Infekcia vírusom SARS-CoV-2 spôsobujúca ochorenie Covid-19 je rizikový faktor pre hlbokú venóznu trombózu, pľúcnu embóliu, pre ischemickú cievnu mozgovú príhodu, infarkt myokardu, eventuálne môže zvyšovať aj riziko krvácania. Od decembra 2019, keď sa objavila prvá zmienka o infekcii SARS-CoV-2, spôsobil tento vírus milióny úmrtí na celom svete. Symptómy ochorenia sú od miernych až po ťažké, ktoré môže skončiť až smrťou pacienta. Samotná tromboprofylaxia, odporúčaná od mierneho stupňa ochorenia, môže – i keď zriedka – viesť k zvýšenému riziku krvácania. Rizikovými faktormi zhoršenia stavu a zvýšenia mortality sú vek nad 70 rokov, preexistujúce kardiovaskulárne ochorenie, diabetes mellitus, hypertenzia, nádorové ochorenia, chronická renálna insuficiencia (Obrázok č. 1). V ojedinelých prípadoch môže viesť ku vzniku atypickej trombózy sprevádzanej trombocytopéniou i vakcinácia. Preto je dôležité byť informovaný aj o tejto vzácnej, ale závažnej komplikácii.

Úvod

Infekcia Covid-19 (C-19) sa prvýkrát objavila vo Wuhane, v čínskej provincii Hubei, a to v decembri 2019. Vírus spôsobujúci ochorenie bol pomenovaný SARS-CoV-2 a rýchlo sa rozšíril do celého sveta. Koronavírus SARS-CoV-2 spôsobuje ochorenie Covid-19 (Corona-Virus Disease of 2019). Je to vírusové ochorenie typu vírusovej zoonózy. Vzhľadom na to, že došlo k epidémii v priebehu pár týždňov, každý zdravotnícky pracovník hrá dôležitú úlohu v diagnostike a v liečbe tohto ochorenia. 11. 3. 2020 vyhlásila Svetová zdravotnícka organizácia ochorenie Covid-19 za pandémiu. (7)

Ku dňu 4. 10. 2022 bolo na Slovensku diagnostikovaných približne 2,5 mil. prípadov ochorenia C-19, počet úmrtí dosiahol 20 467. Pre porovnanie, v Európe je ku dňu 10. 1. 2023 diagnostikovaných 243,7 mil. prípadov a 1,99 mil. úmrtí. Počet úmrtí v Európe je priemerne 230 ľudí denne. Počet zaočkovaných v Európskej únii je ku dňu 9. 10. 2022 už 337,8 mil.

Pľúcna infekcia je ako rizikový faktor pre venózny tromboembolizmus (VTE) dokázaná v mnohých štúdiách. Zvýšené riziko VTE vzniká medzi 1. – 30. dňom po nákaze Covid-19, signifikantné zvýšenie je 70 dní po infekcii pre HVT a 110 dní pre pľúcnu embóliu a okolo 60. dňa je vyššie i riziko krvácania. Mierne zvýšené riziko VTE pokračuje približne do 1 roka po zotavení sa z iniciálnej infekcie. (14)

Pandémia SARS v roku 2003 bola asociovaná s 23 – 33% rizikom VTE u kriticky chorých. Počas pandémie vírusovej pneumónie H1N1 v roku 2009 bolo riziko VTE približne 37 % u pacientov hospitalizovaných na jednotke intenzívnej starostlivosti (JIS).

Jasné podobnosti medzi H1N1 a Covid-19 viedli k zisteniam, že aj napriek agresívnej tromboprofylaxii a terapeutickej antikoagulačnej liečbe je u pandémie C-19 incidencia VTE vysoká. (10)

Pre zistenie rizika hlbokej venóznej trombózy sa môže používať napríklad Padua Prediction Score systém. Posudzuje sa aktívne nádorové ochorenie, predchádzajúca hlboká venózna trombóza, úroveň mobility, krvácavý stav, predchádzajúca trauma/operácia pred mesiacom, vek nad 70 rokov, srdcové/respiračné zlyhanie, akútny IM/mozgová príhoda, akútna infekcia alebo reumatologické ochorenie, obezita (BMI nad 30), hormonálna terapia. Skóre pod 4 predstavuje nízke riziko, skóre nad 4 vysoké riziko. (8)

Charakteristika stručne

Vírus SARS-CoV-2 je charakterizovaný vysokou nákazlivosťou a nezvyčajne vysokou úmrtnosťou. Prenos z človeka na človeka sa deje kvapôčkovou infekciou, predovšetkým kýchaním a kašľaním, alebo priamym kontaktom s infikovaným povrchom, keďže vírus môže na neporušenom povrchu prežiť niekoľko dní. Inkubačná doba je 2 – 14 dní, priemer je 5 dní.

Prenos vírusu je najdôležitejší v prvých dňoch objavenia sa symptómov a počas prvých dní choroby. Diagnostika je založená na RT-PCR z hlbokého nazálneho výteru. RTG vyšetrenie alebo RT-PCR samotné má senzitivitu 88 %, respektíve 59 – 85 %, ale ak diagnostiku skombinujeme s CT hrudným scanom, senzitivita sa zvyšuje na 97 %.

Klinické príznaky

Najčastejšou klinickou známkou ochorenia je akútna pľúcna infekcia, ktorá zahŕňa celé spektrum foriem, od ľahkého nachladnutia cez pneumóniu až po ťažké formy ARDS (acute respiratory distress syndrome, respektíve syndróm akútnej respiračnej tiesne) a multiorgánové zlyhanie a smrť. Objavili sa aj formy s tráviacimi príznakmi (anorexia, nauzea, hnačka, bolesti brucha).

Medzi symptomatickými formami má 80 % pacientov mierne príznaky, 15 % ťažšie a 5 % pacientov rozvinie ARDS s potrebou mechanickej pľúcnej ventilácie.

Iniciálna fáza je spojená s replikáciou vírusu, progresia do pokročilejšieho štádia je asociovaná s nekontrolovanou imunitnou zápalovou odpoveďou (cytokine storm – cytokínová búrka). Zhoršenie do pneumónie sa objavuje medzi 7. – 12. dňom, niekedy aj skôr a extrémne rýchlo. Mortalita na jednotkách intenzívnej starostlivosti sa pohybuje od 30 % do 60 %. Mnoho pacientov s pneumóniou má ťažkú lymfopéniu. C-reaktívny proteín (CRP) stúpa proporcionálne s progresiou ochorenia. Niektoré biologické markery sú asociované s horšou prognózou, patria k nim napríklad závažná lymfopénia, zvýšenie CRP, feritínu, zvýšenie transamináz, laktátdehydrogenázy, troponínu a akútne renálne zlyhanie a samozrejme koagulopatia.

Porucha hemostázy pri infekcii Covid-19

Alterácia hemostázy a prokoagulačný stav pri infekcii Covid-19 sú asociované so zvýšeným rizikom trombotických komplikácií.

Trombotické komplikácie boli menej zdokumentované v čínskej literatúre, možno kvôli rase a etnicite. Epidemiologické štúdie dokázali, že riziko tromboembolických komplikácii je 3- až 4-krát menšie v čínskej než v kaukazskej populácii. (13)

Koagulopatia bola ako prvá popísaná pri ťažkých prípadoch infekcie SARS-CoV-2 a tieto údaje hlásili aj európske zdravotnícke tímy. Prvou abnormalitou opísanou v súvislosti s Covid-19 bolo zvýšenie D-dimérov a mierna trombocytopénia korelujúca s vyšším rizikom prijatia pacienta na JIS a s vyšším rizikom smrti. Poolovaná analýza zahrňujúca 6 originálnych štúdií, popisujúca hospitalizovaných pacientov s miernou až ťažkou infekciou C-19
(n-1355), jasne ukázala, že hodnota D-dimérov je asociovaná s rizikom smrti.

Niektorí pacienti vykazovali známky diseminovanej intravaskulnej koagulopatie (DIC), ale typické znaky koagulopatie pri Covid-19 – ako zvýšený fibrinogén a D-diméry – by nemali byť chybne interpretované ako DIC. Na rozdiel od DIC, predĺženie protrombínového času (PT) alebo/a aPTT je minimálne a pokles trombocytov je miernejší u C-19.

Tromboembolické komplikácie varírujú od hlbokej venóznej trombózy cez pľúcnu embóliu až po neobvyklé trombózy centrálnych žíl a arteriálnych katétrov, včasnú trombózu extra renálneho hemodialyzačného filtra, kanyly ECMO. Naproti tomu bolo hlásených menej krvácavých komplikácií.

Jedna z prvých európskych publikácií pochádzajúcich z Holandska, od Kloka a spol., hlásila 31-percentnú kumulatívnu incidenciu tromboembolických komplikácií počas 7-dňového pozorovania u 184 pacientov s ťažkým priebehom Covid-19 na JIS. Pľúcna embólia bola najčastejšou komplikáciou v 81 % prípadov. (11)

Ďalšia holandská skupina sledovala 198 pacientov, 37 % z nich na JIS. Celková incidencia trombotických komplikácií bola 17 %.

Z hlbokých venóznych trombóz bola najčastejšie diagnostikovaná trombóza vo femoro-popliteálnej oblasti (55 %), nasledovali vény brachiálne a axiálne.

CAC (Covid-19 asociovaná koagulopatia) – patomechanizmus

U Covid-19 hovoríme o prítomnosti koagulopatie spojenej s masívnou tvorbou intravaskulárnych trombov, podobných diseminovanej intravaskulárnej koagulopatii. Klinickým prejavom je orgánová dysfunkcia spojená s mikrotrombotizáciou v orgánoch, hemoragické príhody sú teda menej časté. Významnou schopnosťou vírusu SARS-CoV-2 je napadnutie endotelových buniek prostredníctvom receptorov pre angiotenzín-konvertujúci enzým 2 (rACE-2), ktorý je exprimovaný na povrchu endotelových buniek. Endoteliálne poškodenie je súčasťou Virchowovej triády a spolu s ostatnými jej súčasťami vedie k rozvoju a vzniku trombózy.

U pacientov s Covid-19 stúpajú D-diméry, fibrinogén, mierne sa predlžuje protrombínový čas a aPTT, zmeny v ostatných parametroch sú taktiež mierne (krvné doštičky, AT III, proteín C). D-diméry a fibrinogén stúpajú so vzostupom interleukínu-6. Rapídne zhoršenie respiračných symptómov je sprevádzané extrémnym zvýšením prozápalových cytokínov (interleukín-2, -6, IL-7, G-CSF, TNF-alfa) – cytokínová búrka. Explozívne a nekontrolované uvoľnenie týchto cytokínov vedie k zvýšeniu biologických markerov zápalu (C-reaktívny proteín, fibrinogén, feritín, laktátdehydrogenáza). Tento zápalový fenomén ovplyvňuje koaguláciu a fibrinolýzu a môže viesť až k amplifikácii hyperkoagulácie.

Exces IL-6 indikuje expresiu tkanivového faktora a zahajuje teda koaguláciu a trombínovú degeneráciu. Infekcia SARS-CoV-2 vedie priamo či nepriamo k vaskulárnej endoteliálnej dysfunkcii, čím zvyšuje riziko trombózy. Vírus infikuje cieľové ľudské bunky naviazaním sa na receptor ACE-2, ktorý je vysoko exprimovaný v alveolárnych a srdcových bunkách, ale tiež v cievnom endoteli. Hovoríme o endotelitíde. (17,18)

Aktivácia endoteliálnych buniek vedie aj k indukcii vrodených i adaptívnych imunitných procesov a zároveň koagulačných reakcií a spolu tvoria „imunotrombózu“. Imunotrombóza spôsobuje (mikro)trombotické komplikácie, pľúcne infarkty, hlbokú žilnú trombózu, pľúcnu embóliu, artériové uzávery – infarkt myokardu, infarkt heparu, NCMP. (19, 20)

Virchovova triáda – stručný popis 3 faktorov

1. Endoteliálna dysfunkcia – priame poškodenie endoteliálnych buniek pri ťažkej infekcii spolu s mikrovaskulárnym zápalom a s endoteliálnou exocytózou (endotelitídou). Hrá hlavnú úlohu v patogenéze ARDS a orgánovom zlyhaní. Spike proteín môže priamo aktivovať alternatívnu cestu komplementu. Niektoré štúdie ukázali vzostup markerov komplementu ako C5b-9 u pacientov s Covid-19 v porovnaní s kontrolnou skupinou (zdraví ľudia, ľudia na JIS z iných dôvodov).
   
   Endotelitídou sa dá teda vysvetliť narušená mikrocirkulácia v cievach (pľúca, obličky). Počas zápalového procesu sú prirodzené inhibítory ako inhibítor tkanivového faktora, antitrombín III či proteín C „downregulované“ na bunkovom povrchu a zároveň je tkanivový faktor „upregulovaný“ a spoločne to pôsobí protromboticky. Terapia zacielená na endoteliálne bunky preto do budúcna môže hrať dôležitú protektívnu úlohu v liečbe Covid-19.
   
2. Stáza v krvnom obehu – imobilizácia spôsobuje stázu v krvnom obehu u všetkých hospitalizovaných a kriticky chorých pacientov.
   
3. Hyperkoagulačný status – početné zmeny v cirkulujúcich protrombotických faktoroch: zvýšenie FVIII, zvýšenie fibrinogénu, cirkulujúce protrombotické mikropartikuly NETs (extracelárne neutrofilné pasce), hyperviskozita.
   
   NETSs sú formy dekondenzovaného chromatínu vylúčeného mŕtvymi alebo umierajúcimi neutrofilmi, ktoré môžu hrať úlohu v hyperkoagulácii pri infekcii Covid-19. (12)
   

Častou príčinou progresie ochorenia a potreby mechanickej pľúcnej ventilácie je progresia do ARDS. Hlavnou známkou ARDS je prílev neutrofilov (polymorfonukleárov) do pľúc po extravazácii z krvného obehu. Po degranulácii polymorfonukleárov sa uvoľní veľké množstvo zápalových mediátorov, čo vedie k ďalšiemu prílevu polymorfonukleárov, vaskulárnemu úniku, k naplneniu pľúc tekutinou a nemožnosti výmeny kyslíka. Nahromadenie alveolárnych neutrofilov a krvných doštičiek vedie k trombozápalu. Krvné doštičky majú schopnosť spustiť tvorbu NETs, ktoré korelujú s narušením alveolo-kapilárnej a epiteliálnej bariéry u ARDS. Stupeň závažnosti ochorenia je asociovaný so stupňom neutrofilnej odpovede.

Covid-19 spôsobuje difúzny zápalový proces asociovaný s novou špecifickou pľúcnou vaskulopatiou, nedávno nazvanou ako intravaskulárna pľúcna koagulopatia (PIC – pulmonary intravascular coagulopathy). PIC sa líši od DIC vo včasných štádiách. Infekcia C-19 indukuje pľúcne makrofágy a neutrofily, ktoré spúšťajú difúzny pľúcny zápal a imunotrombózu. Pľúcne mikrotromby stimulujú lokálnu fibrinolytickú aktivitu v pľúcach, ktorá je neadekvátna. Lokálna imunotrombóza vyúsťuje v pľúcny infarkt a krvácanie a to všetko vyúsťuje v PIC-indukovanú pľúcnu hypertenziu. Malá štúdia porovnávajúca pľúca pacientov, ktorí zomreli na C-19 verzus tí, ktorí zomreli na chrípku typu A (H1N1), zistila, že kapilárne mikrotromby boli 9-krát väčšie pri infekcii C-19 a vaskulárna angiogenéza bola väčšia 2,7-krát. (21, 22, 23, 24)

Diagnostika CAC alebo CAHA (Covid-19 associated hemostasis abnormalities)

Diagnostika CAC je multiodborový problém hematológov, internistov, intenzivistov, pneumológov, angiológov. Samozrejmosťou sú laboratórne vyšetrenia spomínané opakovane vyššie.

International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) odporúča hodnotiť: D-diméry, protrombínový čas, počet trombocytov, fibrinogén. Pri elevácii D-dimérov o (3- až 4-krát), pri predĺžení protrombínového času, pri poklese trombocytov pod 100 × 109 v 1 litri a pri poklese fibrinogénu pod 2 g/l je odporúčané zvážiť hospitalizáciu. (2)

Ultrazvukový skríning hlbokej žilovej trombózy u asymptomatických pacientov sa rutinne neodporúča, alebo len na základe elevovaných D-dimérov. Naopak, už len pri podozrení na hlbokú žilovú trombózu je indikovaná včasná kompresívna ultrasonografia, tak rýchlo ako sa len dá.

U pacientov s Covid-19 sa neodporúča rutinne monitorovať hemostázu (D-diméry, PT, fibrinogén) v ambulantnom prostredí. (2)

Na Slovensku máme k dispozícii Odporúčaný postup Slovenskej angiologickej spoločnosti k profylaxii venózneho trombembolizmu u pacientov s infekciou Covid-19. Predĺžená tromboprofylaxia aj po prepustení z hospitalizácie sa má použiť u pacientov vo vysokom riziku VTE, a to minimálne po dobu 14 dní v domácej starostlivosti. Riziko možno odhadnúť pomocou skórovacieho systému IMPROVE VTE skóre. (4)

Ako bolo v úvode spomínané, vakcinácia môže – hoci zriedka – viesť ku vzniku atypickej trombózy sprevádzanej trombocytopéniou. Na Slovensku preto vznikli Odporúčania Slovenskej hematologickej a transfuziologickej spoločnosti SLS pre diagnostiku a manažment vakcínou indukovanej imunitnej trombotickej trombocytopénie po očkovaní proti Covid-19.

Môžeme využívať i odporúčania Českej spoločnosti pre trombózu a hemostázu. Tá sa domnieva, že pacienti pozitívni na C-19 – v ambulantnom sektore, s obmedzenou pohyblivosťou a s nahromadenými rizikovými faktormi – môžu profitovať z protidoštičkovej liečby (pri starostlivom zhodnotení krvácavých rizík). (2)

U niekoľkých pacientov s infekciou C-19 sa rozvinul antifosfolipidový syndróm, ktorý sa prezentoval vznikom CMP, obštrukciou cerebrálnych artérií a končatinových artérií. Niektoré štúdie hlásili vysoké hladiny antifosfolipidových protilátok bez korelácie s trombózou. Nachádzame ACLA, anti-beta-2-glykoproteín-1, IgM, IgA, IgG, často i lupus antikoagulans.

Diferenciálna diagnostika

Diferenciálna diagnostika je široká. Chrípka, flu-like choroby horných dýchacích ciest vírusového pôvodu, bakteriálna pneumónia, keď sa k nej pridá poškodenie kardiovaskulárneho systému a hlboká venózna trombóza. Môže to viesť k respiratory distress syndrómu pripomínajúcemu infekciu Covid-19.

Infekcia Covid-19 a deti

Najviac nákaz infekciou Covid-19 u detí vzišlo z domácností (nákaza od rodiča). Toto riziko stúpa so šírením prenosnejších variant (omikron). Deti sa nakazia zväčša nazofaryngeálnou cestou – o niečo častejšie než dospelí. Hoci je u detí menšie riziko expozície a sú/boli testované menej než dospelí, prospektívne štúdie ukázali, že incidencia infekcie C-19 je u detí a dospelých podobná.

Ochorieť môže dieťa akéhokoľvek veku, rovnako mužského i ženského pohlavia. Hospitalizácií u detí vo veku od 12 do 17 rokov bolo hlásených o niečo viac než pri chrípke. Kardiovaskulárne abnormality vrátane pľúcnej embólie boli hlásené iba v malom počte prípadov. Zvyšuje sa riziko myokarditídy, ale absolútne riziko je celkovo nízke (pod 0,15 %). Smrť spojená s Covid-19 je u detí vzácna. Zvláštnym prípadom hláseným u detí s infekciou C-19 sú covidové prsty (Obrázok č. 5).

Riziko závažnejšieho priebehu bolo spojené s neurologickým, metabolickým ochorením, s vrodenou srdcovou vadou, obezitou, diabetom mellitus, s chronickou pľúcnou chorobou, vývojovou vadou, s reumatologickým ochorením, u imunosuprimovaných detí, s pravidelným užívaním kortikosteroidov, u detí s kosáčikovitou anémiou. (17)

„Take home message“ na záver

Vírus SARS-CoV-2 predisponuje k vzniku žilového trombembolizmu, a to predovšetkým u ťažkých priebehov infekcie. Vysoká incidencia trombotických komplikácií je u pacientov mimo JIS 7,9 %, i napriek tromboprofylaxii, u pacientov na JIS až 22,7 %. Jasná hyperkoagulácia u ťažkých infekcií a vyššie hodnoty D-dimérov sú asociované s agraváciou pneumónie, progresiou do ARDS a sú prediktorom trombotických komplikácií a smrti. Túto koagulopatiu zároveň dopĺňa zápalový proces. Starostlivé zhodnotenie rizika trombózy má byť štandardom u všetkých pacientov s infekciou C-19, či už hospitalizovaných, alebo nie. Toto hodnotenie zahŕňa klasické trombotické rizikové faktory, ale aj laboratórne parametre ako CRP a D-diméry. Profylaktická antikoagulačná liečba je vždy indikovaná u hospitalizovaných pacientov. Terapeutické dávky by sa mali zvážiť po prijatí na JIS a pri známkach hyperkoagulácie. U pacientov so zvýšeným rizikom krvácania, aktívnym krvácaním a s kontraindikáciou k antikoagulačnej liečbe je odporúčaná prerušovaná pneumatická kompresia.

Tromboprofylaxia sa po prepustení z nemocnice vo všeobecnosti neodporúča. Rizikovosť pacienta odhadujeme za pomoci skórovacích systémov.

Direct-acting-oral antikoagulans (DOACs) v štúdiách vykazovali zmiešané výsledky aj preto, že samotná protivírusová terapia môže s DOACs interferovať. V inom prípade je ich používanie off-label indikácia (mimo schválenie).

Pacienti po prekonaní ťažkej infekcie Covid-19, eventuálne aj po prekonaní venózneho tromboembolizmu, môžu vykazovať dlhodobé „postcovidové“ problémy v podobe problémov s dýchaním, nevýkonnosťou, s chronickou bolesťou, možné je i riziko krvácavých komplikácií z dôvodu antikoagulačnej liečby a môžu mať problém opätovne sa zaradiť do pracovného procesu.

Literatúra

1. Nopp S, Moik F, Jilma B, et al. Risk of venous thromboembolism in patients with Covid-19: A systematic review and meta-analysis. Res Pract Thromb Haemost. 2020 ; 4(7):1178-1191
2. Sokol J, Chudej J, Lisá L, a kol. Venózny tromboembolizmus u pacientov s Covid-19. Vask. Med., 2021, 13(1):53-54
3. Romanová Ľ, Palenčíková E, Kováč M, Koagulopatia spojená s infekciou Covid-19, Bezpečná a efektívna tromboprofylaxia je zásadná pre prežívanie pacienta. Anesteziol. intenzívna med., 2021;10(1):17-22
4. Vacula I, Čelovská D, Dostálová K, a kol. Odporúčaný postup Slovenskej angiologickej spoločnosti k profylaxii venózneho tromboembolizmu u pacientov s Covid-19
5. Jayarangiah A, Katiyana PT.Covid-19 Associated Coagulopathy: An exacerbated immunothormbosis Response, Clin Appl Thromb Hemost.2020 Jan-Dec; 26:1076029620943293
6. Iba T, Levy JH, Connors JM, Warkentin TE, Thachil J, Levy M, The unique characteristic of Covid-19 coagulopathy Critical Care (2020)24:360
7. Inayat HK, Sugeevan S, Marco TSL, Amer H.:The need to manage the risk of thromboembolism in Covid-19 patients. Journal of Vascular Surgery. 2020 Volume72, Issue 3:799-204
8. Barbar S, Noventa F, Rossetto V, Ferrari A, Brandolin B, Perlati M, et al. A risk assessment model for the identification of hospitalized medical patients at risk for venous thromboembolism: The Padua Prediction Score. J Thromb Haemost, 8/2010, p.p.2450-2457
9. Zoubida TM, Hajar K, Wafaa A, Majdouline B, Soukaina H., Hicham H, Mouna M, Mohamad A. Covid-19 associated coagulopathy and thrombotic complications. Clinicla and Applied Thrombosis/Hemostasis. 2020 Volume26: 1-10
10. Obi AT, Barnes G, Napolitano LN, Henke PK, Wakefield TW. Venous thrombosis epidemiology, pathophysiology and anticoagulant therapies and trials in severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection. J Vasc Surg Venous Lymphat Disord. 2021 Jan; 9(1):23-35
11. Klok FA, Kruip M, Van der Meer NJM, Arbous MS, Gommers D, Kant KM. Incidence of thrombotis complications in critically ill ICU patients with Covid-19. Thrombs Res. 2020;191:145-147
12. Zuo Y, Zuo M, Yalawarthi S, Gockman K, Madison JA, Shi H. Neutrophil extracellular traps and thrombosis in Covid-19.medRxiv. 2020
13. Liao S, Woulfe T, Hyder S, Merriman E, Simpson D, Chunilal S.Incidence of venous thromboembolism in different ethnic groups: a regional direct comparison study. J Throm Haemst. 2014;12(2):214-219
14. Katsoularis I, Rodrigues OF, Farrington P, Jerndal H, Lundevaller EH, Sund M, Lidnmark K, Connoly Forst AM. Risk of deep vein thrombosis, pulmonary embolism, and bleeding after covid -19: nationwide self controlled cases series and matched cohort study: BMJ 2022;377 doi
15. Tal S, Spectre G, Kornowski R, Perl L.Venous thromboembolism Complicated with Covid-19:What Do We Know So far? Acta Haematol 2020; 143:417-424
16. Portál UpTo Date: Covid-19: hypercoagulability
17. Connors JM, Levy JH. Thromboinflammation and the hypercoagulability of Covid-19. J Throms Haemost. 2020; 18(7):1559-1561
18. Ye Q, Wang B, Mao J.cytokine storm in Covid 19 and treatment. J Infection. 2020;80(6):607-613
19. Engelmann B, Massberg S.Thrombosis as in intravascular effector of innate immunity. Nat Rev Immunol. 2013; 13(1):34-45
20. Henry BM, Vikse J, Benoit S, et al. Hyperinflammation and derangement of renin -angiotensin -aldosterone system in Covid-19: A novel hypothesis for clinically suspected hypercoagulopathy and microvascular immunothrombosis. Clin Chim Acta. 2020;507(2):167-173
21. McGonagle D, Sharif K, O Regan A, Bridgewood C. The role of cytokines including interleukin-6 in Covid 19 induced pneumonia and macrophage activation syndrome-like disease. Autoimmun rev. 2020;19:102537
22. Fogarty H, Towsend L, Ni Cheallaigh C, Bergin C, Martin Loeches I, Browne P. Covid-19 coagulopathy in Caucasian patients. Br J Haematol. 2020; 189:1060-1061
23. McGonagle D, Sharif K, O Regan A, Bridgewood C. The immune mechanisms of pulmonary intravascular coagulopathy in Covid-19 pneumonia are distinct from macrophage activation syndrome with disseminated intravascular coagulation. Lancet Rheum. 2020;2:e460-e461
24. Ackermann M, Verleden SE, Kuehnel M, Haverich A, Welte T, Laenger F. Pulmonary vascular endotheliitis, thrombosis and angiogenesis in Covid-19. N Eng J Med. 2020;383:120-128