Venózny tromboembolizmus (VTE) predstavuje jednu z hlavných príčin morbidity a mortality u onkologických pacientov, pričom riziko trombotických príhod je u nich niekoľkonásobne vyššie než v bežnej populácii. Správna tromboprofylaxia zohráva kľúčovú úlohu v prevencii týchto život ohrozujúcich komplikácií, no jej využitie si vyžaduje starostlivé zohľadnenie rizika krvácania. Najnovšie klinické odporúčania a štúdie poukazujú na efektivitu farmakologickej a mechanickej tromboprofylaxie, pričom výber vhodnej stratégie závisí od individuálneho rizikového profilu pacienta. Optimalizácia tromboprofylaxie u onkologických pacientov tak predstavuje dôležitý krok k zlepšeniu ich celkového prežitia a kvality života.

Úvod

Tromboprofylaxia je súbor preventívnych opatrení zameraných na zníženie rizika vzniku VTE, ktorý zahŕňa hlbokú žilovú trombózu a/alebo pľúcnu embóliu. VTE predstavuje závažnú komplikáciu u pacientov s nádorovým ochorením a je spojený s významnou morbiditou a mortalitou. Epidemiologické štúdie naznačujú, že onkologickí pacienti majú približne 4- až 7-násobne vyššie riziko vzniku VTE v porovnaní so zdravou populáciou (1).

U pacientov s malígnymi ochoreniami je riziko VTE zvýšené v dôsledku viacerých faktorov, vrátane hyperkoagulačného stavu indukovaného onkologickým ochorením, imobilizácie, chirurgických zákrokov a niektorých foriem protinádorovej liečby. Implementácia adekvátnych tromboprofylaktických opatrení je preto kľúčová v minimalizácii rizika vzniku VTE.

Výskyt VTE sa líši v závislosti od typu nádoru. Najvyššie riziko bolo zaznamenané u pacientov s hematologickými malignitami, gastrointestinálnymi nádormi a s rakovinou pľúc (2). U pacientov s metastatickým ochorením je pravdepodobnosť vzniku tromboembolických komplikácií výrazne vyššia než u pacientov v skorších štádiách ochorenia (3). Chemoterapia je významným faktorom zvyšujúcim riziko VTE, pričom niektoré režimy (napríklad používanie platinových derivátov alebo imunoterapie) sú spojené s vyšším rizikom trombózy. (4). Hospitalizácia a chirurgické zákroky tiež zvyšujú incidenciu VTE, pričom až 50 % tromboembolických príhod sa vyskytuje v nemocničnom prostredí (5).

Možnosti tromboprofylaxie

Prevencia VTE u onkologických pacientov zahŕňa farmakologické aj mechanické stratégie. Výber vhodnej metódy závisí od individuálneho rizikového profilu pacienta, od prítomnosti kontraindikácií na antikoagulačnú liečbu a od charakteru základného ochorenia.

Nízkomolekulárne heparíny (LMWH)

Nízkomolekulárne heparíny predstavujú štandardnú farmakologickú metódu prevencie a liečby VTE u pacientov s malignitami. Sú odporúčané viacerými medzinárodnými odbornými spoločnosťami, ako sú American Society of Clinical Oncology (ASCO) a International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH), najmä u pacientov s aktívnym nádorovým ochorením (6).

Štúdia CLOT (7) preukázala vyššiu účinnosť dalteparínu v porovnaní s warfarínom pri prevencii rekurencie VTE u onkologických pacientov, pričom LMWH znížili riziko opakovaných tromboembolických príhod o približne 50 %.

Výhodou LMWH je predvídateľná farmakokinetika a nižšie riziko liekových interakcií oproti warfarínu. Nevýhodou je potreba subkutánneho podávania, čo môže byť menej komfortné pre pacientov v dlhodobej liečbe.

Warfarín

Warfarín – ako antagonista vitamínu K – je široko používaný najmä v dlhodobej profylaxii, avšak v populácii onkologických pacientov má viacero limitácií. Nevýhody warfarínu v tejto skupine zahŕňajú variabilnú odpoveď na liečbu a potrebu pravidelného monitorovania INR, významné liekové a potravinové interakcie a vyššie riziko krvácania v porovnaní s LMWH a novými perorálnymi antikoagulanciami (DOAK).
Hoci sa warfarín môže použiť v prípadoch, keď sú LMWH alebo DOAK kontraindikované alebo nedostupné, v súčasnej klinickej praxi sa jeho využitie v onkológii výrazne obmedzilo (8).

Nové perorálne antikoagulanciá (apixabán, rivaroxabán, edoxabán, dabigatran) 

DOAK sa v posledných rokoch dostali do popredia ako alternatíva k LMWH v prevencii a liečbe VTE u onkologických pacientov. Významné klinické štúdie, ako Hokusai VTE Cancer (9) a SELECT-D (10) preukázali, že edoxabán a rivaroxabán sú v liečbe VTE u pacientov s rakovinou rovnako účinné ako LMWH, pričom poskytujú výhodu perorálneho podávania.

Hlavné výhody DOAK zahŕňajú perorálne podávanie bez potreby pravidelného monitorovania, rýchly nástup účinku, predvídateľnú farmakokinetiku a nižšiu interakciu s potravinami a liekmi v porovnaní s warfarínom.

Medzi nevýhody DOAK patrí vyššie riziko gastrointestinálneho krvácania, najmä u pacientov s nádormi tráviaceho traktu (11), nedostatok dlhodobých údajov o bezpečnosti pri niektorých typoch malignít a opatrnosť je potrebná u pacientov s renálnou insuficienciou alebo hepatálnou dysfunkciou. Pri výbere medzi LMWH a DOAK je preto dôležité zohľadniť individuálne riziko krvácania, preferenciu pacienta a dostupnosť liečby.

Mechanická tromboprofylaxia – kompresné pančuchy, intermitentná pneumatická kompresia

Mechanická tromboprofylaxia je neinvazívna metóda prevencie VTE, ktorá sa odporúča predovšetkým u pacientov s vysokým rizikom krvácania, u ktorých je farmakologická profylaxia kontraindikovaná.

Použitie elastických kompresných pančúch podporuje venózny návrat z dolných končatín, čím znižuje pravdepodobnosť vzniku venóznej stázy a tvorby trombov. Systematické prehľady však naznačujú, že ich efektivita je najvyššia v kombinácii s farmakologickou profylaxiou.

Intermitentná pneumatická kompresia (IPC) je metóda, ktorá využíva nafukovacie manžety aplikované na dolné končatiny, ktoré cyklicky zvyšujú a uvoľňujú tlak, čím mechanicky podporujú prúdenie krvi v žilovom systéme. IPC sa odporúča najmä u chirurgických pacientov a u tých, ktorí majú vysoké riziko krvácania a nemôžu užívať antikoagulanciá (8).

Hoci mechanická tromboprofylaxia môže byť užitočným doplnkom k farmakologickej liečbe, samostatne je menej účinná pri prevencii VTE a jej použitie by malo byť zvážené predovšetkým v situáciách, keď je farmakologická profylaxia nevhodná alebo kontraindikovaná.

Indikácie tromboprofylaxie u onkologických pacientov

Tromboprofylaxia u onkologických pacientov je indikovaná na základe individuálneho rizika VTE a krvácania. Indikácie možno rozdeliť do troch hlavných skupín – hospitalizovaní onkologickí pacienti, onkologickí pacienti v ambulantnej starostlivosti a onkologickí pacienti podstupujúci chirurgický zákrok.

Hospitalizovaní onkologickí pacienti patria medzi skupinu s vysokým rizikom vzniku VTE, preto je rutinná farmakologická tromboprofylaxia u tejto skupiny pacientov odporúčaná v prípadoch, keď neexistuje vysoké riziko krvácania.

Podľa odporúčaní Americkej hematologickej spoločnosti (ASH) z roku 2021 sa hospitalizovaným onkologickým pacientom bez aktívneho krvácania a bez kontraindikácií na antikoagulačnú liečbu odporúča preventívne podávanie antikoagulancií. Preferovanými liekmi sú LMWH, nefrakcionovaný heparín alebo fondaparinux, pričom výber konkrétneho preparátu závisí od individuálneho profilu pacienta a klinického prostredia (12). Použitie DOAK v tejto skupine pacientov je zatiaľ menej preskúmané a rutinne sa neodporúča z dôvodu vyššieho rizika krvácania, najmä u pacientov s gastrointestinálnymi nádormi (11).

Výnimku z farmakologickej tromboprofylaxie predstavujú pacienti s vysokým rizikom krvácania, kam patria najmä tí, ktorí trpia závažnou trombocytopéniou (počet trombocytov < 50 × 10⁹/l), aktívnym gastrointestinálnym alebo intrakraniálnym krvácaním, ako aj pacienti s nekontrolovanou artériovou hypertenziou alebo s nedávnym neurochirurgickým zákrokom (8). V prípadoch, keď je farmakologická profylaxia kontraindikovaná, sa odporúča mechanická tromboprofylaxia (13).

Onkologickí pacienti, ktorí nie sú hospitalizovaní, ale podstupujú aktívnu liečbu v ambulantnom prostredí, predstavujú taktiež skupinu so zvýšeným rizikom vzniku VTE. Tromboprofylaxia v tejto populácii je však indikovaná len u vybraných pacientov s vysokým rizikom, keďže u širokej ambulantnej populácie by prínos antikoagulačnej liečby mohol byť nižší ako jej potenciálne riziká.

Na identifikáciu pacientov, ktorí by mohli profitovať z profylaktickej antikoagulačnej liečby, sa využíva Khoranovo skóre (Tabuľka č. 1), ktoré zohľadňuje viaceré rizikové faktory vrátane typu nádoru, koncentrácie hemoglobínu, počtu leukocytov, trombocytov a indexu telesnej hmotnosti (1). Pacienti, ktorí dosiahnu skóre ≥ 2 body, sú považovaní za vysokorizikových a tromboprofylaxia sa im odporúča, ak nemajú kontraindikácie k antikoagulačnej liečbe.

Najvyššie riziko vzniku tromboembolizmu v ambulantnej starostlivosti majú pacienti s pankreatickým a žalúdočným karcinómom, najmä tí, ktorí podstupujú systémovú chemoterapiu. Výsledky klinických štúdií naznačujú, že riziko VTE u týchto pacientov môže dosahovať až 20 % v prvých šiestich mesiacoch liečby, čo je významne vyššie než u iných typov nádorov (14). Z tohto dôvodu sa u týchto pacientov častejšie odporúča preventívne podávanie antikoagulancií.

Na farmakologickú tromboprofylaxiu sa v tejto skupine pacientov tradične používali LMWH, ktoré majú preukázanú účinnosť v prevencii VTE u onkologických pacientov. V posledných rokoch sa však do popredia dostávajú DOAK, ktoré poskytujú porovnateľnú účinnosť a pohodlnejšie perorálne podávanie.

Chirurgický zákrok predstavuje významný rizikový faktor pre vznik VTE u onkologických pacientov. Tento zvýšený trombogénny potenciál je spôsobený kombináciou faktorov, ako sú imobilizácia, chirurgické poškodenie ciev, hyperkoagulačný stav vyvolaný nádorovým ochorením a zápalová odpoveď organizmu na operačný výkon (17). Preto je farmakologická tromboprofylaxia u onkologických pacientov podstupujúcich chirurgický výkon štandardnou súčasťou perioperačnej starostlivosti v prípade, keď na ňu neexistuje kontraindikácia (Tabuľka č. 2) (16).

U onkologických pacientov podstupujúcich chirurgický zákrok sa odporúča adekvátna tromboprofylaxia podľa charakteru operačného výkonu, nasledovaná pokračujúcou profylaxiou aj po prepustení z nemocnice, v trvaní minimálne 7 – 10 dní. U pacientov s vysokým rizikom trombózy, najmä po väčších abdominálnych výkonoch alebo po výkonoch v oblasti malej panvy, sa odporúča predĺžená tromboprofylaxia trvajúca až 4 týždne. Tento prístup sa zakladá na dôkazoch, že riziko VTE pretrváva aj niekoľko týždňov po chirurgickom výkone a že dlhodobá antikoagulačná profylaxia dokáže toto riziko výrazne znížiť (18).

Záver

Tromboprofylaxia zohráva kľúčovú úlohu v prevencii VTE u onkologických pacientov, ktorí sú vystavení významne zvýšenému riziku tromboembolických komplikácií. Súčasné odporúčania podporujú individualizovaný prístup k tromboprofylaxii na základe rizikových faktorov pacienta, typu nádoru a aktuálnej protinádorovej liečby. Použitie LMWH zostáva štandardom v klinickej praxi, avšak DOAK ponúkajú sľubnú alternatívu, najmä u ambulantných pacientov s nízkym rizikom krvácania.

Napriek pokroku v tejto oblasti stále existujú otvorené otázky, najmä v oblasti optimálnej stratifikácie pacientov a dlhodobej bezpečnosti DOAK v špecifických podskupinách onkologických pacientov. Budúci výskum by sa mal zamerať na lepšiu identifikáciu pacientov, ktorí by mali najväčší prínos z profylaktickej liečby, ako aj na vývoj nových stratégií s lepším bezpečnostným profilom. Integrácia personalizovanej medicíny a biomarkerov do stratifikácie rizika môže v budúcnosti zlepšiť prevenciu VTE v tejto vysoko rizikovej populácii.

Literatúra

1. Khorana AA, Francis CW, Culakova E, Kuderer NM, Lyman GH. Frequency, risk factors, and trends for venous thromboembolism among hospitalized cancer patients. Cancer. 2007;110(10):2339-2346. doi:10.1002/cncr.23062
2. Blom JW, Doggen CJ, Osanto S, Rosendaal FR. Malignancies, prothrombotic mutations, and the risk of venous thrombosis. JAMA. 2005;293(6):715-722. doi:10.1001/jama.293.6.715
3. Kuderer NM, Ortel TL, Francis CW. Impact of venous thromboembolism and anticoagulation on cancer and cancer survival. J Clin Oncol. 2009;27(29):4902-4911. doi:10.1200/JCO.2009.22.4584
4. Moik F, Chan W, Yeh CH, Lyman GH, Ay C. Venous thromboembolism in cancer patients: risk factors and clinical impact. Blood Rev. 2020;39:100679. doi:10.1016/j.blre.2019.100679
5. Ay C, Pabinger I, Cohen AT. Cancer-associated venous thromboembolism: burden, mechanisms, and management. Thromb Haemost. 2017;117(2):219-230. doi:10.1160/TH16-08-0615
6. Khorana AA, Noble S, Lee AYY, et al. Role of direct oral anticoagulants in the treatment of cancer-associated venous thromboembolism: guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2018;16(9):1891-1894. doi:10.1111/jth.14219
7. Lee AY, Levine MN, Baker RI, et al. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med. 2003;349(2):146-153. doi:10.1056/NEJMoa025313
8. Farge D, Frere C, Connors JM, et al. 2019 international clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer. Lancet Oncol. 2019;20(10):e566-e581. doi:10.1016/S1470-2045(19)30336-5
9. Raskob GE, van Es N, Verhamme P, et al. Edoxaban for the treatment of cancer-associated venous thromboembolism. N Engl J Med. 2018;378(7):615-624. doi:10.1056/NEJMoa1711948
   Young AM, Marshall A, Thirlwall J, et al. Comparison of an oral factor Xa inhibitor with low molecular weight heparin in patients with cancer with venous thromboembolism.
10. J Clin Oncol. 2018;36(20):2017-2023. doi:10.1200/JCO.2018.78.8034
11. Key NS, Khorana AA, Kuderer NM, et al. Venous Thromboembolism Prophylaxis and Treatment in Patients With Cancer: ASCO Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol. 2020;38(5):496-520. doi:10.1200/JCO.19.01461
12. Lyman GH, Carrier M, Ay C, et al. American Society of Hematology 2021 guidelines for management of venous thromboembolism: prevention and treatment in patients with cancer. Blood Adv. 2021;5(4):927-974. doi:10.1182/bloodadvances.2020003442
13. Streiff MB, Holmstrom B, Angelini D, et al. Cancer-Associated Venous Thromboembolic Disease, Version 2.2024, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2024;22(7):483-506. doi:10.6004/jnccn.2024.0046
14. Carrier M, Abou-Nassar K, Mallick R, et al. Apixaban to prevent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med. 2019;380(8):711-719. doi:10.1056/NEJMoa1814468
15. Khorana AA, DeSancho MT, Liebman H, Rosovsky R, Connors JM, Zwicker J. Prediction and Prevention of Cancer-Associated Thromboembolism. Oncologist. 2021;26(1):e2-e7. doi:10.1002/onco.13569
16. Vacula I, Rusiňáková Z, Čelovská D, et al. Prevencia a liečba venózneho tromboembolizmu spojeného s malignitou – interdisciplinárny konsenzus. Vnitř Lék. 2022;68(4):221-226.
17. Falanga A, Russo L, Milesi V. The coagulopathy of cancer. Curr Opin Hematol. 2014;21(5):423-429. doi:10.1097/MOH.0000000000000072
18. Elshoury A, Schaefer JK, Lim MY, Skalla DP, Streiff MB. Update on Guidelines for the Prevention of Cancer-Associated Thrombosis. J Natl Compr Canc Netw. 2022;20(13):10.6004/jnccn.2021.7108. Published 2022 Jun 21. doi:10.6004/jnccn.2021.7108