Gastritídy predstavujú heterogénnu skupinu ochorení rôznej etiológie, ktoré sú primárne charakterizované poškodením sliznice žalúdka s variabilnými zápalovými a reparačnými pochodmi. Správna diagnóza rôznych typov gastritídy spočíva predovšetkým v histopatologickom hodnotení endoskopických biopsií žalúdočnej sliznice a mala by sa vždy posudzovať v kontexte klinických prejavov, endoskopických nálezov a laboratórnych výsledkov. Včasnou bioptickou diagnostikou prevedenou patológom sa otvára možnosť efektívnej terapie gastritíd a umožňuje predísť onkologickým komplikáciám gastritídy, ako je adenokarcinóm žalúdka a niektoré typy lymfómov.

Úvod

Gastritídy predstavujú rôznorodú skupinu zápalových ochorení žalúdka, často s variabilným klinickým, endoskopickým a histopatologickým obrazom. Častokrát pritom nejde o diagnózu, ktorú možno stanoviť jednoducho. Na správnu klasifikáciu gastritíd, ktorá usmerní cielený terapeutický prístup, je nutný multidisciplinárny prístup. Ide o kombináciu klinických symptómov, endoskopického nálezu a histopatologického obrazu. Úloha patológa je pritom nenahraditeľná, keďže na základe mikroskopického obrazu možno usudzovať, o aký konkrétny typ gastritídy ide, aký je jej rozsah a či sú prítomné komplikácie zápalového ochorenia žalúdka. Práve posledné menované je zásadné, pretože dlhodobá nedostatočne liečená gastritída má potenciálne onkologické komplikácie v zmysle rozvoja adenokarcinómu alebo lymfómov žalúdka. Tieto nádorové ochorenia ale nevznikajú „zo dňa na deň“, ide o dlhodobý proces charakterizovaný tvorbou celej škály „predrakovinových“ zmien tkaniva (tzv. prekurzorové lézie). Konkrétne adenokarcinóm žalúdka, ktorý je prototypom rakoviny žalúdka, sa zvyčajne vyvíja dlhodobo v nasledujúcej sekvencii patologických zmien: chronická gastritída → intestinálna metaplázia → low-grade dysplázia → high-grade dysplázia → skorý intramukozálny adenokarcinóm → neskorý invazívny adenokarcinóm. Všetky prekurzorové patologické zmeny a samozrejme aj plne rozvinutú rakovinu definitívne diagnostikuje a kvantifikuje patológ.

Aká je normálna histologická stavba žalúdočnej sliznice?

Pre pochopenie problematiky patologickej diagnostiky gastritíd treba zadefinovať niektoré základné histologické pojmy. Sliznica žalúdka je histomorfologicky variabilná, ale je možné ju zjednodušene rozdeliť na antrálny a oxyntický typ. Antrálny typ pokrýva antrum aj pylorus a je tvorený prevažne mucín produkujúcimi cylindrickými bunkami pokrývajúcimi povrchové foveoly sliznice, ako aj hlbšie v stróme uložené žliazky. Pomer medzi hlbšie uloženými žliazkami a povrchovými foveolami je za normálnych okolností približne 1 : 1. V antrálnej sliznici sú okrem toho prítomné aj gastrín produkujúce bunky (tzv.
G bunky), zvyčajne koncentrované viac v oblasti krčka žliazok. Oxyntický typ sliznice pokrýva telo a fundus žalúdka a je tvorený tesne nakopenými oxyntickými žliazkami, ktoré sú vzhľadom k povrchovým foveolám sliznice prítomné v pomere
4 : 1. V štandardnom farbení hematoxylín a eozín (HE) vidieť, že oxyntické žliazky obsahujú parietálne bunky s eozinofilnou cytoplazmou a tzv. hlavné bunky, ktorých cytoplazma je viac bazofilná, respektíve sfarbená do fialova. Prechodný epitel majúci vlastnosti čiastočne antrálneho a čiastočne oxyntického epitelu je možné pozorovať na rozhraní antra a tela žalúdka, vrátane oblasti incisura angularis. Pod epitelom žliazok sa nachádza lamina propria žalúdočnej sliznice obsahujúca za normálnych okolností len minimálne množstvo chronických zápalových buniek. Medzi ne radíme predovšetkým lymfocyty, ale aj plazmatické bunky a makrofágy (1).

Kedy už hovoríme o gastritíde?

Z praktického hľadiska je podstatné zadefinovať „normálnosť“ zastúpenia lymfocytov a plazmatických buniek v lamina propria, keďže ich prítomnosť je určujúcim faktorom pre stanovenie diagnózy chronickej gastritídy. Žiaľ, táto téma zostáva kontroverzná a stále ešte neexistuje univerzálne platný konsenzus ohľadom „normálneho“ počtu lymfoplazmocytovej celulizácie pozorovanej v biopsii v rôznych stupňoch chronickej gastritídy. Najčastejšie sa uvádza, že počet 2 až 5 lymfocytov, plazmatických buniek a/alebo makrofágov v lamina propria žalúdočnej sliznice je norma. Odporúča sa kvantifikovať chronický zápal na základe závažnosti ako mierny, stredný a významný, pričom striktné kritériá hustoty lymfocytov nie sú dané a je to v podstate ponechané na subjektívnom hodnotení daného patológa. Treba tiež dodať, že mnohí patológovia špecializovaní na gastrointestinálny trakt považujú mierny stupeň chronickej gastritídy za jav nesignifikantný, ak je dokázaná neprítomnosť mikroorganizmov Helicobacter pylori a ak sú vylúčené iné vzácnejšie etiologické faktory. Okrem iného sa v dnešnej dobe za nesignifikantnú častokrát považuje tiež prítomnosť sporadických lymfoidných agregátov bez prítomnosti dobre vytvorených zárodočných centier. Naproti tomu, prítomnosť lymfoidných folikulov s plnohodnotne vytvorenými zárodočnými centrami je pokladaná za známku prebiehajúcej alebo predchádzajúcej infekcii Helicobacter pylori, pričom sa v takej situácii odporúča podrobné vyšetrenie na prítomnosť týchto mikroorganizmov, vrátane imunohistochemickej analýzy. Prítomnosť rozsiahlych a nepravidelne tvarovaných lymfoidných agregátov s inváziou lymfocytov do žliazok vzbudzuje podozrenie na extranodálny lymfóm marginálnej zóny lymfoidného tkaniva asociovaného so sliznicou (MALT) (2).

Za normálnych okolností sliznica žalúdka neobsahuje akútne zápalové bunky – neutrofilné leukocyty (neutrofily). Prítomnosť neutrofilov v lamina propria, intraepitelovo a/alebo v lúmene žliazok svedčí o tzv. aktivite zápalu. Histologický obraz chronickej aktívnej gastritídy je do značnej miery charakteristicky pre infekciu mikroorganizmami Helicobacter pylori, ale neplatí to absolútne a môžeme sa s ním stretnúť aj pri niektorých menej častých patologických stavoch. Aktivita v rámci chronického zápalu nesmie byť interpretovaná ako skutočná akútna gastritída, ktorá je v rutinnej patologickej praxi relatívne zriedkavá. Akútna gastritída môže vzniknúť pri užívaní nadmerných dávok nesteroidných antiflogistik (NSAID), pri vysokej konzumácii alkoholu a v rámci ingescie žieravín/rôznych chemikálií. Pyogénne baktérie ako Streptococcus, Staphylocuccus, Escherichia coli a iné môžu vytvoriť obraz zápalu charakterizovaného vysokým počtom neutrofilov. Histopatologický obraz v týchto prípadoch ale okrem výrazného zastúpenia neutrofilov zahŕňa aj areály krvácania, edém a nekrózu sliznice a diagnóza akútnej gastritídy tak väčšinou diagnostické ťažkosti nespôsobuje (3).

Hodnotenie prítomnosti mikroorganizmov Helicobacter pylori

Popri hodnotení typu a rozsahu zápalu je úlohou patológa v rámci diagnostiky gastritídy vyšetrenie prítomnosti mikroorganizmov Helicobacter pylori v bioptickej vzorke. Je to dôležité, pretože Helicobacter pylori je vyvolávateľom väčšiny prípadov gastritídy a v prípade nedostatočnej terapeutickej intervencie môže stav nakoniec vyústiť do predrakovinových zmien sliznice žalúdka.

Helicobacter pylori je mikroaerofilný gramnegatívny bakteriálny patogén. Okrem toho, že je vyvolávateľom majoritnej časti prípadov chronickej gastritídy, je cez jej komplikácie zodpovedný za rozvoj peptických vredov, multifokálnej atrofickej gastritídy, adenokarcinómu žalúdka a MALT lymfómu. Vo svetelnej mikroskopii nadobúda Helicobacter pylori podobu zakrivených, respektíve krivočiarych tyčinkovitých štruktúr. Býva zvyčajne lokalizovaný v hliene na povrchu sliznice a/alebo v žalúdočných foveolách. Helicobacter pylori je ťažké (a nepresné) pozorovať v rutinnom HE farbení a na jeho vizualizáciu sú využívané špeciálne farbenia ako je Giemsa alebo Warthin-Starry. Najsenzitívnejšou metódou detekcie mikroorganizmov Helicobacter pylori je ale imunohistochémia. Jej použitie závisí od možnosti daného pracoviska a neexistuje všeobecne platný konsenzus ohľadom minimálneho množstva histopatologických zmien pozorovaných v žalúdočnej sliznici potrených na indikovanie imunohistochemického vyšetrenia. Zatiaľ čo niektorí patológovia vyžadujú aktivitu (t. j. prítomnosť neutrofilov) a aspoň stredný stupeň chronického zápalu, iní sú presvedčení, že akýkoľvek stupeň chronickej gastritídy, dokonca aj bez aktivity, by mal viesť patológa k indikácii imunohistochémie. Imunohistochémia je pri detekcii Helicobacter pylori senzitívnejšia než špeciálne farbenia a je užitočná, keď sú mikroorganizmy málo početné u pacientov po antibiotickej liečbe alebo terapii inhibítormi protónovej pumpy (PPI). Superiorita imunohistochémie voči špeciálnym farbeniam sa prejavuje aj pri detekcii deformovaných (kokoidných) foriem mikroorganizmov u pacientov, ktorí boli pred biopsiou liečení antibiotickou terapiou. Zatiaľ čo neliečená gastritída je zvyčajne predominantne antrálne ochorenie, pacienti liečení PPI môžu vykazovať výraznejší zápal a viac mikroorganizmov v oblasti tela žalúdka. V týchto prípadoch možno vykonať imunohistochémiu v tele aj antre žalúdka. Prítomnosť Helicobacter pylori je možné kvantifikovať trojstupňovo ako miernu, strednú alebo významnú kolonizáciu, a to v závislosti od toho, či je okupovaných menej ako 30 %, 30 – 60 % alebo viac než 60 % gastrických žliazok (4).

Helicobacter pylori asociovaná gastritída a jej potenciálne onkologické komplikácie

Helicobacter pylori zvyčajne absentuje alebo je prítomný v minimálnom zastúpení v oblastiach intestinálnej metaplázie. Intestinálna metaplázia je adaptívna zmena charakterizovaná zmenou normálneho gastrického epitelu na epitel podobný tenkému (respektíve hrubému) črevu. Predpokladá sa, že intestinálna metaplázia,ktorá má za následok zmeny charakteristiky mikroprostredia žalúdka, ako je pH, vytvára nepriaznivé podmienky pre rast mikroorganizmov Helicobacter pylori. Žiaľ, tento adaptačný mechanizmus zároveň predisponuje k rozvoju predrakovinových zmien žalúdočnej sliznice. Intestinálna metaplázia je totiž náchylná na rozvoj dysplázie, ktorá už na molekulárnej úrovni zahŕňa viaceré charakteristiky nádoru. Stále ešte nie je konsenzus ohľadom významu odlišovania úplnej intestinálnej metaplázie od neúplnej z hľadiska rizika progresie do dysplázie až malignity. Staršie štúdie naznačujú, že neúplná intestinálna metaplázia môže byť asociovaná so zvýšeným rizikom progresie do dysplázie, ale z hľadiska širšie analyzovaného spektra parametrov prežívania pacienta a rizika progresie do karcinómu sa význam odlišovania úplnej od neúplnej intestinálnej metaplázie neukázal byť signifikantný. Intestinálnu metapláziu možno kvantifikovať ako miernu, strednú alebo významnú, a to v závislosti od toho, či postihuje menej ako 30 %, 30 – 60 % alebo viac než 60 % gastrických žliazok vo vyšetrených bioptických vzorkách (5).

Prototypom gastritídy asociovanej s Helicobacter pylori je difúzny lymfoplazmocytárny zápal s určitým stupňom aktivity neutrofilov. Tento zápal má tendenciu byť výraznejší a mať podobu súvislejšej vrstvy v povrchových častiach žalúdočnej sliznice. Lymfoidné folikuly s dobre vytvorenými zárodočnými centrami sú často viditeľné. Aktivita zápalu (prítomnosť neutrofilných leukocytov) je zvyčajne priamo úmerná množstvu mikroorganizmov Helicobacter pylori prítomných vo vyšetrovaných vzorkách. Aktivitu možno kvantifikovať (do určitej miery arbitrárne a subjektívne) ako miernu, strednú a významnú. Významná aktivita je častokrát sprevádzaná tvorbou mikroabscesov v žliazkach a poškodením gastrického epitelu (6).

Po úspešnej antibiotickej eradikácii Helicobacter pylori vymizne relatívne rýchlo aktivita zápalu viditeľná v biopsiách. Intenzita lymfoplazmocytárneho infiltrátu zvyčajne tiež poklesne, ale určitý stupeň chronického zápalu môže pretrvávať aj roky po liečbe. Lymfoidné folikuly zvyčajne tiež vykazujú redukciu veľkosti, ale úplný zánik nie je vždy pravidlo. Antigén Helicobacter pylori (ale nie životaschopné mikroorganizmy) možno detegovať v zárodočných centrách v tzv. retikulárnom vzore. Aj tieto pozorovania poukazujú na dôležitosť klinicko-patologickej korelácie a znalosti o tom, či bol pacient liečený, pokiaľ ide o interpretáciu biopsií a hodnotenie signifikantnosti zápalu (7).

Riziká atrofie žalúdočnej sliznice

Dôsledkom dlhodobej neliečenej intenzívnej gastritídy je rozvoj atrofie. Atrofia je všeobecný pojem, ktorý hovorí o strate prirodzene sa vyskytujúcich žliazok žalúdočnej sliznice a ich náhradou väzivom (fibrotizácia lamina propria) a/alebo metaplastickým epitelom. Atrofiu je možné kvantifikovať trojstupňovo ako miernu, strednú alebo významnú, a to v závislosti od toho či postihuje menej ako 30 %, 30 – 60 % alebo viac než 60 % žalúdočnej sliznice. Chronická atrofická gastritída je najčastejšie spôsobená mikroorganizmami Helicobacter pylori. Proces býva spočiatku intenzívnejší v antre žalúdka, postupne sa ale rozširuje aj na telo žalúdka. Výsledkom tohto dlhodobého procesu je obraz mnohopočetných areálov chronického poškodenia vrátane atrofie nazývaný multifokálna atrofická gastritída (8).

Multifokálnu atrofickú gastritídu treba odlišovať od autoimunitnej atrofickej gastritídy, ktorá je menej častá a má odlišnú etiológiu aj klinicko-patologický obraz. Autoimunitná gastritída vykazuje predominantne poškodenie tela žalúdka v dôsledku imunitne podmienenej deštrukcie parietálnych buniek, čo vedie k zníženej produkcii žalúdočnej kyseliny a vnútorného faktora potrebného na absorpciu vitamínu B12. Znížená sekrécia kyseliny vedie k strate spätnej väzby G buniek, čo následne vedie k hypergastrinémii a k hyperplázii endokrinných buniek podobných enterochromafinným (ECL) v tele žalúdka. V dôsledku hyperplázie ECL je u týchto pacientov zvýšené riziko vzniku neuroendokrinných tumorov typu 1, ktoré sú ale indolentnejšie a prognosticky signifikantne lepšie než neuroendokrinné tumory typu 3, ktoré vznikajú sporadicky. Zvyšuje sa taktiež riziko vzniku adenokarcinómu žalúdka. Preventívne endoskopické vyšetrenie sa odporúča každé tri roky alebo každé 1 – 2 roky, ak je pozitívna rodinná anamnéza ohľadom výskytu rakoviny žalúdka u prvostupňového príbuzného (9).

Určenie štádia poškodenia a onkologického rizika pacientov s gastritídou

Za účelom efektívneho komplexného vyšetrenia žalúdočnej sliznice v prípade chronickej gastritídy sa odporúča endoskopicky odobrať aspoň 5 bioptických vzoriek z odlišných anatomických lokalít. Dve vzorky by mali byť z oblasti antra žalúdka (vzdialené 2 – 3 cm od pyloru; 1 vzorka z menšieho zakrivenia a 1 vzorka z väčšieho zakrivenia). Ďalšie 2 vzorky by mali byť z oblasti tela žalúdka (vzdialené 8 cm od kardie; 1 vzorka z menšieho zakrivenia a 1 vzorka z väčšieho zakrivenia). Jedna vzorka by mala byť z oblasti incisura angularis (10).

Toho času sú používané dve schémy za účelom určenia rozsahu atrofie a intestinálnej metaplázie v gastrických vzorkách: ide o operative link on gastritis assessment (OLGA) systém a operative link on intestinal metaplasia assessment (OLGIM) systém. Ich účelom je zhodnotiť na základe stupňa gastritídy štádium, ktorému zodpovedá určité riziko rozvoja rakoviny žalúdka. Rozdiel medzi týmito schémami spočíva v tom, že OLGA systém berie do úvahy všetky aspekty atrofie, zatiaľ čo OLGIM systém sa zameriava na rozsah intestinálnej metaplázie. Mnohí gastroenterológovia v súčasnosti viac preferujú OLGIM systém kvôli slabej zhode medzi pozorovateľmi pri hodnotení atrofie v porovnaní s hodnotením intestinálnej metaplázie. Systémy OLGA a OLGIM využívajú percento atrofie (respektíve intestinálnej metaplázie) dané protokolom Sydney vo všetkých 5 biopsiách. Na základe výsledkov zvolí klinický lekár ďalší terapeutický postup. Štádiá III a IV sú asociované s rakovinou žalúdka. Európska spoločnosť pre gastrointestinálnu endoskopiu (ESGE) a klinické usmernenia Akadémie medicíny v Singapure odporúčajú endoskopický dohľad každé 3 roky u pacientov s OLGA/OLGIM štádiami III
a IV (11).

Záver

Správna diagnostika a kvantifikovanie rozsahu chronickej gastritídy spočíva predovšetkým v kvalitnom histopatologickom vyšetrení endoskopických biopsií žalúdočnej sliznice. Tieto nálezy však treba vnímať v kontexte klinického obrazu, endoskopického nálezu a laboratórnych výsledkov. Relevantné klinické informácie, ako napríklad informácia o tom, či sa pacient liečil na infekciu Helicobacter pylori alebo či užíval špecifické lieky (t. j. nesteroidné antiflogistiká, antibiotiká a iné), poskytujú neoceniteľnú hodnotu pre patologickú diagnostiku. Informácie o endoskopickom obraze a špecifikácia lokality žalúdočnej sliznice, odkiaľ bola vzorka odobratá, sú tiež kľúčovými položkami, ktoré treba poskytnúť patológovi. Správne zhodnotenie bioptickej vzorky patológom chráni pacienta pred rizikom onkologických komplikácií gastritídy.

Literatúra

1. Pennelli, G., Grillo, F., Galuppini, F., Ingravallo, G., Pilozzi, E., Rugge, M., Fiocca, R., Fassan, M., Mastracci, L., 2020. Gastritis: update on etiological features and histological practical approach. Pathologica 112, 153–165. https://doi.org/10.32074/1591-951X-163
2. Dixon, M.F., Genta, R.M., Yardley, J.H., Correa, P., 1996. Classification and Grading of Gastritis: The Updated Sydney System. The American Journal of Surgical Pathology 20, 1161–1181. https://doi.org/10.1097/00000478-199610000-00001
3. Rugge, M., Sugano, K., Sacchi, D., Sbaraglia, M., Malfertheiner, P., 2020. Gastritis: An Update in 2020. Curr Treat Options Gastro 18, 488–503. https://doi.org/10.1007/s11938-020-00298-8
4. Atiq, A., Hashim, M.M.A., Khan, F.W., Bashir, A., Zafar, A., Jamil, A., Chughtai, A.S., 2023. Morphological Spectrum of Gastritis in Endoscopic Biopsies and Its Association With Helicobacter pylori Infection. Cureus. https://doi.org/10.7759/cureus.43084
5. Pittayanon, R., Rerknimitr, R., Klaikaew, N., Sanpavat, A., Chaithongrat, S., Mahachai, V., Kullavanijaya, P., Barkun, A., 2017. The risk of gastric cancer in patients with gastric intestinal metaplasia in 5-year follow-up. Aliment Pharmacol Ther 46, 40–45. https://doi.org/10.1111/apt.14082
6. Sipponen, P., Maaroos, H.-I., 2015. Chronic gastritis. Scandinavian Journal of Gastroenterology 50, 657–667. https://doi.org/10.3109/00365521.2015.1019918
7. Cortes-Barenque, F., Salceda-Otero, J.C., Angulo-Molina, D., Lozoya-González, D., 2014. Gastritis flemonosa aguda. Revista de Gastroenterología de México 79, 299–301. https://doi.org/10.1016/j.rgmx.2014.07.003
8. Robinson, K., Atherton, J.C., 2021. The Spectrum of Helicobacter -Mediated Diseases. Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 16, 123–144. https://doi.org/10.1146/annurev-pathol-032520-024949
9. Annibale, B., Esposito, G., Lahner, E., 2020. A current clinical overview of atrophic gastritis. Expert Review of Gastroenterology & Hepatology 14, 93–102. https://doi.org/10.1080/17474124.2020.1718491
10. Torbenson, M., Abraham, S.C., Boitnott, J., Yardley, J.H., Wu, T.-T., 2002. Autoimmune Gastritis: Distinct Histological and Immunohistochemical Findings Before Complete Loss of Oxyntic Glands. Modern Pathology 15, 102–109. https://doi.org/10.1038/modpathol.3880499
11. Wolf, E.-M., Plieschnegger, W., Geppert, M., Wigginghaus, B., Höss, G.M., Eherer, A., Schneider, N.I., Hauer, A., Rehak, P., Vieth, M., Langner, C., 2014. Changing prevalence patterns in endoscopic and histological diagnosis of gastritis? Data from a cross-sectional Central European multicentre study. Digestive and Liver Disease 46, 412–418. https://doi.org/10.1016/j.dld.2013.12.017
12. Malfertheiner, P., Megraud, F., Rokkas, T., Gisbert, J.P., Liou, J.-M., Schulz, C., Gasbarrini, A., Hunt, R.H., Leja, M., O’Morain, C., Rugge, M., Suerbaum, S., Tilg, H., Sugano, K., El-Omar, E.M., 2022. Management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht VI/Florence consensus report. Gut 71, 1724–1762. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2022-327745