc_Breast_cancer_2022_Oct_2023.pdf
2. Statista. Breast cancer mortality rate for women in Europe in 2022, by country [Internet]. 2024 [cit. 2025 Jún 2]. Dostupné z: https://www.statista.com/statistics/1452371/breast-cancer-mortality-rate-for-women-in-europe-by-country/
3. Národný onkologický inštitút. Epidemiológia nádorových ochorení na Slovensku [Internet]. Bratislava: Národný onkologický inštitút; [cit. 2025 jún 4]. Dostupné z: https://www.noisk.sk/narodny-onkologicky-register/epidemiologia-nadorovych-ochoreni-na-slovensku
4. Petrucelli N, Daly MB, Pal T. BRCA1- and BRCA2-Associated Hereditary Breast and Ovarian Cancer. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews®. University of Washington, Seattle; 1998–2024.
5. Daly MB, Pilarski R, Yurgelun MB, et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic. Version 2.2021. J Natl Compr Canc Netw. 2021;19(1):77-102.
6. Foretová L, Macháčková E, Gaillová R. Hereditární nádorová onemocnění v klinické praxi. 1. vyd. Praha: Grada; 2022. 504 s.
7. Mavaddat N, Michailidou K, Dennis J, Lush MJ, Fachal L, Lee A, et al. Polygenic risk scores for prediction of breast cancer and breast cancer subtypes. Am J Hum Genet. 2019;104(1):21-34.
8. Padrik P, Puustusmaa M, Tõnisson N, Kolk B, Saar R, Padrik A, Tasa T. Implementation of risk-stratified breast cancer prevention with a polygenic risk score test in clinical practice. Breast Cancer (Auckl). 2023 Oct 12;17:11782234231205700
9. Angeli D, Salvi S, Tedaldi G. Genetic Predisposition to Breast and Ovarian Cancers: How Many and Which Genes to Test? Int J Mol Sci. 2020;21(3):1128.
10. Sokolova A, Johnstone KJ, McCart Reed AE, Simpson PT, Lakhani SR. Hereditary breast cancer: syndromes, tumour pathology and molecular testing. Histopathology. 2023;82(1):70-82.
11. Slovenská spoločnosť lekárskej genetiky. Usmernenie – Syndróm hereditárneho karcinómu prsníka, vaječníkov a pankreasu – doplnené 02/2023 [Internet]. Bratislava: SSLG; 2023 [cit. 2025 máj 31]. Dostupné z: https://sslg.sk/usmernenie-syndrom-hereditarneho-karcinomu-prsnika-vajecnikov-a-pankreasu
12. Resta R, Biesecker BB, Bennett RL, et al. A new definition of genetic counseling: National Society of Genetic Counselors’ task force report. J Genet Couns. 2006;15(2):77-83.
13. Lord CJ, Ashworth A. PARP inhibitors: Synthetic lethality in the clinic. Science. 2017;355(6330):1152-1158.
14. June CH, O’Connor RS, Kawalekar OU, Ghassemi S, Milone MC. CAR T cell immunotherapy for human cancer. Science. 2018;359(6382):1361-1365.
15. Lambin P, Rios-Velazquez E, Leijenaar R, Carvalho S, van Stiphout RG, Granton P, et al. Radiomics: Extracting more information from medical images using advanced feature analysis. Eur J Cancer. 2012;48(4):441-446.