Etiológiou autizmu sa už desaťročia zaoberá nielen odborná, ale aj laická verejnosť – najmä rodičia a príbuzní pacientov s týmto ochorením. Z pohľadu praxe klinického genetika, s rozvojom nových techník molekulárnej diagnostiky nachádzame, hoci stále zriedkavo, aj monogénové príčiny vysvetľujúce vznik autizmu u pacientov, či už v zmysle autizmu ako dominujúceho ochorenia alebo ako jeden z príznakov syndrómovej diagnózy. V tomto článku predstavím tri kazuistiky z našej ambulancie lekárskej genetiky, v ktorých sa podarilo objasniť príčinu autizmu u dieťaťa, určiť prognózu ochorenia a odhadnúť riziko jeho opakovania.

Prevalencia autizmu sa z roka na rok zvyšuje, a to celosvetovo. Dnes sa v niektorých epidemiologických publikáciách hovorí aj o epidémii autizmu (1). Prevalencia autizmu medzi deťmi vo vyspelých krajinách je okolo 1 – 2 % a medzi dospelými okolo 1 % (2). Podobná prevalencia sa predpokladá aj na Slovensku, aj keď systematicky sa údaje o prevalencii autizmu na Slovensku nezbierajú (3). Podľa Inštitútu zdravotných analýz (IZA) Ministerstva zdravotníctva SR na základe údajov o preplatenej zdravotnej starostlivosti z dát z NCZI vyplýva, že na Slovensku bolo v roku 2023 identifikovaných 19 686 pacientov, pričom najvyšší výskyt bol zaznamenaný v Košickom, Prešovskom a Bratislavskom kraji s vyšším výskytom u mužov než u žien (4). Podľa amerického centra pre kontrolu a prevenciu chorôb (CDC) je autizmus alebo porucha autistického spektra ochorenie vyskytujúce sa naprieč všetkými rasami, národnosťami a socioekonomickými vrstvami s viac než 3-krát vyššou prevalenciou medzi chlapcami než dievčatami a aktuálne má v USA vo veku 8 rokov diagnostikovaný PAS až 1 z 31 (3,2 %) detí (5).

Pojem autizmus, odvodený z gréckeho slova autós (sám), použil prvýkrát švajčiarsky psychiater Eugen Bleuler v roku 1911, a to na opis príznaku vtiahnutia sa do svojho vnútorného sveta, fenomén, ktorý pozoroval u jedincov so schizofréniou (6). O 100 rokov neskôr, teda v roku 2013, prijala Asociácia amerických psychiatrov novú klasifikáciu duševných chorôb: Diagnostický a štatistický manuál duševných porúch (jej piatu edíciu, DSM-5) za účelom spresnenia diagnózy autizmu (7). V roku 2018 uverejnila Svetová zdravotnícka organizácia (WHO) 11. revíziu medzinárodnej klasifikácie chorôb (MKCH-11) so začlenením klasifikácie DSM-5. A podobne ako aj americkí psychiatri, aj MKCH-11 prestáva rozlišovať medzi jednotlivými diagnózami pervazívnej vývinovej poruchy – ako napr. detský autizmus či Aspergerov syndróm – a namiesto nich sa zavádza zastrešujúci pojem: porucha autistického spektra (PAS) (8).

Ako reakcia na novú medzinárodnú klasifikáciu chorôb boli v roku 2021 – 2023 vytvorené a schválené aj na Slovensku štandardné postupy pre skríning, diagnostiku, manažment a liečbu pacientov s PAS (9).

DSM-5 radí PAS medzi neurovývinové ochorenia a diagnózu stanovuje psychiater behaviorálne na základe prítomnosti dvoch základných príznakov: problémov v sociálnej komunikácii a interakcii a prítomnosti obmedzených a opakujúcich sa vzorcov správania a záujmov. Pričom sa uvádzajú následne k PAS aj spresnenia v zmysle stupňa závažnosti a prítomnosti pridružených ochorení. Medzi pridružené ochorenia a stavy patria tieto: mentálne postihnutie, zaostávanie v reči alebo regres v jazykových zručnostiach, epilepsia, oneskorený psychomotorický vývin, ADHD, poruchy spánku, úzkosť, poruchy nálady, sebapoškodzovanie, agresivita, nadmerný strach alebo chýbanie strachu (10).

Aj keď je PAS definovaná skôr behaviorálne než geneticky alebo biologicky, v súčasnosti možno identifikovať, podľa rôznych publikácií, prispievajúci genetický faktor v 5 – 30 % prípadov pacientov s PAS – v závislosti od použitého laboratórneho genetického vyšetrenia či od skúmanej kohorty pacientov a prahov významnosti nálezov (11).

Odpovede na genetickú etiológiu ochorenia autizmu alebo ako symptómu nachádzame v cytogenetických aberáciách viditeľných mikroskopom (napr. Downov syndróm), submikroskopicky sa odhaľujú mikrodelečné alebo mikroduplikačné syndrómy pomocou microarray analýzy (napr. Williamsov-Beurenov syndróm), sekvenovaním génov alebo doplnením MLPA či CNV analýz môžeme odhaliť monogénové príčiny (Rettov syndróm u dievčat). V menšom percente prípadov odhaľujeme epigeneticky podmienené ochorenia prevažne spojené s poruchou metylácie (Praderov-Williho/Angelmanov syndróm) alebo v prípade fragilného chromozómu X sa odhaľujú dynamické mutácie pomocou na to určených PCR analýz.

Z praxe, ale aj z literatúry vyplýva, že doposiaľ nebol identifikovaný 1 gén zodpovedný za autizmus, väčšina nových kauzálnych génov a ich variantov je odhalená vtedy, keď sa autizmus kombinuje aj s inými neurovývinovými ochoreniami, napríklad aj s mentálnym postihnutím (12). Možné genetické príčiny PAS v priebehu rokov sú zobrazená na Obrázku č. 1.

Nájdené kauzálne nálezy – či už ide o patogénne, alebo pravdepodobne patogénne varianty v jednotlivých génoch, prípadne rozsiahle delécie či duplikácie s pravdepodobne kauzálnym charakterom – podmieňujú konkrétne genetické neurovývinové syndrómy a ochorenia. K známym syndrómologickým jednotkám (napr. Downov syndróm, Praderov–Williho syndróm, syndróm fragilného chromozómu X), pri ktorých sa uvádzajú aj možné prejavy PAS, pribúdajú nové monogénové syndrómy a ochorenia. Tie sa identifikujú najmä u pacientov s príznakmi autizmu a často sa vyznačujú autozómovo dominantným typom dedičnosti (14).

Napríklad neustále sa vyvíjajúca SFARI Gene databáza výskumného tímu pre autizmus aktuálne uvádza 1 230 génov, ktoré by mohli súvisieť s autizmom. Zahŕňa informácie o bežných, ale aj o zriedkavých variantoch, ktoré boli hlásené so symptomatológiou PAS (15). Doposiaľ bolo SFARI Gene tímom klasifikovaných 210 syndrómových génov (16).

Klinicko-genetické vyšetrenie začína podrobným odberom anamnestických údajov o zdravotnom stave, psychomotorickom vývine, odberom genealógie (analýza rodokmeňa) s doplnením fyzikálneho vyšetrenia.

Ak sa záverom vyšetrenia nezistí žiaden potenciálny klinický syndróm, morfologické vyšetrenie by sa malo použiť na klasifikáciu dieťaťa buď s esenciálnou (non-dysmorfnou) PAS, alebo s komplexom PAS, napríklad s viacpočetnými „minor“ fyzickými abnormality a/alebo s vrodenými orgánovými anomáliami (17).

V rámci diferenciálnej diagnostiky je vhodné si uvedomiť aj prekrývanie autizmu s inými neurovývinovými ochoreniami, najmä s mentálnym postihnutím. Autizmus často koexistuje s mentálnym postihnutím, pričom podľa rôznych publikácií až 70 % pacientov s PAS trpí aj mentálnym postihnutím, zatiaľ čo 40 % pacientov s mentálnym postihnutím má PAS (18).

Pred indikáciou molekulárno-genetických vyšetrení je vhodné rodičov pacientov upozorniť na pretrvávajúci fakt, že u väčšiny pacientov – hlavne s nesyndrómovým autizmom – im možno nebudeme schopní priniesť konkrétne výsledky o genetických príčinách, aj napriek predpokladu o vysokej dedivosti ochorenia (19). U pacientov s komplexom PAS je pri podozrení na klinicky definovaný syndróm indikované cielené genetické vyšetrenie. V opačnom prípade – zväčša po indikácii karyotypu – nasleduje microarray analýza a až následne vyšetrovanie monogénovej príčiny, ideálne indikovaním WES analýzy.

V prípade zistenia genetickej etiológie na základe dedičnosti ochorenia a segregačnej analýzy u rodičov poskytujeme špecifickejšie genetické poradenstvo s odpoveďami na riziko rekurencie a vyjadrenie k manažmentu ochorenia. V prípade, že sa u probanda nenájde genetická etiológia PAS, riziko rekurencie (opakovania) ochorenia u jeho/jej následných súrodencov sa pohybuje pod minimálnym rizikom pre genetické ochorenia s mendelistickou dedičnosťou, a to zväčša medzi 10 – 15 %. Dané riziko vyplýva opätovne zo skúseností. Avšak riziko nie je limitované len na PAS, súrodenci pacientov s PAS, ktorí nemajú príznaky PAS, môžu mať vyššie riziko pre rečové vady alebo iné neurovývinové a psychiatrické ochorenia (20).

Kazuistiky

Gén SCN2A: SCN2A viazané ochorenie s PAS

4-ročný chlapec bol odoslaný z metabolickej ambulancie pre PAS a zaostávanie v motorickom vývine v zmysle hypotonickej CTP a CKP. Narodený v termíne s hmotnosťou 3 720 g a dĺžkou 54 cm. Zaostával ľahko v motorickom vývine od 8. – 9. mesiaca života, rehabilitáciou sa motorický vývin zlepšil. Neurológom bola najprv popisovaná len axiálna hypotónia, status post CTP a CKP. Neskôr zaostával aj v psychickom vývine a reči, psychiatrom stanovený detský autizmus, neurológom vedený ako detský autizmus s hyperkinetickými prejavmi, MRI mozgu v norme, v liečbe cerebrolyzín. Nastúpil aj do bežnej MŠ, ale nakoniec ju nezvládal, necítil sa v nej dobre. V 4 rokoch nezrozumiteľná reč a je stále plienkovaný. V 6 rokoch stále sledovaný neurológom, EEG v norme, metabolické vyšetrenie bez pozoruhodností. Pacient bol bez dysmorfií a antropometriu mal v norme. Pacient bol izolovaným prípadom v rodine.

Indikované vyšetrenia: karyotyp v norme, SNP microarray bez patogénneho nálezu. Následne sme pristúpili k indikovaniu NGS panelu za účelom vyšetrenia monogénovej etiológie, ktorou sme zistili príčinu PAS na podklade prítomnosti missense patogénneho variantu c.3955C>T v géne SCN2A. Segregačnou analýzou u rodičov sme daný variant nezistili, teda tento variant u pacienta vznikol náhodne de novo.

Komentár:
Gén SCN2A kóduje podjednotku sodíkového kanálu riadeného napätím, pričom sa podieľa na regulácii akčného potenciálu v neurónoch mozgu. Pacienti s patogénnymi variantami majú variabilnú závažnosť príznakov epilepsie a neurovývinových ochorení (21).

Rovnaký variant bol v minulosti popísaný u pacientov s Westovým syndrómom s prechodom do Lennoxovho-Gastautového syndrómu s vymiznutím epilepsie v 7 rokoch a s príznakmi autizmu (21). Variant je klasifikovaný ako patogénny variant, lokalizovaný v oblasti s vysokým zastúpením patogénnych variantov a vznikol u pacienta ako de novo mutácia. Patrí medzi SFARI gény, ktoré je ešte potrebné preštudovať (22). Dieťa ostáva v neurologickom dispenzári. Riziko rekurencie pre budúce potomstvo manželov je minimálne. Náš pacient bol zhodnotený ako PAS v rámci SCN2A asociovaných ochorení.

Gén KIF11: MCLID syndróm

V roku 2009 bol odoslaný neurológom 5,5-mesačný chlapec pre asymetriu tela, plagiocefáliu a hypospádiu. Do veku 3 rokov bol opakovane vyšetrený na genetickej ambulancii, genetikom zhodnotený status ako familiárna mikrocefália s autozómovo dominantne podmienenou poruchou sietnice u matky a dieťaťa, následne v 3 rokoch popisovaný aj proporcionálne vyšší vzrast s obezitou a mentálnou subnormou. Opätovne odoslaný v 14 rokoch pediatričkou pre mentálne postihnutie a familiárnu mikrocefáliu.

Dieťa z I. fyziologickej gravidity, narodené v 40 g. t. s hmotnosťou 2 600 g a dĺžkou 48 cm, obvod hlavy (OH) 30 cm (-4,6 SD). Spočiatku mierne zaostávanie v psychomotorickom vývine, neskôr hlavne v reči. V bežnej materskej škôlke býval agresívny voči rovesníkom, pre mentálnu nezrelosť nastúpil do špeciálnej ZŠ, kde pretrvávali problémy so správaním, agresivita voči spolužiakom a učiteľkám. Psychológom a psychiatrom najprv len suponovaná PAS. Neurológom sledovaný aj s tikovou poruchou, oftalmológom pre astigmatizmus a status post chorioretinitíde, aj keď vo 2 rokoch bola popisovaná periférna degenerácia sietnice.

Indikované molekulárno-genetické vyšetrenia: TP PCR génu FMR1, SNP microarray, pre „café au lait“ škvrny na trupe a končatinách doplnené aj vyšetrenie génu NF1 pre suspektnú neurofibromatózu typu 1. Dané vyšetrenia u chlapca nezistili príčinu ťažkostí.

Pri opätovnom prehodnotení pacienta, oftalmológom sledovaný len pre folikulárnu konjuktivitídu a astigmatizmus myopicus. Pedopsychiatrom nakoniec od 13 rokov vedený s diagnózou PAS a miernou duševnou zaostalosťou s poruchami správania. MR mozgu a EEG bez patologického nálezu, takisto aj metabolické vyšetrenie nepreukázalo zjavnú príčinu.

Pre podobný fenotyp u matky, simplexnejšia osobnosť s mikrocefáliou (OH: 51 cm, -2,6 SD), ale stanovenou tapetoretinálnou dystrofiou so strabizmom, astigmatizmom, amblyopiou a so suponovanou retinitis pigmentosa, bolo indikované v tom čase dostupné panelové vyšetrenie 201 génov pre pigmentovú degeneráciu retiny s nálezom dosiaľ nepopísaného a pravdepodobne patogénneho variantu v intróne 13. génu KIF11, zostrihový variant c.1702+2T>C v heterozygotnom stave. Varianty v danom géne podmieňujú MCLID: Mikrocefália s alebo bez Chorioretinopatie, (kongenitálny) Lymfedém a narušenie mentálneho (Intelektového) vývinu s variabilnou závažnosťou príznakov. U matky pacienta koreloval genotyp s fenotypom. U detí pacientky bola zrealizovaná segregačná analýza. Mladší syn pacientky a jediný súrodenec probanda bol v čase segregačnej analýzy preradený z bežnej ZŠ s individuálnym študijným programom do špeciálnej ZŠ, psychológom intelekt hodnotený v pásme miernej duševnej zaostalosti, avšak OH pri narodení 33 cm (6. percentil), v 11 rokoch 53 cm (26. percentil, -0,63 SD), bez očnej symptomatológie.

Komentár:
Zistený variant u matky v géne KIF11 je zodpovedný za široké spektrum oftalmologických nálezov, chorioretinopatie, neurobehaviorálnych porúch hlavne mentálneho zaostávania a zo somatických príznakov býva hlavne mikrocefália. Gén KIF11 kóduje kinezínu podobný proteín, ktorý je potrebný pre mitózu a je exprimovaný vo viacerých tkanivách (23). Variant doposiaľ nebol popísaný v literatúre a okrem toho, že ide o zostrihový variant, jeho alelická frekvencia nie je uvedená v populačných databázach.

U probanda sme zvažovali pokračovať v molekulárno-genetickom vyšetrovaní a indikovať aj NGS panel pre PAS, mikrocefálie či mentálnu retardáciu, prípadne WES, avšak segregačná analýza potvrdila prítomnosť rovnakého variantu v géne KIF11 aj u probanda. Tento nález nám vysvetľoval dominujúce ťažkosti u pacienta: mikrocefáliu, neskôr potvrdený lymfedém (aj u matky a aj u pacienta), suspektnú chorioretinopatiu a mentálne postihnutie (s črtami PAS). U matky a probanda s PAS a mentálnym postihnutím bola stanovená diagnóza MCLID syndróm.

Mladší brat tento variant od matky nezdedil. MCLID syndróm má autozómovo dominantný typ dedičnosti a riziko rekurencie pre potomkov je až 50 % s ohľadom na udávanú neúplnú penetranciu a variabilitu príznakov. Príznaky PAS u pacientov neboli doposiaľ popísané. Gén KIF11 nie je uvedený v SFARI Gene databáze.

Matke a probandovi boli po potvrdení ochorenia odporúčané adekvátne sledovania, s matkou probanda bola prekonzultovaná možnosť prenatálnej a preimplantačnej diagnostiky, u brata pacienta pre mentálne postihnutie pokračujeme v molekulárno-genetickom vyšetrení so zameraním na mentálne postihnutie zatiaľ bez zistenej genetickej príčiny.

Gén NFIX: Malanov syndróm

14-ročný chlapec odoslaný pediatričkou pre mentálnu retardáciu a stigmatizáciu. Ide o dieťa, ktoré je izolovaným prípadom v rodine nepríbuzných manželov z rómskeho etnika. Chlapec sa narodil z II. fyziologickej gravidity, s pôrodnou hmotnosťou 3 050 g (32. percentil), dĺžkou 51 cm (58. percentil) a OH 36 cm (81. percentil). Zaostával v psychomotorickom vývine, sedel ako 2-ročný, chodil ako 3,5-ročný, avšak chôdza je doteraz neistá, do 11 rokov plienkovaný, je nesamostatný a odkázaný na pomoc matky. Nerozpráva. Býva veľmi agresívny a hyperaktívny. Navštevuje 6. ročník špeciálnej ZŠ. Vstupne máme obmedzené informácie o dieťati, nebola k dispozícii kompletná zdravotná dokumentácia, len pár nálezov z neurológie a očného vyšetrenia. Oftalmológ u chlapca predpokladal parciálnu atrofiu optického nervu bilaterálne, neurológom dieťa sledované už dlhšie pre globálne zaostávanie vo vývoji, mentálne postihnutie stredne ťažkého stupňa a stigmatizáciu.

Pri fyzikálnom vyšetrení, 14-ročný chlapec rómskeho etnika má výšku 163 cm (9. percentil), hmotnosť 44 kg (4. percentil), OH 58 cm (92. percentil), hlava dolichocefalická, ústa pootvorené s výrazným horným predkusom s kariéznym chrupom a gotickým podnebím, očami sleduje, zrenice konvergentné, asymetria v držaní tela, ľavé rameno drží vyššie, skolióza chrbtice, stoj v predklone, pectus excavatum, bez ďalších dysmorfií.

Pre vyššie uvedené ťažkosti indikované vyšetrenia v 1. kroku: karyotyp, TP-PCR génu FMR1, SNP-microarray analýza, všetky bez kauzálneho nálezu. Pre globálne vývinové zaostávanie s ťažkým stupňom mentálneho postihnutia, črtami autizmu a suspektnou poruchou zraku v dôsledku parciálnej atrofie optiku sme pokračovali panelovým vyšetrením. V tom čase sme sa rozhodli pre panel PAS, pretože iný adekvátnejší v ponuke nebol. Výsledkom NGS analýzy bol nález pravdepodobne patogénneho nonsense variantu v géne NFIX: c.541A>T p.(Lys181Ter) v heterozygotnom stave, ktorý by mohol vysvetľovať somatobehaviorálne príznaky u pacienta.

Po dlhšej dobe sa rodičia s dieťaťom dostavili na kontrolné vyšetrenie a plánované klinicko-fyzikálne zhodnotenie a segregačnú analýzu variantu. Segregačnou analýzou sme u asymptomatických rodičov nepotvrdili prítomnosť daného variantu, súčasne sa dostavili s probandom aj na kontrolné vyšetrenie s kompletnou dokumentáciou. Už od detstva bolo správanie pacienta hodnotené psychológom, neurológom a psychiatrom ako mentálne postihnutie s ADHD a črtami autizmu, v roku 2022 popisoval záver psychologického vyšetrenia prítomnosť pervazívnych prejavov, mentálneho postihnutia orientačne v stredne ťažkom až ťažkom stupni, neurológom popisované EEG bez epigrafoelementov, ale so záznamom k veku difúzne abnormálnym, oftalmológom pretrvávalo sledovanie pre bilaterálnu atrofiu optického nervu. Pri fyzikálnom vyšetrení chlapec rómskeho etnika meral v 17 rokoch 169 cm (-1,54 SD, 6. percentil), OH 60 cm (98. percentil, 1,96 SD), hlava dolichocefalická, hranične makrocefalická, výraznejšie črty tváre, očné štrbiny smerujú mierne nadol, výrazné pery s horným predkusom, skolióza chrbtice s pectus excavatum, nohy subjektívne väčších rozmerov, disproporcionálne k telu. Podľa slov rodičov bol a aj je vyšší než súrodenci, rodičia majú výšku na dolnej hranici normy, OH u rodičov taktiež v norme. U probanda sme potvrdili Malanov syndróm, ktorý u neho vznikol na podklade zriedkavej de novo mutácie.

Komentár:
Zistený variant v géne NFIX má efekt na čítací rámec, prediktívne vedie k skráteniu proteínu zaradením predčasného terminačného stop kodónu, ktorý pravdepodobne vedie k syntéze nefunkčného proteínu. Nachádza sa v konzervovanej oblasti, pričom opäť aj v tomto prípade jeho alelická frekvencia nie je známa a doteraz nebol popísaný v literatúre. Rôzne iné varianty v tomto géne podmieňujú buď ochorenie podobné Sotosovmu syndrómu s nadmerným rastom (Malanov syndróm) alebo Marshallov-Smithov syndróm, pri ktorom v dôsledku respiračnej insuficiencie a neprospievaniu dochádza k úmrtiu v ranom detstve. Varianty v exóne 2, aj typu nonsense, podmieňujú u pacientov zvyčajne Malanov syndróm, ktorý je charakterizovaný kraniofaciálnymi príznakmi ako dolichocefália, prominujúce čelo, antimongoloidné postavenie očných štrbín, ďalej skoliózou, vyšším vzrastom v detstve, mentálnym zaostávaním s autistickými črtami, oftalmologickými problémami, prognáciou, anomáliami zuboradia a prítomnosťou anomálií hrudníka, napr. pectus excavatum. Avšak vo väčšine prípadov je prítomná postnatálna makrocefália nad 2 SD, ktorá v 75 % prípadov pretrváva do dospelosti a vyšší vzrast nad 2 SD, ktorý je skôr v detstve a len u tretiny dospelých pacientov. Varianty vznikajú vo väčšine prípadov de novo, len u jednej rodiny bola u matky zachytená mozaika (24).

Preto okrem segregačnej analýzy nám pomohlo aj fyzikálne vyšetrenie s opätovným zhodnotením pacienta a antropometriou s ohľadom na možné etnické špecifiká v raste a v rodine a aj prístup ku kompletnej zdravotnej dokumentácii, ktoré nakoniec viedli k potvrdeniu diagnózy. Vzrast u Rómov môžeme toho času hodnotiť len na základe subjektívnych poznatkov, etnicky špecifické percentilové grafy pre deti rómskeho etnika neboli vytvorené.

U probanda sme potvrdili Malanov syndróm, ktorý u neho vznikol na podklade zriedkavej de novo mutácie. Gén NFIX sa podľa hodnotiaceho skóre SFARI Gene databázy radí medzi syndrómové gény pre autizmus (25). Probandovi po potvrdení ochorenia bolo odporúčané adekvátne sledovanie, pre rodinných príslušníkov možnosť segregačnej analýzy (riziko gonadálneho mozaicizmu) a s rodičmi bola prekonzultovaná aj možnosť prenatálnej diagnostiky.

Záver

Aj na základe uvedených kazuistík z praxe klinického genetika a aj vďaka napredovaniu v možnostiach molekulárno-genetického laboratórneho vyšetrenia a neustálemu rozširovaniu doterajších poznatkov môžeme v niektorých prípadoch zistiť aj vrodenú príčinu PAS, spresniť diagnózu, navrhnúť manažment individualizovanej zdravotnej starostivosti a odpovedať presnejšie na riziko opakovania diagnózy v rodine.

Použité skratky

ACVA: Akademické centrum výskumu autizmu
ADHD: Porucha pozornosti s hyperaktivitou
CDC: Centrá pre kontrolu a prevenciu chorôb
CKP: centrálna koordinačná porucha (angl. centers for disease control and prevention)
CMA: chromozómová microarray analýza (angl. chromosomal microarray analysis)
CTP: centrálna tonusová porucha
CNV: variant/y počtu kópií (angl. copy number variant/CNVs – Variants)
DSM-5: Diagnostický a štatistický manuál duševných porúch, piata edícia (angl. diagnostic and statistical manual of mental disorders)
EEG: elektroencefalografia
FXS: syndróm fragilného X chromozómu (angl. fragile X syndrome)
IZA: Inštitút zdravotných analýz
MKCH-11: Medzinárodná klasifikácia chorôb, verzia 11
MLPA: multiplexná amplifikácia prób závislá od ligácie
MR: magnetická rezonancia (angl. multiplex ligaton-dependent probe amplification)
NCZI: Národné centrum zdravotníckych informácií
NGS: sekvenovanie novej generácie (angl. next-generation sequencing)
PAS: porucha/y autistického spektra
SFARI: Iniciatíva pre výskum autizmu podporovaná Simonsovou nadáciou (angl. Simons Foundation Autism Research Initiative)
SNP: jednonukleotidový polymorfizmus (angl. single nucleotide polymorphism)
TP PCR: polymerázová reťazová reakcia s primermi pre tripletové repetície (angl. triplet repeat primed – polymerase chain reaction)
USG: ultrazvuk/ultrasonografia
WES: celoexómové sekvenovanie (angl. whole exome sequencing)
WHO: Svetová zdravotnícka organizácia (angl. World Health Organization)

Literatúra

1. Chiarotti, F., Venerosi, A. Epidemiology of Autism Spectrum Disorders: A Review of Worldwide Prevalence Estimates Since 2014. In Brain Sciences [online]. 2020. Vol. 10, no. 5, s. 274. [cit. 2025-07-03]. Dostupné na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7288022/
2. [Online]. 2022. [cit. 2025-07-04]. Dostupné na: https://www.nautis.cz/autismus
3. [Online]. [cit. 2025-07-03]. Dostupné na: https://www.solen.sk/storage/file/article/PED_2_2018_final_Hnilicova.pdf
4. Lovasová, K. [online]. 2025. [cit. 2025-07-04]. Dostupné na: https://medicina.trend.sk/2025/07/02/analytici-sa-pozreli-na-autizmus-na-slovensku-chybaju-udaje/
5. CDC Data and Statistics on Autism Spectrum Disorder. In Autism Spectrum Disorder (ASD) [online]. 2025. [cit. 2025-07-04]. Dostupné na: https://www.cdc.gov/autism/data-research/index.html
6. Autism | Definition, Symptoms, Neuropathology, & Diagnosis | Britannica. In [online]. 2025. [cit. 2025-07-04]. Dostupné na: https://www.britannica.com/science/autism
7. [Online]. 2025. [cit. 2025-07-04]. Dostupné na: https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=DSM-5&oldid=1295197769
8. [Online]. [cit. 2025-07-04]. Dostupné na: https://acva.sk/epidemiologia-s-odkazmi-na-literaturu/
9. Ministerstvo zdravotníctva Slovenskej republiky. In [online]. [cit. 2025-07-04]. Dostupné na: https://www.health.gov.sk/?iza
10. [Online]. 2025. [cit. 2025-07-04]. Dostupné na internete: https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Autism&oldid=1298738802
11. Schaaf, C. P. et al. A framework for an evidence-based gene list relevant to autism spectrum disorder. In Nature reviews. Genetics [online]. 2020. Vol. 21, no. 6, s. 367–376. [cit. 2025-07-04]. Dostupné na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10357004/
12. Hyman, S.L. et al. Identification, Evaluation, and Management of Children With Autism Spectrum Disorder. In Pediatrics [online]. 2020. Vol. 145, no. 1, s. e20193447. [cit. 2025-07-04]. Dostupné na: https://doi.org/10.1542/peds.2019-3447
13. Dias, C.M., Walsh, C. A. Recent Advances in Understanding the Genetic Architecture of Autism. In Annual Review of Genomics and Human Genetics [online]. 2020. Vol. 21, no. 1, s. 289–304. [cit. 2025-07-04]. Dostupné na: https://www.annualreviews.org/doi/10.1146/annurev-genom-121219-082309
14. Brunet, T. et al. De novo variants in neurodevelopmental disorders—experiences from a tertiary care center. In Clinical Genetics [online]. 2021. Vol. 100, no. 1, s. 14–28. [cit. 2025-07-04]. Dostupné na: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/cge.13946
15. [Online]. [cit. 2025-07-04]. Dostupné na: https://gene.sfari.org/database/human-gene/
16. [Online]. [cit. 2025-07-04]. Dostupné na: https://gene.sfari.org/database/gene-scoring/
17. FERNANDEZ, B.A. - SCHERER, S.W. Syndromic autism spectrum disorders: moving from a clinically defined to a molecularly defined approach. In Dialogues in Clinical Neuroscience [online]. 2017. Vol. 19, no. 4, s. 353–371. [cit. 2022-10-25]. Dostupné na: https://doi.org/10.31887/DCNS.2017.19.4/sscherer
18. Bruno, L.P. et al. New Candidates for Autism/Intellectual Disability Identified by Whole-Exome Sequencing. In: International Journal of Molecular Sciences [online]. 2021. Vol. 22, no. 24, s. 13439. [cit. 2025-07-04]. Dostupné na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8707363/
19. Bai, D. et al. Association of Genetic and Environmental Factors With Autism in a 5-Country Cohort. In JAMA Psychiatry [online]. 2019. Vol. 76, no. 10, s. 1035–1043. [cit. 2025-07-04]. Dostupné na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6646998/
20. Vorstman, J.A.S. et al. Autism genetics: opportunities and challenges for clinical translation. In Nature Reviews Genetics [online]. 2017. Vol. 18, no. 6, s. 362–376. [cit. 2022-01-29]. Dostupné na: http://www.nature.com/articles/nrg.2017.4
21. Wolff, M. et al. Genetic and phenotypic heterogeneity suggest therapeutic implications in SCN2A-related disorders. In Brain [online]. 2017. Vol. 140, no. 5, s. 1316–1336. [cit. 2025-07-05]. Dostupné na: https://academic.oup.com/brain/article/140/5/1316/3098477
22. [Online]. [cit. 2025-07-05]. Dostupné na: https://gene.sfari.org/database/human-gene/SCN2A
23. [Online]. 2025. [cit. 2025-07-05]. Dostupné na: https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Kinesin-like_protein_KIF11&oldid=1285620234
24. Priolo, M. et al. Further delineation of Malan syndrome. In Human Mutation [online]. 2018. Vol. 39, no. 9, s. 1226–1237. [cit. 2025-07-05. Dostupné na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6175110/
25. [Online]. [cit. 2025-07-05]. Dostupné na: https://gene.sfari.org/database/human-gene/NFIX