STAV IMUNITNÉHO SYSTÉMU PO PREKONANÍ COVID-19

Article image

Ochorenie Covid-19 bolo prvýkrát hlásené počas decembra 2019 z čínskeho mesta Wuhan. V priebehu nasledujúcich dvoch rokov sa rapídne rozšírilo a z vyše 630 miliónov prípadov si vyžiadalo viac ako 6,3 milióna obetí. Postupne, ako sa pacienti zotavovali, sa začínali prejavovať aj zmeny v imunitnom systéme, ktoré mohli jednak zodpovedať otázku výskytu rôznych autoimunitných ochorení a zároveň napomôcť pri navrhovaní schém vakcinácie.

Priebeh imunitnej reakcie počas infekcie Covid-19

Vírus SARS-CoV-2, spôsobujúci ochorenie Covid-19 (Obrázok č. 1), patrí do čeľade Coronaviridae, konkrétne do b2-línie betakoronavírusov. Ide o +ssRNA vírus s rozsahom genómu 27 – 32 kbp, ktorého kódujúce sekvencie nesú informácie pre membránový, nukleokapsidový, obaľujúci (envelope) a hrotový „spike“ proteín (SP) a pre šestnásť neštruktúrnych proteínov (nsp1-16) (38). Genetická podobnosť s predošlými vírusmi SARS-CoV-1 je asi 80 % a s MERS-CoV asi 50 %, pričom hlavným proteínom pre vstup do buniek je proteín S skladajúci sa z podjednotiek S1 (proteín viažuci sa na receptor) a S2 (fúzny proteín), pričom samotný proteín je o asi 20 – 30 aminokyselín dlhší než u SARS-CoV-1. S1 sa viaže na receptor pre angiotenzín-konvertujúci enzým 2 (ACE2), kde aktivuje enzým furín umožňujúci vstup SARS-CoV-2 do buniek za asistencie podjednotky S2. Práve aktivácia furínu výrazne zvýšila infekčnosť pôvodcu ochorenia Covid-19 (aktivácia furínu absentovala pri SARS-CoV-1) (9).

Pre lepšie pochopenie zmien v imunitnom systéme po ochorení Covid-19 treba stručne načrtnúť imunitnú odpoveď voči samotnému vírusu (Obrázok č. 2).

V prvej fáze, v trvaní asi 7 – 10 dní od vstupu vírusu, reaguje telo normo- až hypoergicky. Vírus napáda sliznicu nosohltana, kde sa začína replikovať. U časti ľudí dokonca môže dôjsť k potlačeniu infekcie a k asymptomatickému priebehu. V tejto fáze zohrávajú dôležitú úlohu najmä dendritické bunky a aktivácia regulačných CD4+ a cytotoxických CD8+ lymfocytov. Zatiaľ čo CD4+ pomocou cytokínov riadia okrem iného premenu B-lymfocytov na plazmatické bunky, CD8+ likvidujú napadnuté bunky a umožňujú tak živší a frekventovanejší kontakt s vírusom. Vírus asi po týždni prelomí iniciálnu obranu a napáda epitel respiračného systému (42).

Práve v druhej fáze (približne 7 – 10 až 14 – 21 dní od infekcie) sa priebeh imunitnej odpovede líšil podľa závažnosti ochorenia. Intenzitu odpovede hostiteľa možno charakterizovať ako hyperergickú (14). Zatiaľ čo u miernejšieho priebehu došlo k markantnému vzostupu CD4+ a CD8+ buniek v počte aj v aktivite, pri pacientoch so závažnejším priebehom zostával ich počet nízky, ale ich aktivita bola paradoxne vyššia než u rovnakých buniek pri miernom priebehu infekcie. Závažnejší priebeh zároveň charakterizoval pokles počtu cirkulujúcich dendritických buniek (DC) a potlačenie interferón gama (IFN-γ) mediovanej imunitnej odpovede kombináciou priameho pôsobenia vírusu a zmeny v signalizácii medzi bunkami imunity samotnej (42). Zároveň dochádzalo k poklesu NK-buniek, pričom aktivita B-lymfocytov a ich transformácia na plazmocyty akcentovala. Pri závažnejšom priebehu navyše dochádzalo k zvýšenej aktivácii Treg lymfocytov a k dysregulácii B-bunkovej odpovede, zároveň stúpal počet klasických CD14+ monocytov v periférnej krvi (26).

Počas tretej, hypoergickej fázy (14+ dní od infekcie) imunita pacientov s miernym priebehom dokázala množenie vírusu potlačiť spontánne. V rámci fenotypu imunokompetentných buniek začínalo čoraz viac CD4+ a CD8+ vykazovať známky vyčerpania, avšak kapacita imunitného systému bola postačujúca na zotavenie pacienta. Pri kriticky chorých pacientoch však postupne klesali populácie CD4+ a CD8+, stúpal počet neutrofilov, dokonca aj kostná dreň vykazovala myelodysplastický fenotyp akútnej „kritickej“ imunitnej odpovede. Extenzívna aktivácia neutrofilov formujúcich početné neutrofilné extracelulárne pasce (NETs), extenzívna aktivácia koagulácie a klesajúca schopnosť viesť špecializovanú imunitnú odpoveď viedli k postupnému, ale nezvratnému kolapsu imunity pacienta a fatálnemu koncu (42).

Postinfekčné zmeny v rámci protilátkovej imunity

Protilátková imunita síce vykazovala ochranný charakter počas približne prvých 2-3 mesiacov po prekonaní ochorenia Covid-19, avšak pomerne rýchlo dochádzalo k úbytku protilátok, keďže počas zotavovacej fázy dochádzalo k útlmu kaskády mediovanej INF-γ a tým aj B-bunkovej imunity (41). Predošlé štúdie pri SARS-CoV-1 a MERS-CoV preukázali existenciu pamäťových buniek v krvi zotavených aj niekoľko rokov, pričom rovnaký trend vykazujú aj pamäťové CD4+ lymfocyty po prekonaní ochorenia Covid-19. Stanovenie ich aktivity len na základe počtu ale nemusí byť jednoznačné, keďže tieto bunky vykazujú fenotyp TH1 buniek. Ako rozhodujúci faktor odolnosti voči reinfekcii tak môže slúžiť najmä ich prítomnosť (22).

Hoci bol nástup produkcie protilátok u pacientov po prelomení iniciálnej slizničnej obrany pomerne prudký, cirkulujúce IgM vydržali v krvi pacientov priemerne len 42 dní, zatiaľ čo hladiny IgG ostávali vyššie dlhšie, minimálne počas 72 dní od nástupu príznakov (15). Produkcia IgG dosahovala detegovateľné hodnoty približne 3 týždne od infekcie, pričom hladiny IgG začali pozvoľna klesať po ôsmich týždňoch od infekcie, ale zostávali dlhší čas na detegovateľnej úrovni (2). Detegovateľné IgG protilátky boli zaznamenané tri mesiace od infikovania (40), ich hladiny boli preukázateľné navyše aj po siedmich mesiacoch, ale v omnoho nižšej hladine, ktorá síce mohla stačiť na včasnú imunitnú odpoveď a zmiernenie príznakov, nemusela už ale stačiť na zastavenie reinfekcie, ktorá tak síce prebehla, ale s miernejšími príznakmi, no po dlhšom odstupe mohla zároveň prejsť aj do ťažšieho priebehu (6).

Protilátkovú imunitu stimulovali najmä mRNA vakcíny, kde už po prvej dávke dochádzalo k intenzívnej, ale krátkodobej protilátkovej odpovedi. Tá sa akcentovala až po druhej dávke stabilizáciou prešmyku TFH buniek, hoci v tomto smere vládne istá kontroverzia, keďže ochorenie má tendenciu existenciu TFH buniek potláčať. Pacienti po vážnejšom priebehu síce mali vyššie hladiny protilátok, ale bola u nich preukázateľná vyššia aktivita CD4+ T-lymfocytov (22). Novšie štúdie však prinášajú do problematiky značnú mieru kontroverzie, keďže pri mRNA vakcínach preukázali najmä stimuláciu bunkovej imunity s pomerne nízkymi hladinami vírus neutralizujúcich protilátok po prvej dávke. Ako rozhodujúca sa teda zrejme javí bunková imunita, ktorá je spoľahlivo indukovaná mRNA vakcínami (32) aj adenovírusovými (13).

Ďalším problémom je nevypočítateľnosť protilátkovej imunity. Oba druhy protilátok – neutralizujúce aj viažuce – sú detegovateľné minimálne 90 dní po infekcii (4), dokonca až po roku, avšak ich titre postupne klesajú. Ich reaktivita nemusí byť postačujúca a najmä u starších ľudí môže ľahko dôjsť k reinfekcii (20). Protilátková imunita má tak zrejme charakter okamžitej odpovede a prvej línie obrany a dokáže byť rýchlo obnovená za pomoci pamäťových CD4+ T-lymfocytov (6), pričom vakcináciou po infekcii Covid-19 možno dosiahnuť intenzívnejšiu protilátkovú odpoveď než po prekonaní ochorenia, avšak trend poklesu hladín protilátok je podobný (20).

Postinfekčné zmeny v rámci bunkovej imunity

Už počas prvých dní rekonvalescentnej fázy dochádzalo k výraznej aktivácii T-bunkovej imunity prostredníctvom aktivujúceho proteínu 1 (AP-1), ktorý výrazne napomáhal obnove vyčerpaných T-lymfocytov (41). Rovnako dochádzalo už počas prvých mesiacov po prekonaní ochorenia k potláčaniu diferenciácie TFH buniek, ktoré sú nevyhnutné pre izotypový prešmyk B-lymfocytov a podieľajú sa aj na udržiavaní ich aktivity (22).

U niektorých pacientov sa navyše vyskytovali známky preexistujúcej bunkovej imunity zastúpenej najmä populáciou CD8+. Tie môžu byť udržiavané v cirkulácii najmä opakovanými stretmi so sezónnymi koronavírusmi a môžu sa čiastočne podieľať na ľahšom priebehu infekcie a udržať vyššiu intenzitu bunkovej imunity aj po prekonaní infekcie (22).

Pre udržanie dostatočnej bunkovej imunity, schopnej reaktivovať rýchlejšiu a efektívnejšiu imunitnú odpoveď v produkcii najmä IgG protilátok cieliacich na receptor-binding doménu (RBD), bolo nevyhnutné udržanie signifikantného množstva CD4+ pamäťových T-lymfocytov, ktorých množstvo korelovalo s hladinou IgG protilátok. CD8+ podobný trend nevykazovali, ich obnova prebiehala pomalšie a množstvo pamäťových CD8+ T-lymfocytov bolo po siedmich mesiacoch už nedetegovateľné (6).

Problémom, ktorý sťažuje interpretáciu bunkovej imunity po prekonaní ochorenia Covid-19, je aj fakt, že u pacientov so závažnejším priebehom dochádza k útlmu cytotoxických T-lymfocytov CD8+ a CD16+ populácií, pričom hlavnú úlohu tu zohrávajú najmä ligand receptora programovanej smrti 1 (programmed-death ligand 1, PD-L1) (7) a regulačný znak CD244 exprimovaný najmä na iných T-lymfocytoch a NK bunkách, respektíve na bazofiloch a eozinofiloch (25). Nižší počet CD8+ a naivných „memory-like“ pamäťových T-lymfocytov kontribuoval pri vzniku cytokínovej búrky a vyčerpanie populácie T-lymfocytov ku zhoršenej prognóze, pričom čím vyšší vek a viac komorbidít, tým vyššia bola šanca kritického priebehu infekcie. Ak sa ale pacient zotavil, prostredníctvom rôznych kaskád, najmä cez IL-15, dochádzalo postupne k obnove pamäťových buniek (7, 33), pričom jednotlivé pamäťové CD8+ bunky dokázali skrížene reagovať aj na ostatné typy koronavírusov, čím poskytovali čiastočnú imunitu aj proti ostatným kmeňom SARS-CoV-2 či sezónnym koronavírusom (29).

Výskyt autoimunitných ochorení a imunodeficiencií de novo po prekonaní Covid-19

Jedným z ochorení, ktoré podľa určitých hypotéz môže priamo súvisieť s prekonaním ochorenia Covid-19, je skleróza multiplex. Práve T-lymfocyty so skríženou reaktivitou môžu prenikať hematoencefalickou bariérou, napádať bunky myelínu a umožniť tak rozvoj tohto ochorenia (predpokladá sa podobnosť antigénov myelínu so sezónnymi koronavírusmi, ako aj s antigénmi SARS-CoV-2) (22).

Pri závažnom priebehu Covid-19 môže dôjsť k nadprodukcii TH1 a TH2, galektínov a najmä TNF-α, IFN-γ a interleukínu IL-2, IL-17 (12), pričom v kombinácii s produkciou autoprotilátok vedúcich k prelomeniu tolerancie môže dôjsť k dysregulácii CD4+ a CD8+ (27), ale najmä k supresii regulačných Treg, ktoré môžu viesť k rozvoju autoimunitného ochorenia. Práve porucha regulácie CD8+, najmä KIR CD8+ (killer immunoglobulin receptor), môže potlačiť aktivitu CD4+ a rozvinúť autoimunitné ochorenie (24).

Z autoimunitných ochorení hlásených po prekonaní ochorenia Covid-19 to boli najmä hemolytické anémie rôzneho stupňa závažnosti a to jednak „warm-type“ (18), ale aj „cold-type“ aglutiníny, najmä typu IgG (39), pričom ďalšie ochorenia zahŕňali antifosfolipidový syndróm, Evansov syndróm a autoimunitnú neutropéniu, pričom patogenéza pripomínala rozvoj autoimunity, napríklad po EBV infekcii. Nebol zaznamenaný rozdiel medzi mužmi a ženami (36).

Neuroinvazívne schopnosti vírusu SARS-CoV-2 a schopnosť T-lymfocytov prekonať hematoencefalickú bariéru môže viesť k rozvoju Guillainovho-Barrého syndrómu (1), ktorý vykazuje podobnosť s postinfekčným rozvojom tohto autoimunitného ochorenia ako pri iných respiračných infektoch (23), avšak v súčasnosti je náročné stanoviť, do akej miery ide o postinfekčnú komplikáciu a do akej miery o priamy vplyv vírusu SARS-CoV-2 na priamu patogenézu tohto ochorenia (3).

Pri detských pacientoch sa pozornosť zamerala na rozvoj Kawasakiho choroby a Kawasaki-like syndrómu po prekonaní infekcie Covid-19. Ide o akútnu, ale raritnú pediatrickú vaskulitídu charakterizovanú perzistentnou horúčkou, exantémom, lymfadenopatiou, konjunktivitídou, zmenami na slizniciach a končatinách, pričom jej hlavnou komplikáciou sú aneuryzmy koronárnych ciev (37). Je isté, že Covid-19 zhoršuje priebeh existujúcej Kawasakiho choroby, pričom je stále nejasné, ako môže vyvolať Kawasaki-like podobné ochorenie (30), avšak jeho výskyt po prevalení sa prvej vlny v oblasti Bergama stúpol u pediatrickej populácie až tridsaťnásobne v porovnaní so štatistikami za posledných päť rokov, s miernou prevahou u chlapcov. Obe komplikácie dobre reagovali na liečbu steroidmi (37), pričom ako prostriedky účinnej terapie môžu slúžiť aj novoobjavené protizápalové cytokíny IL-37 a IL-38 (30).

Vakcinácia vs imunita pri Covid-19

Pri ochorení ako Covid-19 sa vakcíny javia ako najúčinnejší spôsob prevencie ochorenia a komplikácií. Čiastočne sme ich funkcie popísali v predošlých statiach, tu sa pokúsime závery zhrnúť a doplniť o ďalšie dáta. Úloha vakcín je indukovať nielen protilátkovú odpoveď, ale aj bunkovú imunitu (32).

Vakcíny mRNA stimulovali nástup protilátkovej odpovede rýchlejšie než adenovírusové vektorové vakcíny (AVV) s vyššími titrami vírus neutralizujúcich protilátok a s pomerne signifikantným nárastom hladín pseudovírus neutralizujúcich protilátok (10), avšak bunková odpoveď vykazovala najmä známky CD4+ odpovede, zatiaľ čo polyfunkčných CD8+ buniek bolo v krvi zaočkovaných všeobecne menej (16). V prípade mRNA vakcín sa dokonca ukazuje, že oneskorené podanie booster dávky v intervale 8 – 16 týždňov viedlo k intenzívnejšej produkcii vírus neutralizujúcich protilátok (zameraných najmä na receptor viažucu doménu), zatiaľ čo bunková odpoveď bola približne rovnaká ako pri podaní boostra v intervale 2 – 3 týždňov (16).

Naopak, adenovírusové vakcíny síce takisto dokázali stimulovať protilátkovú odpoveď, avšak protilátky stimulovali najmä komplementovú kaskádu a monocyto- a neutrofilovú fagocytáciu s dlho trvajúcou a stabilnou odpoveďou CD4+ a CD8+ (32). Hladina protilátok proti receptor binding doméne sa stala detegovateľnou po 14 dňoch od vakcinácie a kulminovala na 28. deň, potom začala pozvoľna klesať (43).

Produkcia protilátok indukovaná adenovírusovými vakcínami spadala najmä pod triedy IgG1 a IgG3, pričom pod vplyvom interferónu-γ a tumor nekrotizujúceho faktora-α produkovaného CD4+ bunkami dochádzalo k TH1 mediovanej odpovedi a vytváraniu polyfunkčných CD8+ buniek po dobu ôsmich týždňov, preto bol odporúčaný interval revakcinácie pri tomto druhu vakcín stanovený na približne tri mesiace (13).

V súvislosti s vakcínami sa dostali do pozornosti aj možné závažné nežiaduce účinky – hlboká žilová trombóza pri vektorových vakcínach a myokarditída pri mRNA preparátoch.

Rôzne zdroje udávajú incidenciu hlbokej žilovej trombózy pri vektorových vakcínach rôzne, od 1 : 87 000 až po 1 : 600 000 (8), pričom hlavnú úlohu tu zohrával doštičkový faktor 4 (platelet factor 4, PF4, eventuálne CXCL4), ktorý okrem aktivácie trombocytov zohráva aj chemotaktickú úlohu (34). Možná nadmerná aktivácia tejto kaskády vedúcej k trombóze a trombotickým príhodám bola zrejme podmienená buď nadmernou produkciou spike proteínu a aktiváciou PF4, alebo formovaním imunogénnych komplexov z makromolekúl nesúcich negatívne náboje (napríklad mRNA) a PF4 (8), avšak riziko rozvoja takejto komplikácie bolo približne rovnaké ako u nezaočkovaných, pripomínajúce heparínom indukovanú trombocytopéniu (34).

Omnoho vážnejšie boli vnímané prípady závažnej až fatálnej myokarditídy po vakcinácii mRNA vakcínami, odohrávajúce sa 2–3 dni po podaní vakcíny (5), ich incidencia však bola pomerne vzácna (asi 275 prípadov vo vekovej skupine 16 – 24 rokov na 322 miliónov podaných vakcín), pričom priebeh bol prakticky totožný. Po rapídnom zhoršení stavu, ak pacient prekonal úvodné obdobie, nastalo rapídne klinické zlepšenie v priebehu 1 – 3 týždňov (11). Aj v tomto prípade vystúpilo do popredia niekoľko hypotéz, ktoré možno v zásade zhrnúť ako možná skrížená reaktivita protilátok s ťažkými reťazcami β-myozínu a absencia ženských pohlavných hormónov, keďže estrogény tlmia prozápalové CD4+ bunky (viac prípadov bolo zaznamenaných u mužov) (11, 17). Všeobecne je ale prínos vakcinácie vyšší než riziko, čo platí aj pri adenovírusových vakcínach (5).

Možnosti terapie porúch imunitného systému

Pri autoimunitných ochoreniach sa odporúča podľa MZ SR štandardná liečba imunosupresívnymi látkami, najmä kortikosteroidmi per os. Podľa nového štandardného diagnostického a terapeutického postupu „Sekundárne imunodeficiencie“ (35) a rozhodnutia MZ SR S14723-2022-OKCHL-23848 (31) sa stanovili nové úhrady liečby imunoglobulínmi v snahe sprístupniť ich pacientom, keďže imunomodulanciá nemajú v rámci evidence based medicíny dostatočne preukázanú bezpečnosť a účinnosť (21).

Zároveň sa odporúča zvýšená opatrnosť pri vakcinácii osôb s autoimunitnými ochoreniami, avšak ak nevykazujú príznaky autoimunitného ochorenia, respektíve nie sú v jeho akútnej fáze, očkovanie sa odporúča aj u týchto osôb (28).


Literatúra

  1. Abu-Rumeileh S, Abdelhak A, Foschi M, et al. Guillain–Barré syndrome spectrum associated with Covid-19: an up-to-date systematic review of 73 cases. J Neurol 2021, 268, 1133 – 1170.
  2. Adams ER, Ainsworth M, Anand R, et al. Antibody testing for Covid-19: A report from the National Covid Scientific Advisory Panel. Wellcome Open Res 2020, 5, 139.
  3. Alberti P, Beretta S, Piatti M, et al. Guillain-Barre syndrome related to C,OVID-19 infection. Neuro Neuroimmunol Neuroinflamm 2020, 7, e741.
  4. Alsayb MA, Alsamiri ADD, Makhdoom HQ, et al. Prolonged humoral and cellular immunity in Covid-19-recovered patients. Saudi J Biol Sci 2021, 28, 4010 – 4015.
  5. Bozkurt B, Kamat I, Hotez PJ. Myocarditis With Covid-19 mRNA Vaccines. Circulation 2021, 144, 471 – 484.
  6. Chen J, Liu X, Zhang X, et al. Decline in neutralizing antibody responses, but sustained T-cell immunity, in Covid-19 patients at 7 months post-infection. Clin Transl Immunol 2021, 10, e1319.
  7. Chen J, Vitetta L. Increased PD-L1 Expression May Be Associated With the Cytokine Storm and CD8+ T-Cell Exhaustion in Severe Covid-19. J Infect Dis 2021, 223, 1659 – 1660.
  8. Chen P-W, Tsai Z-Y, Chao T-H, et al. Addressing Vaccine-Induced Immune Thrombotic Thrombocytopenia (VITT) Following Covid-19 Vaccination: A Mini-Review of Practical Strategies. Acta Cardiol Sin 2021, 37, 355 – 364.
  9. Chowdhury MA, Hossain M, Abul Kashem M, et al. Immune response in Covid-19: A review. J Infect Public Health 2020, 13, 1619 – 1629.
  10. Collier ARY, Yu J, McMahan K, et al. Differential kinetics of immune responses elicited by Covid-19 vaccines. N Engl J Med 2021, 385, 2010 – 2012.
  11. Das BB, Moskowitz WB, Taylor MB, et al. Myocarditis and Pericarditis Following mRNA Covid-19 Vaccination: What Do We Know So Far? Children (Basel) 2021, 8, 607.
  12. De Biasi S, Meschiari M, Gibellini L, et al. Marked T cell activation, senescence, exhaustion and skewing towards TH17 in patients with Covid-19 pneumonia. Nat Commun 2020, 11, 3434.
  13. Ewer KJ, Barrett JR, Bellij-Remmerstorfer S, et al. T cell and antibody responses induced by a single dose of ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) vaccine in a phase 1/2 clinical trial. Nat Med 2021, 27, 270 – 278.
  14. Files JK, Boppana S, Perez MD, et al. Sustained cellular immune dysregulation in individuals recovering from SARS-CoV-2 infection. J Clin Invest 2021, 131, e140491.
  15. Garcia-Beltran WC, Lam EC, Astudillo MG, et al. Covid-19-neutralizing antibodies predict disease severity and survival. Cell 2020, 184, 476 – 488.e11.
  16. Hall VG, Ferreira VH, Wood H, et al. Delayed-interval BNT162b2 mRNA Covid-19 vaccination enhances humoral immunity and induces robust T cell responses. Nat Immunol 2022, 23, 380 – 385.
  17. Heymans S, Cooper LT. Myocarditis after Covid-19 mRNA vaccination: clinical observations and potential mechanisms. Nat Rev Cardiol 2022, 19, 75 – 77.
  18. Hindilerden F, Hindilerden IY, Akar E, et al. Severe Autoimmune Hemolytic Anemia in Covid-19 İnfection, Safely Treated with Steroids. Mediterr J Hematol Infect Dis 2020, 12, e2020053.
  19. https://phil.cdc.gov//PHIL_Images/23313/23313_lores.jpg
  20. Inada M, Ishikane M, Terada M, et al. Antibody responses after two doses of SARS-CoV-2 mRNA-1273 vaccine in an individual with history of Covid-19 re-infection. Int J Infect Dis 2022, 119, 18 – 20.
  21. Jeseňák M, Bobčáková A, Petrisková J, et al. Infekcia Covid-19, imunitný systém a imunodeficiencie. Pediatria (Bratisl.) 2020, 15, 75 – 81.
  22. Karlsson AC, Humbert M, Buggert M. The known unknowns of T cell immunity to Covid-19. Sci Immunol 2020, 5, eabe8063.
  23. Khan F, Sharma P, Pandey S, et al. Covid-19-associated Guillain-Barre syndrome: Postinfectious alone or neuroinvasive too? J Med Virol 2021, 93, 6045 – 6049.
  24. Li J, Zaslavsky M, Su Y, et al. KIR+ CD8+ T cells suppress pathogenic T cells and are active in autoimmune diseases and Covid-19. Science 2022, 376, eabi9591.
  25. Li M, Guo W, Dong Y, et al. Elevated Exhaustion Levels of NK and CD8+ T Cells as Indicators for Progression and Prognosis of Covid-19 Disease. Front Immunol 2020, 11, 580237.
  26. Mai F, Del Pinto R, Ferri C. Covid-19 and cardiovascular diseases. J Cardiol 2020, 76, 453 – 458.
  27. Mobasheri L, Nasirpour MH, Masoumi E, et al. SARS-CoV-2 triggering autoimmune diseases. Cytokine 2022, 154, 155783.
  28. r1/c0/2021 Vestník MZ SR (dostupné online na https://www.epi.sk/vestnik-mzsr/2021-c0-r1, 2022-10-31)
  29. Redd AD, Nardin A, Kared H, et al. CD8+ T-Cell Responses in Covid-19 Convalescent Individuals Target Conserved Epitopes From Multiple Prominent SARS-CoV-2 Circulating Variants. Open Forum Infect Dis 2021, 8, ofab143.
  30. Ronconi G, Teté G, Kritas SK, et al. SARS-CoV-2, which induces Covid-19, causes kawasaki-like disease in children: role of pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines. J Biol Regul Homeost Agents 2020, 34, 767 – 773.
  31. Rozhodnutie MZ SR S14723-2022-OKCHL-23848
  32. Sadarangani M, Marchant A, Kollman TR. Immunological mechanisms of vaccine-induced protection against Covid-19 in humans. Nat Rev Immunol 2021, 21, 475 – 484.
  33. Schwartz MD, Emerson SG, Punt J, et al. Decreased Naïve T-cell Production Leading to Cytokine Storm as Cause of Increased Covid-19 Severity with Comorbidities. Aging Dis 2020, 11, 742 – 745.
  34. Scully M, Singh D, Lown R, et al. Pathologic Antibodies to Platelet Factor 4 after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination. N Engl J Med 2021, 384, 2202 – 2211.
  35. Štandardný diagnostický a terapeutický postup „Sekundárne imunodeficiencie“ (dostupné online na https://www.health.gov.sk/?Standardne-Postupy-V-Zdravotnictve, 2022-10-31)
  36. Taherifard E, Taherifard E, Movahed H, et al. Hematologic autoimmune disorders in the course of Covid-19: a systematic review of reported cases. Hematology 2021, 26, 225 – 239.
  37. Viner RM, Whittaker E, Kawasaki-like disease: emerging complication during the Covid-19 pandemic. Lancet 2020, 395, 1741 – 1743.
  38. Wang M-Y, Zhao R, Gao L-J, et al. SARS-CoV-2: Structure, Biology, and Structure-Based Therapeutics Development. Front Cell Infect Microbiol 2020, 10, 587269.
  39. Zagorski E, Pawar T, Rahimian S, et al. Cold agglutinin autoimmune haemolytic anaemia associated with novel coronavirus (Covid-19). Br J Haematol 2020, 190, e183-e184.
  40. Zhao Y-M, Shang Y-M, Song W-B, et al. Follow-up study of the pulmonary function and related physiological characteristics of Covid-19 survivors three months after recovery. EClinicalMedicine 2020, 25, e100463.
  41. Zheng H-Y, Xu M, Yang C-X, et al. Longitudinal transcriptome analyses show robust T cell immunity during recovery from Covid-19. Signal Transduct Target Ther 2020, 5, 294.
  42. Zhou X, Qing Y. Cellular Immune Response to Covid-19 and Potential Immune Modulators. Front Immunol 2021, 12, 646333.
  43. Zhu F-C, Guan X-H, Li Y-H, et al. Immunogenicity and safety of a recombinant adenovirus type-5-vectored Covid-19 vaccine in healthy adults aged 18 years or older: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 2020, 396, 479 – 488

invitro image
Tento článok sa nachádza v čísle invitro 01/2023

Postcovidové obdobie a človek

Prvé číslo roka 2023 je venované problematike postcovidového obdobia – téme so širokým kontextom aktuálnej nielen vo svete zdravotníctva, ale aj v celej spoločnosti. O tom, aké škody vie covid…

author

MUDr. Marek Brenišin, PhD.

Všetky články autora