Roztrúsená skleróza je najčastejšie chronické autoimunitné degeneratívne ochorenie centrálneho nervového systému. Po traumatických poraneniach je druhou najobvyklejšou príčinou trvalej invalidity mladých ľudí (1), hoci celkovo sa vyskytuje relatívne vzácne.
Skleróza multiplex patrí medzi zriedkavé ochorenia aj v detskej populácii. Z celkového počtu pacientov len 5 – 10 % ochorelo pred 18. rokom a len 2 – 3 % pred 10. rokom. Zo zahraničia sú známe i príklady, v ktorých bolo ochorenie diagnostikované už u jednoročného dieťaťa; najskorší známy prípad z našej klinickej praxe hovorí o pravdepodobnom prvom ataku vo veku dvoch rokov. Medián výskytu koreluje s časom nástupu puberty a pohybuje sa okolo 13,7 roka.
Až takmer 50 % všetkých pediatrických pacientov pochádza z Európy, pričom tento údaj môže súvisieť aj s dostupnosťou a kvalitou lekárskej starostlivosti. Hotspotom je ostrov Sardínia, kde sa ochorenie vyskytuje s frekvenciou 26,93 pacientov na 100-tisíc detí ročne, pričom celosvetovo je výskyt 0,13 – 0,66 prípadov na 100-tisíc detí ročne.
Sclerosis multiplex má u detí i dospelých rovnaký patofyziologický základ. Pre nezrelý vyvíjajúci sa imunitný systém, zahŕňajúci involúciu týmusu a širšieho spektra populácií B buniek a pre dozrievajúci centrálny nervový systém má však u malých pacientov svoje špecifiká. Hlavným rozdielom je vyššia zápalová aktivita u detí. Štatisticky sa u nich vyskytuje až trojnásobne vyššia miera relapsov. Rozsah axonálneho postihnutia v zápalových léziách je navyše až o polovicu vyšší ako v dospelej populácii. Deti sa však z relapsov zotavujú rýchlejšie a častejšie u nich dochádza k remyelinizácii lézií.
Napriek tomu sú u detí už v úvodných štádiách ochorenia prítomné známky degenerácie. Najvýznamnejšie sú v MRI obraze, kde je prítomná atrofia v oblasti bielej aj sivej hmoty mozgu. Už prvý demyelinizačný atak vedie k obmedzeniu vekovo očakávaného rastu mozgu.
Pri neliečených ochoreniach dosahujú deti hranicu takzvanej klinickej disability, čiže fyzického zneschopnenia, za dlhší čas trvania ochorenia. Vzhľadom na to, že ochorejú v mladšom veku, dosiahnu tento bod v strednom produktívnom veku – približne 42 rokov. Dôležitejšie je ale uvedomiť si, že známky kognitívneho zneschopnenia dosiahne až 45 % pacientov. Pre porovnanie, pri pacientoch, u ktorých sa ochorenie prejaví až v dospelom veku, dôjde po 15 rokoch k zneschopneniu len v 22 % prípadov.
Etiológia
Detská roztrúsená skleróza je komplexné ochorenie, ktorého etiológia nie je presne známa. Podobne ako pri iných autoimunitných ochoreniach sú jej priebeh, ako aj reakcie na liečbu individuálne.
Jednou z hypotéz rozvoja ochorenia je zvýšená aktivita T-lymfocytov. Fokálna infiltrácia imunitnými bunkami a uvoľňovanie zápalových cytokínov vedie k lokálnemu zápalu. Ten je príčinou narušenia myelínovej pošvy nervových vláken miechy a mozgu. Lokálna demyelinizácia sa na MRI prejavuje ako vznik „plakov“ alebo lézií. Práve narušená myelínová vrstva vedie k objektívnym klinickým ťažkostiam.
Prirodzený priebeh ochorenia predstavuje plynulé klinické kontinuum s prechodom od relapsujúco-remitujúcej formy s prevahou zápalových zmien do sekundárne progresívnej formy s prevahou degeneratívnych zmien. Tento priebeh sa vyskytuje až v 98 % prípadov detských pacientov. Pri zriedkavých, primárne progresívnych formách prevažujú degeneratívne zmeny už od začiatku.
Medzi rizikové faktory patrí napríklad pohlavie. Kým do nástupu puberty je pomer medzi pohlaviami vyrovnaný, vo vyššom veku už výrazne prevažujú dievčatá. Ženy majú navyše štatisticky horší priebeh, zažijú vyšší počet relapsov a dosahujú horšie EDSS skóre. Prognóza sa mierne zhoršuje so skorším nástupom menarché.
Riziko ochorenia stúpa aj s mierou tukového tkaniva. To úzko súvisí s ďalším faktorom – vyššie BMI má nepriamo vplyv na nižšie sérové hladiny vitamínu D, čo je spájané s vyšším rizikom incidencie ochorenia.
Za rizikové sa považuje i fajčenie, a to i pasívne. Cigaretový dym, ktorému sú deti vystavené, zhoršuje zápalový priebeh ochorenia.
Niektoré štúdie naznačujú i možný súvis detskej roztrúsenej sklerózy s Epsteinovým-Barrovým vírusom (1). Výskum u detských SM pacientov potvrdil výrazne vyššiu séropozitivitu na EBV ako pri kontrolnej skupine.
Významným rizikovým faktorom sclerosis multiplex, ktorý bol potvrdený aj pri jej detskej forme, je výskyt ľudského leukocytového antigénu HLA-DRB1*1501 (1).
Klinický obraz
Spektrum príznakov sklerózy multiplex u detí je pomerne široké. Pacientov najčastejšie diagnostikujeme po zápaloch očného nervu alebo pri poruchách zraku – napríklad pri zahmlenom či dvojitom videní. Často sa objavujú aj poruchy hybnosti končatín, tŕpnutie či necitlivosť polovice tváre alebo tela – tzv. hemisyndrómy, pocity ťažkých nôh a problémy pri chôdzi. Pomerne frekventovaným príznakom sú i problémy s močením či stolicou, sťažená reč či psychiatrické príznaky ako depresie alebo akútna psychóza. (Obrázok č. 2)
Pri deťoch mladších ako 11 rokov sa ochorenie môže prejaviť dramaticky, s poruchou hybnosti i encefalopatiou, poruchou vedomia, zmätenosťou a spavosťou. Najmä pri mladších deťoch mnohé príznaky uniknú pozornosti, pretože sa s nimi deti dobre vyrovnajú, prípadne ich po odznení nepriznajú alebo sú veľmi nešpecifické.
V našej klinickej praxi sa ochorenie prejavilo najčastejšie vo forme ľavostrannej optickej neuritídy. Zaznamenali sme i motorické a senzitívne hemisyndrómy. Zriedkavé nie sú ani cerebelárna a ADEM like prezentácia. V štatistikách máme i psychiatrickú prezentáciu, objavili sa i lézie hlavových nervov a pri akútnej pontínnej symptomatike sme zaznamenali jedno kardiopulmonálne zlyhanie. Máme taktiež niekoľko prípadov takzvanej tumoriformnej SM, ktorá klinickým aj MRI obrazom imituje nádorové ochorenie CNS.
Diagnostika
Diagnostické kritériá sú pri detských pacientoch rovnaké ako v dospelej populácii. Na stanovenie diagnózy sa využívajú nové, revidované McDonaldove kritériá z roku 2017 (1) (Tabuľka č. 1). Vďaka presným kritériám MRI vyšetrenia a/alebo vyšetrení mozgomiechového moku (CSF) umožňujú bezpečnú diagnostiku ochorenia už po jeho prvom klinickom prejave. Výskum naznačuje, že základné MRI parametre môžu slúžiť aj na predpovedanie budúcej aktivity. (1)
Prvým diagnostickým krokom je neurologické vyšetrenie s dôkladnou rodinnou a osobnou anamnézou. Najdôležitejším vyšetrením je však MRI vyšetrenie mozgu a prípadne aj miechy s kontrastnou látkou, ktoré vedie k stanoveniu diagnózy až v 90 % prípadov. Pri deťoch ide aj o hlavný nástroj na sledovanie aktivity ochorenia a efektivity liečby.
Prídavným kritériom je imunologický skríning a odber protilátok. Takzvané anti-MOG protilátky sa vyskytujú u detí častejšie ako v dospelej populácii a sú prítomné pri celom spektre autoimunitných demyelinizačných ochorení, od ADEM cez SM až po longitudinálnu extenzívnu transverzálnu myelitídu. Výskum naznačuje, že séropozitivita MOG IgG sa spája s menej závažným priebehom ochorenia, lepším výsledným stavom a menším počtom relapsov. AntiAQP4 protilátky zase útočia na perivaskulárne astrocyty a pomáhajú odlíšiť roztrúsenú sklerózu od ochorení zo spektra neuromyelitis optica.
Pri sledovaní aktivity ochorenia a predikcii jeho priebehu sa využívajú ľahké reťazce neurofilamentov. FLCK a FLCL sú markermi miery axonálneho poškodenia BH mozgu. U detí sa vyskytujú vo vysokých hladinách pri demyelinizačných syndrómoch CNS. (1) Skúmajú sa i hodnoty OCB – oligoklonal bindes. Častejšie ako v dospelej populácii sa stretávame s negativitou oligoklonálnych pásov, jednak pre krátke trvanie ochorenia a jednak je tento parameter veľmi citlivý na terapiu kortikoidmi.
K ďalším pomocným diagnostickým testom na zisťovanie závažnosti ochorenia patrí napríklad očné vyšetrenie OCT – optická koherentná tomografia či elektrofyziologické vyšetrenia VEP (vizuálne evokované potenciály) a BAEP (sluchové evokované potenciály).
Často zisťujeme aj prítomnosť a hodnotu indexu anti JCV protilátok. Zdá sa, že v detskej populácii má viac ako polovica pacientov pozitivitu anti JCV indexu, využívame ho najmä na zisťovanie miery bezpečnosti terapie natalizumabom.
Jedným z možných budúcich markerov na sledovanie priebehu sú aj gliálne fibrilárne acidické proteíny (GFAP). Skúma sa i korelácia koncentrácie NFL a GFAP v sére s celkovou aktivitou ochorenia. V budúcnosti by krvné testy mohli poslúžiť na hodnotenie aktivity a nahradiť drahé vyšetrenia ako MRI pri manažmente chronického ochorenia.
Diferenciálna diagnostika
Diagnostika detského pacienta je zložitejšia ako pri dospelom. Príčinou nie je len nižšia špecifickosť príznakov a nejednoznačnosť vyšetrení, ale najmä širšie spektrum ochorení s podobnými prejavmi ako v dospelej populácii. Pri procese diagnostiky treba vylúčiť najmä ochorenia, ktoré síce majú podobnú klinickú manifestáciu, no ich liečba a prognóza sú odlišné. (Obrázky č. 3, 4, 5 a 6)
Najčastejšie ochorenie, ktoré môže robiť diagnostické problémy, najmä pri deťoch mladších ako 10 rokov, je ADEM. Ide o typicky parainfekčné ochorenie, ktoré nastupuje s latenciou 3 dni až 3 týždne po infekte, často úplne benígnom. Klinický obraz je ale dramatický, spojený ako s akútnou neurologickou symptomatikou, hemisyndrómami, s léziami hlavových nervov a podobne, tak aj s encefalopatiou – stavmi kvalitatívnej i kvantitatívnej poruchy vedomia. MRI obraz zahŕňa plošné, typicky neostro ohraničené úseky bielej hmoty, ale aj hlbokej sivej hmoty ako napríklad oblasť bazálnych ganglií. V likvorovom vyšetrení môžu byť prítomné OCB, ale aj MOG protilátky, FLCK aj FLCL, typicky ale v nižšej miere ako pri SM. Veľmi typický je promptný efekt kortikoterapie. Toto ochorenie je typicky monofázové, len zriedkavo sa vyskytuje v relapsujúcej alebo remitujúcej forme.
Podtypom ADEM je ADEM s relapsujúcimi optickými neuritídami, pričom prvý atak je typický ADEM, po ktorom nasledujú dva a viaceré ataky optickej neuritídy. Vo svetle najnovších poznatkov by táto forma ochorenia mohla aktuálne patriť do spektra ochorení MOGAD.
V detskej populácii je raritne sa vyskytujúce ochorenie NOSD. Ide o kombináciu optickej neuritídy a/alebo longitudinálnej myelitídy a/alebo pozitivity protilátok proti akvaporínu 4. Toto ochorenie môže imitovať SM svojím postihnutím očného nervu a/alebo zápalom miechy. Ide však o viac segmentov zápalového postihnutia v porovnaní so SM, navyše sú zasiahnuté iné úseky očného nervu. Napriek zriedkavému výskytu vykonávame vzhľadom na závažnosť prognózy a odlišný prístup k liečbe skríning protilátok anti AQP4 u všetkých pacientov s postihnutím očného nervu alebo s viacložiskovým postihnutím miechy.
Zriedkavo sa stretávame s tumoriformnými formami demyelinizácie, ktoré môžu imitovať nádory CNS. V úvode môžu spôsobovať pomerne významné problémy pri diagnostike. V takýchto prípadoch niekedy určí diagnózu až biopsia lézie.
V klinickej praxi sa vzácne vyskytujú aj nešpecifické nálezy, ako napríklad pri migréne alebo po perinazálnom postihnutí, ďalej tiež metabolické ochorenia či leukodystrofie. Stretli sme sa aj s prípadom gliomatosis cerebri, ktoré v úvode imponovalo ako demyelinizačné postihnutie mozgu.
Záver
Detská roztrúsená skleróza je síce zriedkavé ochorenie s častejším výskytom u žien v mladom fertilnom veku, no jeho incidencia rastie. Pri netypickom klinickom obraze môže jeho diagnostika robiť problémy, prípadne môže dôjsť k zámene s iným ochorením. Správne odhalenie ochorenia a rýchle nasadenie liečby je nevyhnutné pre účinné zmierňovanie jeho priebehu.
Literatúra
- Alastair Compston et al., 2005
- Banwell B, Krupp L, Kennedy J, et al. Clinical features and viral serologies in children with multiple sclerosis: a multinational observational study. Lancet Neurol. 2007;6(9):773–781. doi: 10.1016/S1474-4422(07)70196-5
- Association and linkage of juvenile MS with HLA-DR2(15) in Russians. Boiko AN, Gusev EI, Sudomoina MA, Alekseenkov AD, Kulakova OG, Bikova OV, Maslova OI, Guseva MR, Boiko SY, Guseva ME, Favorova OO. Neurology. 2002 Feb 26; 58(4):658-60.
- Thompson, A. J., Banwell, B. L., Barkhof, F., Carroll, W. M., Coetzee, T., Comi, G., … Cohen, J. A. (2018). Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. The Lancet Neurology, 17(2), 162–173.
- Davda, N., Tallantyre, E., & Robertson, N. P. (2019). Early MRI predictors of prognosis in multiple sclerosis. Journal of Neurology, 266(12), 3171–3173.
- Boesen MS, Jensen PEH, Magyari M, et al. 2018. Increased cerebrospinal fluid chitinase 3-like 1 and neurofilament light chain in pediatric acquired demyelinating syndromes. Mult Scler Relat Disord. 2018, 24.
