Epilepsia stále predstavuje závažné ochorenie u detí aj dospelých. Svojím priebehom a ovplyvnením aj bežných denných aktivít mení kvalitu života nielen chorého človeka, ale aj celej jeho rodiny. V posledných dekádach významne pokročil rozvoj diagnostických metód, čo následne môže pomôcť pri klasifikácii, liečbe a určení prognózy tohto závažného ochorenia.

Úvod

Epilepsia sa vyskytuje u 0,5 až 1 % detí, čo na Slovensku predstavuje 5 000 až 10 000 jedincov. Deti s epilepsiou predstavujú podstatnú časť dennej praxe detského neurológa. Z celkového počtu pacientov s epilepsiou tvoria 70 – 75 % pacienti v období detstva. Môžeme teda povedať, že u 70 – 75 % ľudí s epilepsiou sa toto ochorenie prejaví už v detskom veku. V minulosti bola väčšina epilepsií etiologicky nejasná. V posledných dekádach významne pokročil rozvoj diagnostických metód, čo následne môže pomôcť pri klasifikácii, liečbe a určení prognózy tohto závažného ochorenia.

Etiológia

Medzinárodná liga proti epilepsii (ILAE) rozdeľuje v klasifikácii z roku 2017 epilepsie podľa etiológie na štrukturálne, genetické, infekčné, metabolické, autoimunitné a neznámej etiológie. Štrukturálna etiológia sa týka abnormalít viditeľných pri zobrazovacích metódach, keď je elektroklinická diagnóza v zhode s lokalizáciou nájdenej abnormality a vedie k opodstatnenej domnienke, že zobrazená lézia pravdepodobne spôsobuje záchvaty. Genetická etiológia sa týka prípadov, keď je epilepsia priamym dôsledkom známej alebo predpokladanej genetickej mutácie, u ktorej sú epileptické záchvaty základným prejavom. Infekčná etiológia znamená rozvoj epilepsie v nadväznosti na akútnu neuroinfekciu, napríklad vírusovú encefalitídu. Metabolická etiológia znamená, že epilepsia je priamym dôsledkom známej alebo predpokladanej metabolickej poruchy, u ktorej sú záchvaty jedným z hlavných príznakov. Autoimunitná etiológia sa klasifikuje v prípadoch, keď je epilepsia priamym dôsledkom imunitne sprostredkovaného zápalu centrálneho nervového systému. Sem patrí napríklad encefalitída s protilátkami proti NMDA receptoru alebo anti-LGI1 limbická encefalitída. Epilepsia neznámej etiológie je situácia, keď nie je známa príčina epilepsie. Je to však stále relatívne hodnotenie, závisí od dostupnosti a rozsahu urobených vyšetrení. (1)

Tu pripomínam, že ide o etiologickú klasifikáciu, ktorá je všeobecná, týka sa pacientov s epilepsiou nezávisle od ich veku. V detskom veku sa manifestujú najmä epilepsie štrukturálne, genetické a metabolické. Preto aspoň stručne priblížim charakteristiky týchto skupín.

Epilepsie so štrukturálnou etiológiou

Štrukturálne lézie môžu byť buď vrodené, alebo získané. Zatiaľ čo u dospelých je najbežnejším nálezom obraz hipokampálnej alebo meziotemporálnej sklerózy, u detí sú to fokálne kortikálne dysplázie.

Vrodené vývojové malformácie predstavujú početnú a rôznorodú skupinu. Epileptogénne lézie sú najčastejšie v oblasti mozgovej kôry. Často sú kombinované, a tak môže byť v teréne jednej anomálie aj iná (napríklad gangliogliom a heterotopia sivej hmoty mozgu). Takéto zmeny často sťažujú nielen diagnostiku, ale aj rozhodovanie o terapii. Stručný prehľad MRI klasifikácie ukazuje Tabuľka č. 1.

Významnou skupinou sú štrukturálne lézie získané po rôznych inzultoch pôsobiacich v rôznom období rýchleho vývoja mozgu, teda pre-, peri- alebo postnatálne. Tieto inzulty – hypoxia, ischémia, hemoragia, neuroinfekcia – môžu byť dôsledkom inej etiológie (maternálne poruchy, pôrodný traumatizmus, hemoragická choroba novorodencov, infekčné ochorenia a iné). Vedú ku vzniku ireverzibilných zmien mozgového tkaniva – malatických zmien, cystických a pseudocystických lézií, gliózy, atrofie.

Geneticky podmienené epilepsie

Podľa súčasných poznatkov má až 50 % epilepsií genetickú príčinu. Vo väčšine prípadov ide o de novo patogénne varianty s autozomálne dominantnou dedičnosťou. Benígne aj závažné vekovo viazané epilepsie majú často mutáciu iónových kanálov, enzýmov, transportných proteínov či cytoskeletárnych proteínov. U pacientov so začiatkom epilepsie v detstve je predpoklad odhalenia genetickej príčiny ochorenia vyšší, najmä pri veľmi včasnom nástupe epilepsie a u detí s pridruženými komorbiditami. Ak máme klinicky jasne definovaný syndróm, je metódou voľby cielené vyšetrenie kauzálneho génu. Pokiaľ je s daným fenotypom spájaných viacero génov, alebo fenotyp nie je dostatočne špecifický, je vhodné vyšetriť panel génov asociovaných s epilepsiou a v prípade negatívneho výsledku pokračovať v sekvenovaní všetkých doposiaľ známych génov či v celogenómovom sekvenovaní. (3)

Dedičné metabolické poruchy

V dnešnej dobe poznáme viac než 1 000 závažných ochorení, ktoré postihujú až 1 % populácie. Sú spôsobené genetickou poruchou enzýmov intermediárneho metabolizmu. Môžeme ich deliť na tri väčšie podskupiny: poruchy bunkovej membrány (poruchy transportu alebo neurotransmisie), poruchy vnútrobunkových organel (ochorenia peroxizómové, mitochondriálne, lyzozómové a poruchy glykozylácie) a enzýmové ochorenia (s delením podľa typu enzýmu a jeho postavenia v jednotlivých metabolických reťazcoch). K dedičným metabolickým poruchám treba zaradiť i hereditárne poruchy tvorby štrukturálnych bielkovín bunky a bielkovín podieľajúcich sa na bunkovej imunite, dráždivosti, bunkovom vylučovaní, pohybe a na medzibunkovej komunikácii. (4)

Väčšina neurometabolických porúch sa prejaví v ranom a neskoršom detstve, klinická manifestácia v adolescencii a dospelosti je vzácnejšia. Dekompenzácia a niekedy aj prvé prejavy ochorenia môžu byť vyvolané zvýšenými nárokmi na metabolizmus, akútnym ochorením s katabolizmom alebo príjmom stravy nevhodnej pre danú poruchu.

Klinický obraz epilepsie u detí

Je podmienený dvoma zásadnými faktormi: etiológiou a úrovňou vývoja mozgu – vývojom kortikálnej synaptogenézy, myelinizácie asociačných dráh neokortexu, funkčnou zrelosťou neuromediátorových a transportných systémov.

Podľa týchto kritérií môžeme detský vek a obdobie dospievania rozdeliť na štyri základné kategórie:

• Obdobie od narodenia až do veku 3 mesiacov. V tomto veku patria k najčastejším etiologickým faktorom vrodené malformácie mozgu, metabolické poruchy, genetické príčiny, pre-, peri- a postnatálne prechodné poruchy a riziká. Klinicky v tomto vekovom období môžu byť jednak benígne kŕče, ale aj závažné epileptické encefalopatie.
• Obdobie od veku 4 mesiacov až po 4 roky. Je to obdobie s najvyšším výskytom všetkých typov epileptických záchvatov vrátane príležitostných, zároveň je to obdobie s rizikom rozvoja závažných epileptických syndrómov, ako sú Westov syndróm, Lennoxov-Gastautov syndróm, myoklonicko-astatická epilepsia, malígna myoklonická epilepsia. V tomto období sa u detí môžu vyskytovať aj febrilné kŕče.
• Tretie obdobie je vo veku od 4 do 12 rokov. Prirodzený vývoj mozgu už umožňuje „zvládnuť“ záchvaty a obmedziť ich na krátke, prognosticky benígne formy. V tomto veku sa vyskytujú detské absencie, myoklonické absencie, benígne epilepsie fokálne, ale aj Landauov-Kleffnerov syndróm a epilepsia s kontinuálnymi výbojmi v spánku.
• Obdobie od 12 do 18 rokov. V tomto veku pozorujeme častejší výskyt generalizovaných záchvatov provokovaných fotogénnymi podnetmi a spánkovou depriváciou, juvenilných absencií, juvenilných myoklonických absencií, generalizovaných tonicko-klonických záchvatov po prebudení. (5)

Vidíme, že v období detstva a sčasti aj dospievania sú na rozdiel od dospelosti typické epileptické encefalopatie a epilepsie so spontánnou remisiou (predtým označované ako benígne). Epileptické encefalopatie sú charakterizované farmakorezistentnými záchvatmi, hrubo abnormálnym elektroencefalografickým nálezom, kognitívnou deterioráciou a nepriaznivou prognózou. Ich stručný prehľad je uvedený v Tabuľke č. 2.

Najčastejšou epileptickou encefalopatiou je Westov syndróm. Charakterizujú ho myoklonické zášklby najmä na horných končatinách s následnou krátkou tonickou zložkou. Sú extenčné, flekčné aj kombinované. Na EEG je nález hypsarytmie (veľkej arytmie), prítomná je retardácia alebo regres psychomotorického vývoja. (Obrázok č. 2)

Závažná myoklonická epilepsia dojčiat (Dravetovej syndróm) je prevažne podmienená mutáciou génu SCN1A. Pri nej sú generalizované alebo jednostranné klonické záchvaty provokované prehriatím organizmu (nielen horúčkou, ale aj vonkajšími vplyvmi – kúpeľ, cestovanie autom, letné obdobie!), ktoré často prechádzajú do status epilepticus. V ďalšom štádiu ochorenia pribúdajú aj iné typy záchvatov – atypické absencie, tonické záchvaty. Na EEG je zo začiatku primeraná základná aktivita, neskôr so spomalením, opakovane vidno špecifické grafoelementy fokálne, multifokálne, bilaterálne synchrónne a ako zvláštnosť je v tomto veku fotosenzitívna odpoveď.

Pre Lennoxov-Gastautov syndróm sú typické polymorfné záchvaty – tonické, najmä počas spánku, náhle tonické alebo atonické pády, atypické absencie, myoklonické záchvaty, fragmentálne záchvaty (grimasovanie, deviácia očných bulbov), nekonvulzívny status epilepticus. U väčšiny detí je mentálna retardácia a kognitívny deficit. Na EEG je spomalená základná aktivita, výboje pomalých komplexov hrot vlna, počas spánku výboje rýchlych rytmických hrotov. (Obrázok č. 3, 4)

Landauov-Kleffnerov syndróm. U väčšiny detí býva pred začiatkom ochorenia normálny vývoj reči. Medzi 3. a 8. rokom sa prejaví regres rečových schopností v zmysle sluchovej agnózie, nerozumejú hovorenému slovu. U väčšiny detí sú aj epileptické záchvaty rôznych typov. Natívne EEG ukáže hroty centrotemporálne, počas spánku je kontinuálny výskyt komplexov hrot vlna.

Syndróm s kontinuálnym výskytom hrotov a vĺn počas pomalého spánku. Už v predškolskom veku sa môžu objaviť epileptické záchvaty rôzneho charakteru, pomerne dobre reagujú na liečbu. V klinickom obraze však dominuje regres intelektových schopností, zhoršenie pamäti, pozornosti, učenia, ktoré majú často trvalý charakter, a to aj po kompenzácii záchvatov.

Epilepsie so spontánnou remisiou (benígne). Je ich niekoľko. Najčastejšou je epilepsia s centrotemporálnymi hrotmi, ktorá predstavuje až 20 % fokálnych epilepsií v detskom veku. Fokálny nález na EEG je jednostranne, alebo obojstranne asynchrónny, často sa strany výskytu menia, počas bdenia niekedy aj s bilaterálnou synchronizáciou, ktorá sa zvýrazňuje v spánku až s kontinuálnym výskytom. Na rozdiel od syndrómu s kontinuálnym výskytom hrotov a vĺn v pomalom spánku je pri tomto type epilepsie primeraný a zachovaný mentálny a kognitívny status. Záchvaty sú počas spánku, fokálne, aj s bilaterálnym šírením. Neurozobrazovacie vyšetrenia sú v norme, bez štrukturálnej ložiskovej lézie. Prognóza je dobrá, záchvaty vymiznú aj spontánne v období dospievania. (Obrázok č. 5)

Diagnóza

Po prvom, resp. prvých záchvatoch je dôležité určiť ich charakter. Diferencovať, či ide o epileptické, alebo neepileptické záchvaty. Dôležitý je detailný popis záchvatového deja, ak to vie svedok záchvatu popísať. Často prejavy, ktoré môžu byť epileptickým záchvatom alebo jeho súčasťou, nemusia byť hodnotené ako epileptický záchvat a môžu byť zamenené za iné zmeny správania dieťaťa alebo aj naopak. Typickým príkladom sú úľakové reakcie u malých detí verzus infantilné spazmy pri Westovom syndróme, ako aj nepozornosť v škole verzus epileptická absencia. Veľkou pomocou je aj to, ak sa podarí nahrať náhlu zmenu správania dieťaťa na video (mobil). Pre lekára je dôležité poznať aj okolnosti vzniku záchvatového stavu. Bolo to počas bdenia, pri expozícii blikajúcim svetlom, po spánkovej deprivácii, pri usínaní, počas spánku, po prebudení, pri infekte so zvýšenou teplotou, pri alebo po telesnej záťaži, výraznej emócii? Alebo pri užití, užívaní liekov, najmä psychiatrických? U novorodencov sa môže prejaviť záchvatový dej ako abstinenčný príznak, ak ich matky, ktoré počas tehotenstva užívali nejaké antiepileptiká, psychofarmaká, magnézium, nedojčia.

Pri diagnostike využívame v postupne a na seba nadväzujúcich krokoch cielene vybrané diagnostické metódy (ako aj u dospelých pacientov), a to elektrofyziologické, neurozobrazovacie, ako aj laboratórne. Podľa toho, na čo máme podozrenie.

V epileptológii je najdôležitejšou diagnostickou metódou elektroencefalografia (EEG). Na zaznamenanom grafe hodnotíme jednak základnú aktivitu, jej korešpondovanie s kalendárnym vekom dieťaťa. Pri fyziologickom vývoji mozgu a jeho funkcií sa základná aktivita v súlade s vekom dieťaťa postupne mení, vyzrieva, organizuje. Odchýlky môžu byť podozrivé z odlišného vývoja a samy osebe niekedy môžu pomôcť zamerať diferenciálnu diagnostiku napríklad na niektoré neurovývojové ochorenie (Obrázok č. 1). Zároveň pátrame po grafoelementoch, ktoré majú epileptiformný charakter. Niekedy – časovo bezprostredne po epileptickom záchvate – nájdeme na EEG len nešpecifické zmeny, skôr vo forme pomalej, tzv. pozáchvatovej aktivity. Najväčšiu výpovednú hodnotu má však väčšinou EEG nasnímané v priebehu prvých hodín po záchvate a môže ukázať špecifické zmeny charakteristické pre typ prekonaného záchvatu (ložiskové, obojstranne synchrónne alebo kombinované). Ani u dospelých, ani u detí nemusíme na EEG v období medzi záchvatmi zachytiť epileptiformné grafoelementy. Preto aj u detí využívame tzv. aktivačné EEG metódy, ktorými sa snažíme napodobniť situáciu, v akej bol pozorovaný záchvat (spánková deprivácia, usínanie, spánok, fotostimulácia). Pri diagnostických pochybnostiach a aj v rámci diferenciálnej diagnostiky, keď potrebujeme odlíšiť epileptické a neepileptické záchvaty, pomôže dlhodobé monitorovanie EEG záznamu aj so súčasným, časovo synchrónnym videomonitorovaním pacienta a jeho prejavov počas záchvatového stavu. Je žiaduce, aby sa pri tom podarilo zachytiť klinický záchvat a iktálne EEG. Všetky tieto spôsoby EEG vyšetrenia môžu pomôcť objektívne posúdiť, aký charakter majú záchvaty a rozhodnúť sa pre adekvátnu terapiu.Na tomto mieste musím spomenúť ešte dve úskalia elektroencefalografie u detí. Tým prvým je nález špecifických grafoelementov u časti zdravých detí alebo súrodencov detí s epilepsiou bez toho, aby mali klinicky manifestné epileptické záchvaty. Takto môžeme nájsť generalizované výboje komplexov hrot vlna, fotosenzitívnu odpoveď pri fotostimulácii, ako aj rolandické hroty v školskom veku. Druhým je nález pohybových a elektródových artefaktov. Sú dané prirodzenou nespoluprácou dieťaťa pri vyšetrení. Hoci občas morfologicky pripomínajú aj špecifické epileptiformné grafoelementy, skúsený lekár, ktorý popisuje EEG, by mal aj v spolupráci so sestrou tieto zmeny správne odlíšiť. Bolo by chybou, ak by sme na základe nesprávnej interpretácie stanovili diagnózu epilepsie u dieťaťa, ktoré ju v skutočnosti nemá!

Ďalším krokom v diagnostike by mali byť neurozobrazovacie a laboratórne vyšetrenia. Vývoj zobrazovacích vyšetrení v neurológii a epileptológii umožnil poznať a rozpoznať nielen štrukturálne lézie mozgu, ktoré sú známe u dospelých, ale najmä vrodené vývojové chyby mozgového tkaniva, predovšetkým mozgovej kôry. U detí s epilepsiou je vyšetrenie magnetickou rezonanciou (MRI) metódou prvej voľby. Počítačová tomografia (CT) nemá pre diagnostiku v epileptológii dostatočnú výpovednú hodnotu a mali by sme ju využívať len pri akútnych stavoch a vtedy, ak v potrebnom čase nie je MRI vyšetrenie dostupné. Podľa odporúčaní Medzinárodnej ligy proti epilepsii by mal mať každý pacient (vrátane detí) s epilepsiou aspoň raz urobené neurgentné MRI vyšetrenie mozgu. Ak klinický obraz a EEG nálezy svedčia pre fokálnu epilepsiu, pátrame aj po diskrétnych léziách mozgovej kôry a tie nemusí bežné MRI vyšetrenie zachytiť. Odhaliť ich môže MRI so špecializovaným protokolom (veľmi tenké rezy, volumetria, trojrozmerná rekonštrukcia obrazu). U detí, ktorých vek či mentálny vývoj neumožňuje, aby pri vyšetrení spolupracovali, je nevyhnutnosťou urobiť ho v celkovej anestézii. Len vymenujem ďalšie možnosti zobrazovacích vyšetrení – funkčná MRI, MR spektroskopia, pozitrónová emisná tomografia, jednofotónová emisná počítačová tomografia – sú indikované u pacientov s farmakorezistentnou epilepsiou, u ktorých uvažujeme o epileptochirurgickom riešení. Aj pri MRI vyšetrení platí to, čo pri hodnotení EEG. Nevyhnutné sú skúsenosti lekára s popisovaním a interpretáciou zmien v mozgovom tkanive a nevyhnutnosť cielene hľadať zmeny tam, kde ich podľa klinického obrazu záchvatov a EEG nálezov predpokladáme.

Laboratórne vyšetrenia. Epileptický záchvat môže byť symptómom epilepsie ako choroby. Inokedy môže byť príznakom iného systémového alebo celkového ochorenia s dysbalanciou vnútorného prostredia organizmu. Skúsenosti pediatrov hovoria, že čím je dieťa vekovo mladšie, tým je väčšia pravdepodobnosť dysfunkcie aj centrálneho nervového systému pri inom ochorení. Podľa anamnézy a nálezu pri fyzikálnom vyšetrení dieťaťa cielene vyberáme spektrum potrebných vyšetrení v rámci primárnej diferenciálnej diagnostiky. Uvažujeme o možnej závažnej anémii, poruche vodnoelektrolytovej a acidobázickej rovnováhy, hepatálnych a renálnych funkcií, dáme vyšetriť aj zápalové markery.

Pri pátraní po príčinách epilepsie sa treba zamerať aj na dedičnú metabolickú poruchu či geneticky podmienené ochorenie. Rýchlo pribúdajú poznatky o týchto poruchách a ich diagnostika sa prenáša z vedeckých laboratórií aj do bežnej praxe. Spolupráca neurológa s odborníkmi na metabolické poruchy a lekársku genetiku je potrebná nielen pre samotnú diagnostiku, ale aj pre komparáciu nálezov s dostupnými databázami vo svete.

Laboratórne vyšetrenia majú svoje opodstatnenie aj v priebehu ochorenia a pri nastavenej terapii. Stanovujeme hladiny antiepileptík, a to pri nedostatočnej kompenzácii záchvatov, pri dekompenzácii doteraz kompenzovaných záchvatov, pri interakcii liekov pri polyterapii. Pravidelne by sme mali (aspoň raz za polroka) robiť vyšetrenia aj na včasné odhalenie nežiaducich účinkov daného lieku.

Liečba

K liečbe epilepsie len niekoľko poznámok. Ak nevieme určiť etiológiu epileptických záchvatov a nevieme ju akýmkoľvek terapeutickým postupom ovplyvniť, bude liečba záchvatov stále len symptomatická. Výber lieku záleží od typu epilepsie alebo od typu záchvatov, ktoré dieťa najviac ohrozujú. Okrem perorálnej antikonvulzívnej liečby sa najmä pri liečbe epileptických encefalopatií uplatňuje aj kortikoterapia. Pri farmakorezistentnej terapii treba čím skôr uvažovať o možnostiach epileptochirurgickej liečby.

Záver

Epilepsie u detí predstavujú veľmi rôznorodé spektrum príznakov. Zahŕňajú aj formy, ktoré sú a budú ťažko riešiteľné so zlou prognózou. Zahŕňajú aj formy, pri ktorých je možná spontánna remisia v období dospievania, a to aj bez liečby. Na tejto extrémnej rozdielnosti klinického obrazu a priebehu sa podpisuje nielen vyvolávajúca príčina, ale aj úroveň funkčnej zrelosti mozgu v čase vzniku ochorenia.
Rozvoj a využívanie moderných diagnostických postupov umožnili postupnú zmenu pohľadu na epilepsiu. Čím viac poznáme etiológiu, tým viac vnímame epileptické záchvaty ako symptóm. Práve preto treba využiť všetky diagnostické a terapeutické možnosti, a to čím skôr. To nám umožní, aby pacient mohol byť komplexne vyšetrený ešte pred tým, ako dovŕši vek dospelosti.

Literatúra

1. Marusič, P., Ošlejšková, H., Brázdil, M., Brožová, K., Hadač, J., Hovorka, J., Komárek, V., Kršek, P., Rektor, I., Tomášek., M., Vojtěch, Z., Zárubová, J.: Nové klasifikace epileptických záchvatů a epilepsií ILAE 2017, Neurol. praxi 2018; 19(1): 32–36
2. Pažourková, M., Svátková, A., Kočvarová, J., Chrastina, J., Cimflová, P.: Význam magnetické rezonance v diagnostice epilepsie, Cesk Slov Neurol N 2015; 78/111(4): 394–400
3. Štěrbová, K., Laššuthová, P., Vlčková, M.: Genetické příčiny epilepsií, Neurol. praxi 2018; 19(2): 92–95
4. Cibulčík, F.: Metabolické ochorenia nervového systému, Neurol. praxi 2013; 14(6): 281
5. Sýkora, P.: Epileptické syndrómy v detskom veku, in: Donáth, V., Kuchar, M., Sýkora, P.: Epilepsia, SPN Bratislava, 2000, s 340.
6. Rivera, R. G.,: Epileptické encefalopatie, Pediatr. prax, 2016, 17(3): 120–125