ÚSKALIA DIAGNOSTIKY MITOCHONDRIÁLNYCH OCHORENÍ (Z POHĽADU PEDIATRICKÉHO NEUROLÓGA A GENETIKA)

Article image

Mitochondrie sú dynamické subcelulárne organely s nespočetnými funkciami vrátane tvorby energie cestou oxidatívnej fosforylácie (OXPHOS), homeostázy kalcia a regulácie apoptotickej smrti buniek. Primárne sú MO definované ako genetické ochorenia vedúce buď k poruche OXPHOS, alebo k iným poruchám mitochondriálnej štruktúry a funkcie (Rahman, 2018). Prevalencia primárnych mitochondriálnych ochorení sa predpokladá 1 : 5 000 (Thorburn 2004).

Mitochondriálna genetika

Fenotyp môže varírovať od čistej myopatie až po multisystémové ochorenie so širokým spektrom veku nástupu, obtiažnosti a progresie ochorenia. Genetická príčina môže byť lokalizovaná v mitochondriálnej DNA (mtDNA) alebo v jadrovom genóme (nDNA). Celkové množstvo mtDNA predstavuje približne 0,5 % DNA v somatických bunkách. Ľudský mitochondriálny genóm predstavuje kruh dvojvláknovej DNA, ktorý obsahuje 37 génov (Ching -Shiang Chi, 2015).

Správnu funkciu mitochondrií v širšom aspekte (mitochondriálny proteóm) zabezpečuje 1 136 jadrových génov (Rath, 2021), z ktorých je takmer 400 asociovaných s monogénnym mitochondriálnym ochorením s rôznym druhom mendelovskej dedičnosti – autozomálne dominantná, autozomálne recesívna, X-viazaná (Rahman, 2020). Dedičnosť MO spôsobených poruchou v mtDNA sa neriadi Mendelovými zákonmi dedičnosti, ktorými sa riadia ochorenia zapríčinené poruchou jadrovej DNA. Mitochondriálna genetika sa odlišuje od mendelovskej v niektorých fundamentálnych aspektoch. MtDNA má maternálnu dedičnosť, lebo mitochondrie pochádzajú výlučne z oocytov. Normálna zdravá bunka má len jeden genotyp mtDNA, a preto sa označuje ako homoplazmická. Ak však bunka obsahuje zmes normálnych (wild-type) a mutovaných (mutated-type) mitochondrií, bunkový genotyp sa označuje ako heteroplazmia. Klinický obraz (fenotyp) MO je podmienený proporcionálnym zastúpením normálnych a mutovaných genómov v mitochondriách. Keď zastúpenie normálnej mtDNA poklesne pod úroveň potrebnú pre správnu funkciu mitochondrií, biologické správanie bunky sa zmení, čo sa označuje ako prahový efekt. Toto minimálne kritické množstvo sa mení v jednotlivých tkanivách a tým pádom sú jednotlivé tkanivá rôzne postihnuté. Mitotická segregácia mitochondrií má navyše vplyv na biologické správanie ovplyvňujúce náhodnú redistribúciu normálnych a mutovaných genómov počas mitochondriálneho a bunkového delenia. Koncept prahového efektu a mitotickej segregácie poskytuje teoretické vysvetlenie vysokej fenotypovej variability MO (Ching-Shiang Chi, 2015).

Obrázok č. 1: Mitotická segregácia mtDNA. Ako následok jednej mutácie v mtDNA sa v bunke vytvorí heteroplazmia (mutované mtDNA sú znázornené červenou farbou). Replikácia mtDNA a delenie bunky prebiehajú nezávisle. Replikácia mtDNA je náhodná, mutovaná mtDNA môže byť v bunke replikovaná v rôznej miere. Opakované bunkové delenie vedie k mitotickej segregácii normálnej a mutovanej DNA do jednotlivých buniek. Akumulácia mutovanej mtDNA nad určitú úroveň vedie k poruche funkcie respiračného reťazca a k rozvoju klinických ťažkostí (prahový efekt) (Lagouge, 2013).

Metabolické funkcie mitochondrií sú pod kontrolou mitochondriálnej, ako aj jadrovej DNA. Genetická diagnostika MO je náročná kvôli heteroplazmii mtDNA a veľkého množstva jadrových génov (Ching-Shiang Chi, 2015).

Klinická diagnostika mitochondriálnych ochorení

Správna a podrobná klinická diagnostika má kľúčový význam pre nasmerovanie genetického vyšetrenia. Vo všeobecnosti, čím rozsiahlejšiu genetickú analýzu robíme, tým podrobnejšiu fenotypovú (klinickú) charakteristiku potrebujeme pre správnu interpretáciu genetických nálezov (Rahman, 2020).

Prvá racionálna klasifikácia MO vychádzala z klinického obrazu. Za dlhé desaťročia sa vyčlenili niektoré klasické syndrómy (označované aj termínom kanonické). Veľa detí s MO nie je možné začleniť do týchto klasických syndrómov, predovšetkým vo včasnom štádiu ochorenia. Tieto sa označujú termínom nesyndrómové MO.

Klasické mitochondriálne syndrómy

Syndróm chýbania mtDNA (Mitochondrial DNA depletion syndrome, MDDS) so včasným začiatkom
Tento syndróm je definovaný redukciou absolútneho množstva kópií mtDNA, čo bolo pôvodne arbitrárne stanovené na množstvo menej ako 30 % oproti zdravým kontrolám rovnakého veku. Najťažšie postihnutí jedinci majú typicky menej ako 10 % reziduálnej mtDNA v najviac postinutých tkanivách. Klinická prezentácia ochorenia závisí od chýbajúcich génov (myopatia,  encefalomyopatia, hepatocerebrálna symptomatológia, multisystémové príznaky).

Benígna reverzibilná mitochondriálna myopatia
Po bezpríznakovom období vo veku 6 týždňov až 3 mesiacov nastúpi laktátová acidóza a ťažká myopatia, ktorá si často vyžiada umelú pľúcnu ventiláciu (UPV) a živenie nasogastrickou sondou (NGS). Na podpornej liečbe zvyčajne docháza k ústupu ťažkostí do 18 mesiacov s miernou reziduálnou myopatiou perzistujúcou do dospelosti.

Pearsonov syndróm
Typicky sa prejaví po krátkom bezpríznakovom období vo včasnom detstve (0 – 36 mesiacov), a to ťažkou anémiou vyžadujúcou opakované transfúzie a laktátovou acidózou. Variabilne je asociovaný s ťažkosťami s príjmom stravy a zaostávaním v psychomotorickom vývine (PMV). V náteri kostnej drene (KD) sú viditeľné prstencovité sideroblasty a vakuolizované prekurzory myelocytového radu. Diagnózu potvrdí veľká delécia mtDNA v perif. krvi, v aspiráte KD, močových epiteliálnych bunkách alebo v biopsii svalu. Potreba transfúzií je na začiatku vysoká (každé 2 – 3 týždne), neskôr (do 2 rokov veku) sa anémia postupne upravuje. Často bývajú postihnuté ďalšie línie krvotvorby (neutropénia, trombocytopénia, pancytopénia). Niektorí pacienti majú výrazné klinické ťažkosti so zaostávaním rastu, metabolickou acidózou, hepatálnym poškodením – v tejto skupine je vysoká úmrtnosť. Niektorí pacienti prejdú po prechodnom zlepšení do Kearnsovho-Sayreho syndrómu.

Barthov syndróm a Sengersov syndróm
Tieto dve syndromologické kardiomyopatie sa vyskytujú v ranom detstve. Barthov syndróm je ochorenie s X-viazanou dedičnosťou, je prítomná 3-metylglutárová aciduria asociovaná s dilatačnou kardiomyopatiou, proximálnou myopatiou, nízkym vzrastom a s cyklickou neutropéniou. Sangersov syndróm je vzácne autozomálno-recesívne ochorenie, ktoré sa prejavuje kongenitálnou kataraktou a hypertrofickou kardiomyopatiou. Môže byť prítomná aj myopatia, laktátová acidóza a intolerancia fyzickej záťaže.

Tabuľka č. 1: Klasické mitochondriálne syndrómy podľa veku nástupu ochorenia (Rahman S, 2020)

Leighov syndróm
Prvýkrát bol popísaný Leighom v roku 1951. Známy je tiež pod menom subakútna nekrotizujúca encefalomyelopatia. Ide o najčastejšie MO v detstve. Prejavuje sa regresom psychomotorického vývinu, neurologickými príznakmi viazanými na bazálne gangliá a/alebo na mozgový kmeň, elevovaným laktátom v krvi a likvore a charakteristickými MRI zmenami (obojstranné T2 signálové hyperintenzity postihujúce bazálne gangliá, mezencefalon a mozgový kmeň). Bolo rozpoznaných približne 100 génov, mitochondriálnych aj jadrových, ktorých poškodenie spôsobí tento syndróm.

Alpersov-Huttenlocherov syndróm
Začína sa vo včasnom detstve fokálnymi motorickými epileptickými záchvatmi s progresiou do bilaterálnych záchvatov, niekedy epilepsia partialis continua a status epilepticus. Prognóza je extrémne nepriaznivá s rýchlym priebehom ochorenia. Exitus letalis nastáva v priebehu niekoľkých mesiacov na superrefraktérny status epilepticus alebo hepatálne zlyhanie. Hepatálne postihnutie nemusí byť vždy prítomné a zvyčajne je indukované liečbou valproátom sodným.

Kearnsov-Sayreov syndróm (KSS)
Úvodne bol popísaný ako triáda príznakov: progresívna externá oftalmoplégia (PEO), retinitis pigmentosa a prevodová porucha srdca; niekedy aj s cerebelárnou ataxiou a zvýšenými bielkovinami v likvore. Považuje sa za multisystémové ochorenie s heterogénnou manifestáciou, prítomná býva senzitoneurálna strata sluchu (SNHL), renálna tubulopatia, gastrointestinálna dysmotilita, endokrinná porucha, kardiomypatia, kalcifikáty v bazálnych gangliách a leukoencefalopatia.

Progresívna externá oftalmoplegia (PEO)
PEO býva zriedkavo izolovaný nález, ak vznikne v detstve, býva súčasťou multisystémového MO. Aktuálny konsenzus názorov je taký, že ide o kontinuum jedného ochorenia, kde PEO predstavuje najmiernejší prejav, cez KSS a najzávažnejší prejav je Pearsonov syndróm.

Intolerancia fyzickej námahy
Intolerancia fyzickej námahy je častý príznak mitochondriálnych myopatií u detí, znovu zvyčajne v rámci multisystémového postihnutia. Avšak môže sa vyskytovať aj izolovane u detí so sporadickými mutáciami mtDNA, obzvlášť u tých, ktoré majú vplyv na III. a IV. podjednotku dýchacieho reťazca (Andreu, 1999). Charakteristickým príznakom sú kŕče vo svaloch a únava po cvičení, ale aj vracanie po námahe sprevádzané laktátovou acidózou.

MELAS
Klinická definícia tohto syndrómu pochádza z roku 1984 a predstavuje mitochondriálnu encefalomyopatiu s laktátovou acidózou a stroke-like epizódami (lézie mozgu, ktoré sú mimo vaskulárnych teritórií). Predzvesťou môže byť migrénová bolesť hlavy, homonymná hemianospia a fokálne epileptické záchvaty. Ďalšie príznaky sú nízky vzrast, pokles kognitívnych funkcií, intolerancia námahy, senzorineurálna strata sluchu, ptóza, atrofia optického nervu, gastrointestinálna dysmotilita a diabetes mellitus.

MERRF
Myoklonická epilepsia s červenými vláknami (myoclonic epilepsy with ragged-red fibres, MERRF) je v takmer 80 % prípadov asociovaná s mutáciou v mtDNA. Prvé príznaky bývajú v detstve vo forme ataxie, senzorineurálnej straty sluchu a endokrinopatie. Myoklonus nemusí byť prítomný od začiatku ochorenia. Môžu byť prítomné aj iné typy epileptických záchvatov. Z ďalších príznakov býva kognitívne postihnutie, mnohopočetná lipomatóza, ptóza/PEO, myopatia, periférna neuropatia a kardiomyopatia. Boli popísané aj prekrývajúce príznaky s MELAS.

Leberova hereditárna optická neuropatia (LHON)
Prvé príznaky sa objavia najčastejšie v druhej alebo tretej dekáde života. Typicky sú postihnuté obe oči symetricky nebolestivou stratou centrálneho vízu. Najčastejšie ide o izolovaný oftalmologický problém, ale môžu byť prítomné aj iné klinické príznaky ako napr. dystónia, prevodové poruchy srdca (Wolffov-Parkinsonov-Whiteov syndróm – WPW syndróm).

Diagnostické kritériá pre mitochondriálne ochorenia (MDC) a výpočet MDC skóre sú zhrnuté v Tabuľke č. 3.

Metabolické a biochemické analýzy tvoria významnú súčasť diagnostického algoritmu a zahŕňajú vyšetrenie krvi, moču a cerebrospinálneho moku. Odporúčania pri diferenciálnej diagnostike mitochondriálnych ochorení sa čiastočne odvíjajú od klinického nálezu. Nižšie uvádzame odporúčanie pre biochemické analýzy pri podozrení na mitochondriálne ochorenie (Parikh, 2015).

  • Úvodné analýzy v krvi predstavujú: krvný obraz, kreatínkinázu, transaminázy, albumín, laktát a pyruvát, aminokyseliny a acylkarnitíny, súčasne s kvantitatívnou alebo kvalitatívnou analýzou organických kyselín v moči. Je nevyhnutné dbať na správny spôsob odberu najmä pri meraní laktátu a pyruvátu: odber krvi realizovať z nestiahnutej cievy, pred odberom necvičiť s pažou, nevytláčať krv z paže po venepunkcii, respektíve urobiť odber arteriálnej krvi. Veľmi rýchle spracovanie krvi v laboratóriu, lebo erytrocyty pokračujú v spracovaní glukózy, pokračujú teda vo tvorbe laktátu a pri dlhodobom státí dochádza k falošnému zvýšeniu laktátu.
  • Postprandiálna hladina laktátu je citlivejšia ako analýza nalačno a treba ju podľa možnosti uprednosniť. Je potrebná opatrnosť pri interpretovaní nízkej posprandiálnej elevácie laktátu.
  • Pomer laktát/pyruvát v mozgomiechovom moku má význam iba pri zvýšenej hladine laktátu.
  • Ak je to možné, okrem organických kyselín v moči by sa malo vykonať aj kvantitatívne meranie 3-metylglutakónovej kyseliny v plazme a moči.
  • U pacientov so svalovými symptómami by mala byť vyšetrená kreatínkináza a kyselina močová.
  • Pre zhodnotenie mitochondriálnej tubulopatie by mali byť vyšetrené hladiny aminokyselín v moči.
  • V prípade odberu cerebrospinálneho moku by mal byť vyšetrený laktát, pyruvát, aminokyseliny a 5-metyltetrahydrofolát.

Tabuľka č. 3: Kritériá pre mitochondriálne ochorenia (MDC) (Witters, 2018) Ak nie je uvedené inak, každá položka je hodnotená 1 bodom. Závažnosť nálezu nie je hodnotená vzhľadom na progresívny charakter ochorenia. Celkové skóre 1: nepravdepodobné mitochondriálne ochorenie, skóre 2 – 4: možné mitochondriálne ochorenie, skóre 5 – 7: pravdepodobné a skóre ≥ 8: definitívne mitochondriálne ochorenie

V prípade postihnutia centrálneho nervového systému by malo byť realizované zobrazovacie vyšetrenie mozgu magnetickou rezonanciou (MRI). Zobrazovacie metódy predstavujú významné pomocné kritérium pri diferenciálnej diagnostike mitochondriálnych ochorení, ale samé o sebe nie sú dostatočné špecifické ani senzitívne pre diagnostiku primárneho mitochondriálneho ochorenia bez prítomnosti ďalších abnormalít. „Stroke-like“ lézie v nevaskulárnej distribúcii, difúzne postihnutie bielej hmoty a bilaterálne postihnutie hlbokej šedej hmoty bazálnych ganglií, mezencefala alebo mozgového kmeňa sú klasické nálezy pri syndrómových mitochondriálnych ochoreniach. Tieto klasické zmeny však môžu byť pozorované aj u nesyndrómových mitochondriálnych ochorení a pri iných metabolických ochoreniach. Neurozobrazovacie metódy tak nemôžu byť samostatným diagnostickým kritériom. Význam majú aj pre sledovanie dynamiky ochorenia. Okrem kvalitatívnych zmien má význam aj semikvantitatívna analýza laktátu (a iných metabolitov) magnetickou rezonančnou spektroskopiou (MRS) (Parikh, 2015).

Algoritmus genetických vyšetrení pri podozrení na mitochondriálne ochorenie

So zavedením metód masívneho paralelného sekvenovania je v súčasnosti pri klinickej suspekcii na mitochondriálne ochorenie odporúčané včasné zaradenie bigenomických analýz – celoexómové sekvenovania a analýza mtDNA. Odporúčaný diagnostický algoritmus navrhnutý európskymi autormi (Witters, 2018) je uvedený na Obrázku č. 2. Histologická, biochemická a enzymologická analýza z biopsie svalu, ktorá bola v minulosti „zlatým štandardom“, je indikovaná až v poslednom kroku. Ide o invazívny zákrok vykonávaný v celkovej anestéze, ktorá môže byť pre pacientov s mitochondriálnym ochorením škodlivá a senzitivita aj špecificita sú oproti genetickým analýzam signifikantne nižšie (Witters, 2018; Watson, 2020).

Obrázok č. 2: Navrhovaný diagnostický algoritmus podľa (Witters, 2018)

Napriek klinickej a genetickej heterogenite mitochondriálnych ochorení sú vo vybraných prípadoch mitochondriálne syndrómy rozpoznateľné na základe klinického obrazu, biochémie alebo zobrazovacích nálezov a genetická diagnóza môže byť stanovená cielenou molekulárno-genetickou analýzou. Ide napr. o syndróm MELAS (mitochondriálna myopatia, encefalopatia, laktátová acidóza a stroke-like epizódy), MERRF (myoklonická epilepsia a „ragged red fiber”), NARP (neuropatia, ataxia, retinitis pigmentosa), deficit proteínu TMEM70, SURF1-Leighov syndróm, SCO2-asociovanú fatálnu infatnilnú encefalokardiomyopatiu, MINGIE (mitochondriálna neuro-gastrointestinálna encefalomyopatia), Alpersov syndróm a iné (Orsucci, 2021; Witters, 2018).

V prípade podozrenia na bližšie nešpecifikované mitochondriálne ochorenie je v prvom kroku odporúčaná rozsiahla bigenomická analýza – celoexómové sekvenovanie a analýza mitogenómu (vrátane vyšetrenia delécií long-range PCR alebo MLPA analýzou). Výnosnosť WES analýzy je významne vyššia pri súčasnom vyšetrení pacienta a rodičov, prípadne aj zdravých súrodencov, aj keď tento spôsob vyšetrenia je z finačných dôvodov dostupný prevažne na vedecko-výskumných pracoviskách. Mutácie v jadrovej DNA sú spojené so skorším rozvojom symptómov oproti pacientom s mutáciami v mtDNA (6 vs 19 rokov) (Witters, 2018).

Obrázok č. 3: Percento úspešnosti genetickej diagnostiky s využitím WES stúpa s MDC skóre

Pri klinickej suspekcii na mitochondriálne ochorenie je spravidla dostačujúce genetické testovanie z periférnej krvi. DNA analýza z biopsie svalu má význam pri suspekcii na ochorenie spojené s deléciami, depléciou alebo prestavbami mtDNA, pri ktorých je senzitivita vyšetrenia z periférnej krvi limitovaná kvôli heteroplazmii. Kombináciou WES a analýzy mtDNA je genetická príčina identifikovaná u 25 – 89 %, pričom u pediatrických pacientov ide často aj o raritné alebo nové gény, ktoré by pri cielenom panelovom vyšetrovaní – napríklad na základe MitoCarta3.0 (Rath, 2021) – neboli zistené až v 31 % prípadov (Watson, 2020). Percento úspešnosti genetickej diagnostiky s využitím WES stúpa s MDC skóre a predstavuje 51 % u definitívneho, 33 % u pravdepodobného a 16 % u možného mitochondriálneho ochorenia (Obrázok č. 3). Celogenómové sekvenovanie (WGS) má viacero výhod oproti WES analýze a predstavuje efektívnejší spôsob analýzy s vyššou diagnostickou výnosnosťou a v najbližších rokoch môžeme predpokladať jeho postupné využívanie pri genetickej diagnostike zriedkavých ochorení (Witters, 2018; Watson, 2020).

Od identifikácie prvej mutácie v mtDNA v roku 1988 bolo doteraz popísaných vyše 300 patogénnych bodových mutácií, prestavieb a delécií v mitochondriálnom genóme v takmer všetkých 37 génoch (Watson, 2020). Analýza mtDNA môže byť súčasťou WES/WGS analýzy, alebo je robená zvlášť, zvyčajne v prvom kroku pred WES.

Záver

Vývoj nových genetických vyšetrovacích metód – sekvenovanie novej generácie – viedol za posledných 10 rokov k signifikantnému zlepšeniu diagnostiky mitochondriálnych ochorení.

Neinvazívne bigenomické (mtDNA aj nDNA) sekvenovanie (za použitia oboch: celoexómového sekvenovania aj optimalizovanj mtDNA analýzy na detekciu veľkých delécií) by mali byť prvým diagnostickým krokom pri vyšetrovaní mitochondriálnych ochorení. Svalová biopsia má v diagnostickom postupe limitované miesto. Je rezervovaná pre tie prípady, ktoré ostávajú nejasné aj po genetickom testovaní. Mitochondriálny genóm by mal byť sekvenovaný zo svalovej DNA v nezvyčajných neurologických syndrómoch a aj vtedy, keď nie je prítomná jednoznačná maternálna dedičnosť.

Unikátna maternálna dedičnosť a mnohokópiová prítomnosť mitochondriálneho genómu, ako aj klinická heterogenita MO robia z tejto skupiny chorôb pozoruhodne komplexnú skupinu ochorení. Hoci sa prezentácia niektorých syndrómov spája so špecifickou genetickou príčinou, vzťah genotyp/fenotyp je u mitochondriálnych ochorení veľmi zložitý, lebo jedna mutácia môže spôsobiť rozličné klinické syndrómy a každý syndróm môže byť zapríčinený rôznymi genetickými poškodeniami (Orsucci, 2021).


Literatúra

  1. Andreu JA et al.: Exercise intolerance due to mutation in the cytochrome b gene of mitochondrial DNA. N Engl J Med 1999; 341: 1037-44.
  2. Cibulčík F. Mitochondriálne syndrómy s poškodením nervového systému. Neurol praxi 2013; 14(6): 282–286.
  3. Ching-Shiang Chi: Diagnostic Approach in Infants and Children with Mitochondrial Diseases. Pediatrics and Neonatology 2015; 56, 7-18.
  4. Lagouge M, Larsson N-G. The role of mitochondrial DNA mutations and free radicals in disease and ageing. J Intern Med 2013; 273: 529–543.
  5. Lax NL et al. Mitochondrial Mutations. Newly Discovered Players in Neuronal Degeneration. Neuroscientist. 2011; 17(6): 645–658.
  6. Mancuso M et al. Mitochondrial DNA-related Disorders. Biosci Rep 2007; 27:31–37.
  7. Orsucci D et al. Mitochondrial Syndromes Revisited. J Clin Med.2021, 10:1249.
  8. Parikh S et al. Diagnosis and management of mitochondrial disease: a consensus statement from the Mitochondrial Medicine Society. Genet Med. 2015; 17(9): 689–701.
  9. Rahman J., Rahman S.: Mitochondrial medicine in the omics era. Lancet 2018; 391: 2560-74.
  10. Rahman S. Mitochondrial disease in children. J Intern Med 2020; 287: 609–633.
  11. Rath S et al. MitoCarta3.0: an updated mitochondrial proteome now with sub-organelle localization and pathway annotations. Nucleic Acids Res. 2021; 49: D1541–D1547.
  12. Ryzhkova AI et al. Mitochondrial diseases caused by mtDNA mutations: a mini-review. Ther Clin Risk Manag. 2018;14: 1933–1942.
  13. Stenton SL, Prokisch H. Genetics of mitochondrial diseases: Identifying mutations to help diagnosis. EBioMedicine 2020; 56:102784.
  14. Thorburn DR. Mitochondrial disorders: prevalence, myths and advances. J Inherit Metab Dis 2004+ 27: 349-62.
  15. Zhu Z, Wang X. Significance of Mitochondria DNA Mutations in Diseases. Adv Exp Med Biol 2017;1038: 219-230.
  16. Wallace DC, Zeng X, Lott MT et al. Familial mitochondrial encephalomyopathy (MERRF): genetic, pathophysiological, and biochemical characterization of mitochondrial DNA disease. Cell 1988; 55: 601-10.
  17. Wallace DC. Mitochondrial genetic medicine. Nat Genet. 2018; 50: 1642–1649.
  18. Watson E et al. New diagnostic pathways for mitochondrial disease. J Transl Genet Genom 2020;4:188-202.
  19. Witters P et al. Revisiting mitochondrial diagnostic criteria in the new era of genomics. Genet Med. 2018; 20: 444–451.
inVitro image
Tento článok sa nachádza v čísle invitro 01/2022

Detská neurológia

Ďalší rok otvárame inVitrom s témou Detská neurológia, ktorá má aj prívlastok náročná a plná výziev – hlavne v ešte stále pretrvávajúcej dobe kovidovej, keďže sa tam často hrá o čas. Problematiku…

Výber článkov PDF
author

MUDr. Katarína Okáľová, PhD.

Všetky články autora
author

MUDr. Mária Giertlová, PhD.

Všetky články autora