SPINÁLNA MUSKULÁRNA ATROFIA – TERAPIA, DIAGNOSTIKA A POTENCIÁLNE BIOMARKERY LIEČBY

Article image

Spinálna muskulárna atrofia patrí medzi najčastejšie hereditárne podmienené neuromuskulárne ochorenia vyskytujúce sa v detskom veku. Ochorenie je typické svojím progresívnym priebehom a svalovou slabosťou. Pribúdajúce možnosti liečby donedávna neliečiteľného ochorenia tak upriamujú pozornosť na význam včasnej diagnostiky.

Úvod

Spinálna muskulárna atrofia (SMA) je hereditárne ochorenie charakterizované poškodením α-motoneurónov predných rohov miechy. Incidencia ochorenia je medzi 1/6 000 až 1/10 000 živo narodených detí1.

Približne v 95 % prípadov je ochorenie spôsobené homozygotnou deléciou SMN1 génu (survival motor neuron), ktorý leží v 5q13 oblasti chromozómu (1). SMN proteín je kódovaný dvoma takmer identickými génmi – SMN1 a SMN2, ktoré sa medzi sebou zásadne líšia v jednom nukleotide (840C > T). Uvedená kritická zmena v exóne 7 SMN2 génu vedie k alterácii zostrihu (z angl. splicing) a následnému vystrihnutiu exónu z transkriptu, pričom skrátený SMNΔ7 proteín je nestabilný a nefunkčný. V 10 – 15 % prípadov dochádza v dôsledku inkompletnej exklúzie exónu 7 ku vzniku funkčného SMN proteínu v plnej dĺžke (2). Vzhľadom na významnú podobnosť medzi génmi predstavuje SMN2 gén významnú cieľovú molekulu z hľadiska terapie ochorenia. Úloha samotného SMN proteínu a majoritného postihnutia motoneurónov nie je v súčasnosti úplne objasnená (3).

Obrázok č. 1: Expresia SMN1 a SMN2 proteínu (4)

Klinický obraz

Medzi typické znaky SMA patria progresívna svalová slabosť a atrofia v dôsledku straty a dysfunkcie α-motoneurónov predných rohov miechy. Symetrická svalová slabosť je lokalizovaná predovšetkým proximálne, pričom postihnutie dolných končatín je zvyčajne výraznejšie v porovnaní s hornými končatinami. Pacienti sú zvyčajne bez postihnutia intelektu. U závažnejších fenotypov ochorenia je prítomné súčasne aj postihnutie bulbárnych a respiračných svalov (5). Na základe veku je v čase rozvoja klinického obrazu a maximálnych dosiahnutých motorických schopností možné ochorenie klasifikovať na:

  • SMA typu 0 (kongenitálna forma SMA) – predstavuje závažnú a zriedkavú formu ochorenia s typickým obrazom redukovaných pohybov plodu (intrauterinne, s artrogrypózami) a ťažkého hypotonického syndrómu s respiračnou insuficienciou. Prognóza ochorenia je nepriaznivá, pacienti umierajú včasne počas neonatálneho obdobia (4).
  • SMA typu I (m. Werdnig-Hoffmann) – ochorenie sa manifestuje zvyčajne do 6. mesiaca života s klinickým obrazom závažnej hypotónie, areflexie, slabosti bulbárnych svalov s fascikuláciami jazyka. Slabosť interkostálnych svalov pri zachovanej diafragmatickej funkcii vedie k typickému paradoxnému dýchaniu a zvonovito rozšírenému hrudníku.
    SMA typu I možno ďalej klasifikovať na podtypy:
    - SMA typu IA (alebo SMA typ 0),
    SMA typu IB – začiatok ochorenia < 3. mesiacom života,
    - SMA typu IC – začiatok ochorenia medzi 3. – 6. mesiacom života (3).
  • SMA typu II (m. Dubowitz) – začiatok ochorenia je pozorovaný medzi 6. – 18. mesiacom života. Rovnako ako pri SMA typu I je u pacientov prítomná hypotónia a areflexia. Pacienti s ochorením SMA typu II sú zvyčajne schopní samostatného sedu, avšak bez ďalšieho napredovania motorického vývoja v zmysle samostatnej chôdze.
  • SMA typu III (m. Kugelberg-Welander) – pre pacientov je charakteristické dosiahnutie samostatnej chôdze, pričom v dôsledku progresie ochorenia a svalovej slabosti dochádza k jej postupnej strate. V porovnaní so SMA typu II nepozorujeme výrazné postihnutie respiračných svalov alebo prítomnosť závažnej skoliózy (4). SMA typu III možno ďalej klasifikovať na podtypy:
    - SMA typu IIIA – začiatok ochorenia medzi 18. mesiacom až 3. rokom života,
    SMA typu IIIB – začiatok ochorenia po 3. roku života (3).
  • SMA typ IV (adultná forma SMA) – patrí medzi zriedkavejšie a zároveň mierne formy ochorenia s frekvenciou výskytu v populácii < 5 %. Ochorenie sa štandardne manifestuje po 21. roku života (4).

Diagnostika

Diagnostika spinálnej muskulárnej atrofie je v súčasnosti založená na základe anamnézy, charakteristického klinického obrazu a molekulárno-genetického vyšetrenia. Hladina sérovej kreatínkinázy je na rozdiel od iných neuromuskulárnych ochorení v norme alebo len mierne zvýšená. Využitie elektromyografie je v súčasnosti odporúčané len v špecifických situáciách, ako sú napr. chronické formy SMA s nejednoznačným fenotypom ochorenia. Nové možnosti molekulárno-genetického vyšetrenia umožnili pomerne rýchle a efektívne stanovenie diagnózy – v diagnostike SMA sa uplatňujú predovšetkým metódy MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification) a PCR (polymerase chain reaction). U približne 96 % pacientov je ochorenie spôsobené v dôsledku homozygotnej delécie exónu 7 a 8 v géne SMN1 alebo u niektorých pacientov deléciou exónu 7 v géne SMN1. V prípade identifikácie 1 kópie SMN1 génu a klinického fenotypu SMA je indikované sekvenovanie prítomnej kópie za účelom identifikácie iných mutácií (7).

Obrázok č. 2: Algoritmus diagnostiky spinálnej muskulárnej atrofie (7)

Diferenciálna diagnostika

V diferenciálnej diagnostike možno v prípade spinálnej muskulárnej atrofie uvažovať o viacerých klinických jednotkách, ktoré je z praktického pohľadu vhodné rozdeliť podľa veku v čase rozvoja klinických ťažkostí. Medzi najčastejšie ochorenia v diferenciálnej diagnostike SMA patria:

  • novorodenecké a dojčenské obdobie (do 6. mesiaca života) – non-5q SMA (spinálne muskulárne atrofie, ktoré nie sú spôsobené homozygotnou deléciou v géne SMN1, napr. X-viazaná infantilná SMA, spinálna muskulárna atrofia s respiračnou tiesňou typu 1 – SMARD1), Praderov-Williho syndróm, myotonická dystrofia typu 1, kongenitálne svalové dystrofie, Zellwegerovské spektrum ochorení, kongenitálne myastenické syndrómy, Pompeho choroba, kongenitálne myopatie, metabolické alebo mitochondriálne myopatie,
  • neskoršie detské obdobie – Guillainov-Barreho syndróm, Duchennova svalová dystrofia, deficit hexózaminidázy A (gangliozidóza alebo Tayova-Sachsova choroba), Faziov-Londeho syndróm (deficit riboflavínového transportéra), monomelická amyotrofia, svalové dystrofie, periférne neuropatie,
  • dospelosť – amyotrofická laterálna skleróza a Kennedyho choroba (bulbospinálna svalová atrofia) (8).

Terapia

Počas posledného desaťročia došlo k významným pokrokom v oblasti liečby spinálnej muskulárnej atrofie. Rozširujúce sa množstvo preparátov možno rozdeliť na lieky ovplyvňujúce hladinu SMN proteínu a lieky pôsobiace nezávisle od SMN proteínu. Medzi súčasné mechanizmy účinku dostupných liekov, ktoré sú zamerané na zvýšenie množstva SMN proteínu, radíme:

a) náhrada chýbajúceho SMN génu – patrí sem onasemnogene abeparvovec predstavujúci intravenózne aplikovaný adeno-asociovaný vírusový vektor obsahujúci SMN gén,
b) ovplyvnenie alterácie zostrihu SMN2 génu s následnou zvýšenou expresiou SMN proteínu – do skupiny modifikátorov zostrihu SMN2 patrí intratekálne aplikovaný nusinersen a perorálne podávaný risdiplam9.

Cieľom SMN nezávislých liekov je ovplyvnenie systémových dôsledkov vznikajúcich ako následok nedostatku SMN proteínu. Do tejto skupiny zaraďujeme napr. myostatínové inhibítory (SRK-015) a reldesemtiv (CK2127107), ktoré zlepšujú svalovú hmotu a jej funkciu (10). Súčasťou terapie SMA pacienta je okrem farmakologického prístupu aj multidisciplinárny manažment zahrňujúci predovšetkým aktívnu rehabilitáciu s cieľom udržiavania muskuloskeletálneho aparátu, ortopedické sledovanie rozvíjajúcej sa skoliózy a kontraktúr so včasným indikovaním ortopedických pomôcok alebo chirurgickej liečby a pneumologická starostlivosť zameraná na monitorovanie možnej hypoventilácie a porúch prehĺtania. Zároveň je u pacientov potrebný nutričný a gastreoenterologický manažment vzhľadom na súbežný výskyt poruchy prehĺtania, malnutrície, gastroezofageálneho refluxu, obstipácie a metabolických abnormalít u SMA pacientov (7, 11).

Potenciálne biomarkery v liečbe spinálnej muskulárnej atrofie

Termín „biomarker“ je definovaný ako charakteristika, ktorú je možné objektívne merať a vyhodnotiť ako indikátor normálneho biologického procesu, patologického procesu alebo farmakologickej odpovede na terapeutickú intervenciu. Rozširujúce sa možnosti liečby spinálnej muskulárnej atrofie spolu s novými poznatkami v oblasti etiopatogenézy ochorenia poukazujú na potrebu hľadania spoľahlivých biomarkerov. Biomarkery predstavujú možnosť zlepšenia detekcie ochorenia, stanovenia progresie ochorenia, predikcie klinického priebehu, identifikácie responderov liečby a monitorovania terapeutického efektu (12). Snaha o takúto personalizáciu liečby SMA bude vyžadovať pravdepodobne nie jeden polyfunkčný biomarker, ale paletu viacerých.

V súčasnosti možno potenciálne SMA biomarkery rozdeliť na:

  • cirkulujúce biomarkery – napr. hladina SMN proteínu alebo mRNA SMN, neurofilamenty, hladina kreatínkinázy a kreatinínu v sére,
  • genetické modifikátory – napr. počet kópií SMN2 génu, plastín 3, koronín 1C alebo neurokalcín delta a iné,
  • elektrofyziologické biomarkery – CMAP (sumačný akčný potenciál svalu), MUNE (akčný potenciál motorickej jednotky),
  • zobrazovacie metódy – magnetická rezonancia svalov, USG svalov (13).

Cirkulujúce biomarkery predstavujú jednoduchú možnosť monitorovania efektivity liečby alebo stanovenia progresie ochorenia. Medzi perspektívne a kandidátne biomarkery v tejto skupine patria predovšetkým ľahké a ťažké reťazce neurofilamentov. Neurofilamenty predstavujú cytoplazmatické proteíny prevažne exprimované v axóne neurónov, odkiaľ dochádza k ich uvoľneniu pri axonálnom poškodení. Štúdie SMA pacientov liečených nusinersenom naznačujú, že fosforylované ťažké reťazce neurofilamentov (pNF-H) sú pravdepodobne vhodným prognostickým a farmakodynamickým biomarkeroom u včasných foriem SMA s rozvojom v dojčenskom veku (14).

Záver

Spinálna muskulárna atrofia patrila donedávna medzi neuromuskulárne ochorenia s limitovanou liečbou a nepriaznivou prognózou. Vo svetle nových poznatkov a expandujúcich terapeutických možností treba zmeniť stratégiu manažmentu SMA pacientov k ich aktívnemu vyhľadávaniu v populácii a včasnému zahájeniu liečby ochorenia. Včasne indikovaná liečba ochorenia sa stáva kritickým bodom, ktorý ovplyvňuje prognózu ochorenia a zároveň naznačuje potrebu zavedenia novorodeneckého skríningu.

Spoluautori:

MUDr. Karin Viestová
Klinika detskej neurológie LF UK a NÚDCH
Bratislava

doc. MUDr. Miriam Kolníková, PhD.
Klinika detskej neurológie LF UK a NÚDCH
Bratislava


Literatúra

  1. D’Amico A, Mercuri E, Tiziano FD, Bertini E. Spinal muscular atrophy. Orphanet J Rare Dis. 2011;6:71.
  2. Arnold ES, Fischbeck KH. Spinal muscular atrophy. Handb Clin Neurol. 2018;148:591-601.
  3. Burr P, Reddivari AKR. Spinal Muscle Atrophy. In: StatPearls. StatPearls Publishing; 2021. Accessed September 26, 2021. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK560687/
  4. Kolb SJ, Kissel JT. Spinal Muscular Atrophy. Neurol Clin. 2015;33(4):831-846.
  5. Arnold WD, Kassar D, Kissel JT. Spinal Muscular Atrophy: Diagnosis and Management in a New Therapeutic Era. Muscle Nerve. 2015;51(2):157-167.
  6. Ross LF, Kwon JM. Spinal Muscular Atrophy: Past, Present, and Future. NeoReviews. 2019;20(8):e437-e451.
  7. Mercuri E, Finkel RS, Muntoni F, et al. Diagnosis and management of spinal muscular atrophy: Part 1: Recommendations for diagnosis, rehabilitation, orthopedic and nutritional care. Neuromuscul Disord NMD. 2018;28(2):103-115.
  8. Prior TW, Leach ME, Finanger E. Spinal Muscular Atrophy. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., eds. GeneReviews®. University of Washington, Seattle; 1993. Accessed October 31, 2021. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1352/
  9. Farrar MA, Park SB, Vucic S, et al. Emerging therapies and challenges in spinal muscular atrophy. Ann Neurol. 2017;81(3):355-368.
  10. Schorling DC, Pechmann A, Kirschner J. Advances in Treatment of Spinal Muscular Atrophy – New Phenotypes, New Challenges, New Implications for Care. J Neuromuscul Dis. 7(1):1-13.
  11. Finkel RS, Mercuri E, Meyer OH, et al. Diagnosis and management of spinal muscular atrophy: Part 2: Pulmonary and acute care; medications, supplements and immunizations; other organ systems; and ethics. Neuromuscul Disord NMD. 2018;28(3):197-207.
  12. Arnold WD, Simard LR, Rutkove SB, Kolb SJ. Chapter 24 - Development and Testing of Biomarkers in Spinal Muscular Atrophy. In: Sumner CJ, Paushkin S, Ko C-P, eds. Spinal Muscular Atrophy. Academic Press; 2017:383-397.
  13. Pino MG, Rich KA, Kolb SJ. Update on Biomarkers in Spinal Muscular Atrophy. Biomark Insights. 2021;16:11772719211035644.
  14. Smeriglio P, Langard P, Querin G, Biferi MG. The Identification of Novel Biomarkers Is Required to Improve Adult SMA Patient Stratification, Diagnosis and Treatment. J Pers Med. 2020;10(3):E75.
inVitro image
Tento článok sa nachádza v čísle invitro 01/2022

Detská neurológia

Ďalší rok otvárame inVitrom s témou Detská neurológia, ktorá má aj prívlastok náročná a plná výziev – hlavne v ešte stále pretrvávajúcej dobe kovidovej, keďže sa tam často hrá o čas. Problematiku…

Výber článkov PDF
author

MUDr. Patrícia Balážová

Klinika detskej neurológie LF UK a NÚDCH Bratislava

Všetky články autora