Pacienti s nádorovým ochorením majú približne 4-násobné vyššie riziko rozvoja venózneho tromboembolizmu (VTE) v porovnaní s bežnou populáciou, čo sa odráža aj vo vyššej mortalite a morbidite. S rozvojom nádorového ochorenia sa prehlbuje aj koagulopatia. Patogenéza alterácie hemostázy je multifaktoriálna, avšak nádorové tkanivo hrá pri aktivácii hemostatického systému dôležitú úlohu. Riziko VTE sa líši od typu a štádia rakoviny. Navyše, pacienti s metastázami majú vyššie riziko rozvoja VTE než pacienti s lokalizovaným nádorovým ochorením. Prevencia a liečba VTE u pacientov s rakovinou je náročná. Tento článok sumarizuje súčasné vedomosti o VTE a nádorovom ochorení.

Úvod

Venózny tromboembolizmus (VTE) je príčinou zvýšenej mortality a morbidity u pacientov s nádorovým ochorením (1). Veľké množstvo štúdií ukázalo, že absolútne riziko (kumulatívna incidencia) VTE je u pacientov s rakovinou
1 – 8 % (2). Odhaduje sa, že pacienti s rakovinou majú 4- až 7-krát vyššie riziko VTE v porovnaní so zdravou populáciou (2, 3). Výskyt VTE znižuje kvalitu života pacientov s rakovinou a potenciálne môže viesť k prerušeniu alebo zastaveniu protinádorovej liečby (4). Súvislosť medzi rakovinou a trombózou prvýkrát popísal Jean-Baptiste Bouillard (5). Neskôr sa k nemu v roku 1865 pridal aj francúzsky lekár Armand Trousseau, ktorý vo svojich článkoch upozornil na súvis medzi karcinómom žalúdka a trombózou. Trousseau zdôraznil, že opakovaná alebo idiopatická trombóza by mohla byť varovným signálom, ktorý indikuje prítomnosť skrytého zhubného ochorenia. Tento fenomén dostal neskôr názov Trousseauov syndróm alebo „Trousseauov znak malignity“ (6). V súčasnosti sa odhaduje, že 20 – 30 % prípadov VTE súvisí s nádorovým ochorením (2). Hospitalizovaní pacienti s rakovinou a akútnym ochorením a/alebo pacienti imobilizovaní majú vysoké riziko rozvoja VTE, preto dostávajú rutinne tromboprofylaxiu (4). Ambulantní pacienti s rakovinou majú celkové riziko VTE nižšie, a preto sa rutinná tromboprofylaxia neodporúča (4). Dve klinické štúdie u ambulantných pacientov so solídnym tumorom, ktorí dostávali chemoterapiu, ukázali, že miera rozvoja VTE je 3,4 až 3,9 % (7, 8). Táto miera rizika je príliš nízka na to, aby sa odporučila rutinná tromboprofylaxia. Avšak riziko VTE sa zvyšuje u niektorých typov nádorov a zdá sa, že títo pacienti by mohli profitovať s tromboprofylaxie (2, 9). Napríklad najvyššiu mieru výskytu VTE má rakovina pankreasu (5,3 – 26 %) a mozgu (1,6 – 26 %). Naproti tomu, rakovina prsníka (0,4 – 8,1 %) a prostaty (0,5 – 1,4 %) majú nízku mieru výskytu venóznej trombózy (2, 10). Okrem toho pacienti s metastatickým postihnutím majú vyššiu mieru rizika rozvoja VTE než pacienti s lokalizovaným tumorom (2, 9). Pacienti s rakovinou a VTE dosahujú nižšie miery celkového prežívania v porovnaní s pacientmi bez VTE (11 – 13). Jedna štúdia na túto tému má veľmi provokatívny názov: ,,Tromboembolizmus je najčastejšou príčinou smrti pacientov s rakovinou, ktorí dostávajú chemoterapiu“ (14). Do tejto štúdie bolo zaradených 4 466 pacientov s rakovinou. Z nich 141 (3,2 %) pacientov zomrelo. Hlavnou príčinou smrti bola samozrejme rakovina (70,9 %), nasleduje trombóza (9,2 %) a infekčné komplikácie (9,2 %). Napriek tomu, že mnoho autorov prác na tému rakovina a trombóza uvádza záver z tejto štúdie, že trombóza je druhou najčastejšou príčinou úmrtia u pacientov s rakovinou, zdá sa, že miera výskytu trombózy je tu podcenená (4). V štúdii realizovanej vo Švédsku malo až 42 % pacientov s rakovinou pankreasu v pitevnej správe uvedený VTE (15). Existuje veľa rizikových faktorov, ktoré prispievajú k rozvoju VTE u pacientov s rakovinou. Ich prehľad uvádzame na Obrázku č. 1.

Patogenéza VTE u pacientov s rakovinou

Klinické faktory
Mnohé klinické faktory (súvisiace s nádorovým ochorením, pacientom alebo s liečbou) sa podieľajú na aktivácii hemostázy, a tým aj na trombotických prejavoch rakoviny (9, 15), Obrázok č. 1. Čo sa týka faktorov súvisiacich s rakovinou, zdá sa, že najväčší význam má lokalizácia tumorózneho procesu a jeho štádium. Pacienti s nádorom pankreasu, žalúdka, pľúc a hematoonkologickí pacienti majú vysokú mieru výskytu VTE. Podobná situácia sa pozorovala aj u pacientov s dokázanými metastázami. Výskyt VTE zvyšuje aj použitie chemoterapie, hormonálnej a antiangiogénnej liečby, chirurgický zákrok, ako aj kombinácia týchto prístupov (16).

Biologické faktory
Ak budeme patogenézu VTE u pacientov študovať hlbšie, zistíme, že alterácia rôznych signálnych dráh hrá dôležitú úlohu v patogenéze. Hlavné biologické procesy, ktoré sa podieľajú na mechanizmoch rozvoja trombózy, zahrňujú expresiu hemostatických proteínov nádorovými bunkami (napríklad tkanivový faktor), produkciu mikročastíc, zápalových cytokínov (napríklad tumor necrosis factor α a interleukín 1β), proangiogénnych látok (napríklad vaskulárny endotelový rastový faktor), adhéznych molekúl exprimovaných nádorom, ktoré sa viažu na trombocyty, endotelové bunky a leukocyty (16), pozri Obrázok č. 2. Rovnaké procesy prispievajú aj k progresii tumorózneho procesu. Tkanivový faktor je konštitutívne exprimovaný na povrchu nádorových buniek. Má fundamentálnu úlohu v tvorbe trombínu, a tým zároveň prispieva k aktivácii hemostázy. Zároveň však priamo indukuje expresiu vaskulárneho endotelového rastového faktora, čím sa stáva zodpovedným za celkovú progresiu tumorózneho procesu. Tkanivový faktor je tak spojnicou medzi neovaskularizáciou a koaguláciou, ale aj medzi zápalom a trombózou (17). Ďalším možným mechanizmom aktivácie zrážania je heparinizácia. Heparinizácia je okrem degradácie extracelulárneho matrixu zodpovedná aj za zvýšenú tvorbu tkanivového faktora (18). Medzi ďalšie prokoagulačné vlastnosti nádorového tkaniva patrí aj tvorba nádorom derivovaných mikročastíc. Tieto malé častice koncentrujú prokoagulačné molekuly, ako napríklad fosfatidylserín a tkanivový faktor (19). V neposlednom rade sú za výskyt trombóz u pacienta s nádorom zodpovedné aj endotelové bunky, trombocyty a leukocyty (16).

Hodnotenie rizika trombózy u pacienta s rakovinou

Značná snaha je venovaná identifikácii markerov trombózy u pacientov s rakovinou. K týmto markerov patrí napríklad komplex trombín-antitrombín (TAT), fragmenty protrombínu F1 + 2, fibrínopeptid A a B, inhibítor aktivátora plazminogénu a D-diméry (20). Údaje z prospektívnej štúdie Vienna Cancer and Thrombosis ukázali, že existuje vzťah medzi zvýšeným rizikom VTE a zvýšenou koncentráciou P-selektínu (21) alebo elevovaným množstvom D-dimérov a fragmentov protrombínu F1 + 2 (22). V nedávno realizovanej štúdii bol zistený vzťah medzi VTE a vysokou koncentráciou mikročastíc u pacientov so solídnym tumorom alebo hematologickou malignitou (23). Keďže medzi nimi existuje veľké množstvo markerov a interakcií, je veľmi ťažké posúdiť riziko VTE pred zahájením liečby. Najviac používaným rizikovým modelom trombózy pre pacientov podstupujúcich chemoterapiu v ambulantných podmienkach, ktorý inkorporuje niektoré klinické a biologické faktory, je Khorana VTE Risk Assessment Model (RAM). Jeho používanie je zahrnuté v medzinárodných odporúčaniach vrátane American Society of Clinical Oncology (ASCO), International Society for Thrombosis and Hemostasis (ISTH) a International Initiative on Thrombosis and Cancer (ITAC). Tento model je založený na piatich prediktívnych markeroch (lokalizácia nádoru, počet trombocytov, hladina hemoglobínu alebo použitie liečiv stimulujúcich erytropoézu, počet leukocytov a body mass index), pozri Tabuľku č. 1 (25).
Na identifikáciu pacientov s vysokým rizikom VTE boli vyvinuté aj ďalšie modely, ako napríklad PROTECHT, CONKO, COMPASS-CAT a viedenská modifikácia RAM, tzv. CATS (26).

Primárna prevencia VTE
V primárnej prevencii VTE rozlišujeme onkologických pacientov na tých, ktorí podstupujú v súvislosti s ochorením chirurgický výkon a pacientov s aktívnym nádorovým ochorením liečených systémovou liečbou (nechirurgických): hospitalizovaných a ambulantne liečených. Za základné liečivá v primárnej prevencii naďalej považujeme heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou (LMWH).

Primárna prevencia VTE v onkochirurgii
U onkologického pacienta, ktorý podstupuje chirurgický výkon, je indikovaná farmakologická tromboprofylaxia za predpokladu, že pre ňu nie je prítomná kontraindikácia. V opačnom prípade sa používa mechanická tromboprofylaxia. Spôsob farmakologickej tromboprofylaxie určuje ošetrujúci lekár, v súčasnosti sú na Slovensku dostupné v tejto indikácii výhradne LMWH. V prípade kontraindikácie farmakologickej tromboprofylaxie treba zabezpečiť mechanickú tromboprofylaxiu (intermitentná pneumatická kompresia alebo kompresívne pančuchy) a opakovane prehodnocovať pomer riziko/benefit farmakologickej tromboprofylaxie (27, 28).

Primárna prevencia VTE u nechirurgických hospitalizovaných onkologických pacientov
Pri hospitalizácii pacienta s onkologickým ochorením sa často vyžaduje podávanie tromboprofylaxie (vyšší vek ako najsilnejší protrombogénny faktor, akútne ochorenie ako dôvod hospitalizácie, pridružené rizikové faktory, najmä hospitalizácia dlhšia ako 6 dní, pokoj na lôžku alebo obmedzenie hybnosti počas ≥ 3 dní, anamnéza prekonanej príhody VTE – ak nie je na trvalej antikoagulačnej liečbe). LMWH sa všeobecne majú uprednostniť pred nefrakcionovaným heparínom (UFH). V podmienkach Slovenska sa používajú nasledovné dávky liečiv: dalteparín 5 000 IU, enoxaparín 40 mg, nadroparín pri hmotnosti ≤ 70 kg 0,4 ml (3 800 anti-Xa IU) a pri hmotnosti > 70 kg 0,6 ml (5 700 anti-Xa IU), všetky podávané subkutánne 1× denne. Trvanie tromboprofylaxie ohraničuje termín prepustenia z hospitalizácie, výnimočne je možné zvažovať predĺženie tromboprofylaxie, napríklad pri pretrvávaní obmedzenej hybnosti pacienta (27).

Primárna prevencia VTE u nechirurgických ambulantne liečených onkologických pacientov
Jednou z najvýraznejších zmien vo všetkých odporúčaniach je individualizovaný prístup k primárnej prevencii VTE u ambulantne liečených onkologických pacientov. Je to súčasne najkontroverznejšia časť odporúčaní. Pre odhad rizika VTE sa najčastejšie odporúča používať RAM (25, 27). Na základe výsledkov klinických štúdií AVERT (29) a CASSINI (30) sa zmenili medzinárodné odporúčania s podporou primárnej farmakologickej prevencie u onkologických ambulantných pacientov so stredným a vysokým rizikom s Khorana skóre ≥ 2, a to po dobu 6 mesiacov, respektíve aj dlhšie, ak riziko pretrváva (LMWH a/alebo priame perorálne antikoagulanciá – DOAK – rivaroxabán a/alebo apixabán) (31). K tomuto odporúčaniu predložil nedávny slovenský konsenzus odborných spoločností Slovenskej lekárskej spoločnosti nasledujúci komentár s výhradami: ,,Výsledky spomínaných klinických štúdií AVERT a CASSINI sa podľa slovenských multidisciplinárnych odporúčaní z roku 2022 nedajú interpretovať ako jednoznačné, pretože zatiaľ nie sú pre primárnu prevenciu VTE u nechirurgických onkologických pacientov jednoznačné dôkazy na úrovni EBM (evidence based medicine – medicína dôkazov)“. Podľa súčasných slovenských multidisciplinárnych odporúčaní neexistuje dôvod pre rutinnú tromboprofylaxiu ambulantne liečených onkologických pacientov. Khoranovo skóre sa odporúča používať v súvislosti s klinickým zhodnotením celkového funkčného stavu pacienta, pričom rozhodnutie o prípadnej primárnej farmakologickej tromboprofylaxii je vždy závislé od ošetrujúceho klinického onkológa alebo hematológa/hematoonkológa. Protinádorovou terapiou liečení pacienti s vysokým rizikom VTE, predovšetkým s lymfoproliferatívnymi ochoreniami, karcinómom pankreasu, pokročilým metastatickým ochorením pri zachovanom funkčnom stave, môžu vyžadovať dočasné podávanie tromboprofylaxie v určitých fázach systémovej liečby. Špecifickú skupinu predstavujú pacienti s mnohopočetným myelómom liečení talidomidom, lenalidomidom alebo pomalidomidom, u ktorých sa v tromboprofylaxii popri LMWH používa aj kyselina acetylsalicylová. U ostatných pacientov možno v súčasnosti na Slovensku na tento účel použiť len LMWH v tromboprofylaktickej dávke podávanej raz denne (dalteparín 5 000 IU, enoxaparín 40 mg a nadroparín 0,4 ml (3 800 anti-Xa IU)). V prípade nadroparínu možno u pacientov s hmotnosťou nad 70 kg zvážiť dávku 0,6 ml (5 700 anti-Xa IU) (27, 32).

Záver

VTE predstavuje častú a závažnú komplikáciu u pacientov s malígnym ochorením. Včasná identifikácia pacientov s vysokým rizikom, použitie validovaných skórovacích systémov a cielená tromboprofylaxia sú kľúčové pre zlepšenie prognózy a kvality života onkologických pacientov. Ďalší výskum by mal byť zameraný na optimalizáciu hodnotenia rizika a personalizáciu antikoagulačnej liečby u tejto zraniteľnej skupiny pacientov.

Poďakovanie: Táto práca bola podporená grantom VEGA 1/0250/22.

Literatúra

1. Stein PD, Beemath A, Meyers FA, et al. Incidence of venous thromboembolism in patients hospitalized with cancer. Am J Med 2006; 119: 60–68.
2. Timp JF, Braekkan SK, Versteeg HH, Cannegieter SC. Epidemiology of cancer-associated venous thrombosis. Blood 2013; 122: 1712–1723.
3. Horsted F, West J, Grainge MJ. Risk of venous thromboembolism in patients with cancer: a systematic review and metaanalysis. PLoS Med 2012; 9: e1001275.
4. Hisada Y, Geddings JE, AY C, Mackman N. Venous thrombosis and cancer: from mouse model to clinical trials. Journal of thrombosis and haemostasis 2015; 13: 1–11.
5. Bouillard JB, Bouillaud S. De l’Obliteration des veines et de son influence sur la formation des hydropisies partielles: consideration sur la hydropisies passive et general. Arch Gen Med 1823; 1: 188–204.
6. Trousseau A. Phlegmasia alba dolens. Paris: Clinique Medicale de l’Hotel-Dieu de Paris, 1865: 654–712.
7. Agnelli G, Gussoni G, Bianchini C, et al. Nadroparin for the prevention of thromboembolic events in ambulatory patients with metastatic or locally advanced solid cancer receiving chemotherapy: a randomised, placebo-controlled, double-blind study. Lancet Oncol 2009; 10: 943–949.
8. Agnelli G, George DJ, Kakkar AK, et al. Semuloparin for thromboprophylaxis in patients receiving chemotherapy for cancer. N Engl J Med 2012; 366: 601–609.
9. Falanga A, Russo L, Verzeroli C. Mechanisms of thrombosis in cancer. Thromb Res 2013; 131 (Suppl. 1): S59–862.
10. Khorana AA, Connolly GC. Assessing risk of venous thromboembolism in the patient with cancer. J Clin Oncol 2009; 27: 4839–4847.
11. Young A, Chapman O, Connor C, et al. Thrombosis and cancer. Nat Rev Clin Oncol 2012; 9: 437–449.
12. Sorensen HT, Mellemkjaer L, Olsen JH, Baron JA. Prognosis of cancers associated with venous thromboembolism. N Engl J Med 2000; 343: 1846–1850.
13. Chew HK, Wun T, Harvey D, et al. Incidence of venous thromboembolism and its effect on survival among patients with common cancers. Arch Intern Med 2006; 166: 458–464.
14. Khorana AA, Francis CW, Culakova E, et al. Thromboembolism is a leading cause of death in cancer patients receiving outpatient chemotherapy. J Thromb Haemost 2007; 5: 632–634.
15. Ogren M, Bergqvist D, Wahlander K, et al. Trousseau’s syndrome – what is the evidence? A population-based autopsy study Thromb Haemost 2006; 95: 541–545.
16. Falanga A, Marchetti, Russo L. The mechanisms of cancer-associated thrombosis. Thrombosis research 2015; 135(Sup1): 8–11.
17. Falanga A, Marchetti M, Vignoli A. Coagulation and cancer: biological and clinical aspects. J Thromb Haemost 2013; 11(2): 223–233.
18. Nadir Y, Brenner B. Heparanase multiple effects in cancer. Thromb Res 2014; 133(Suppl 2): S90–94.
19. Falanga A, Tartari CJ, Marchetti M. Microparticles in tumor progression. Thromb Res 2012; 129(Suppl 1):132–136.
20. Pabinger I, Thaler J, Ay C. Biomarkers for prediction of venous thromboembolism in cancer. Blood 2013; 122(12): 2011–2018.
21. Ay C, et al. High plasma levels of soluble P-selectin are predictive of venous thromboembolism in cancer patients: results from the Vienna Cancer and Thrombosis Study (CATS). Blood 2008;112(7):2703–2708.
22. Ay C, et al. D-dimer and prothrombin fragment 1 + 2 predict venous thromboembolism in patients with cancer: results from the Vienna Cancer and Thrombosis Study. J Clin Oncol 2009; 27(25): 4124–4129.
23. Zwicker JI, et al. Prediction and prevention of thromboembolic events with enoxaparin in cancer patients with elevated tissue factor-bearing microparticles: a randomized-controlled phase II trial (the Microtec study). Br J Haematol 2013; 160(4): 530–537.
24. Lyman GH, et al. Venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update. J Clin Oncol 2013; 31(17):2189–2204.
25. Khorana AA, Kuderer NM, Culakova E, Lyman GH, Francis CW. Development and validation of a predictive model for chemotherapy -associated thrombosis. Blood. 2008;111(10):4902–4907.
26. Yan AR, Samarawickrema I, Naunton M et al. Models for predicting venous thromboembolism in ambulatory patients with lung cancer: A systematic review and meta-analysis. Thromb Res. 2024;234:120–133.
27. Vacula I, Rusiňáková Z, Čelovská D et al. Prevencia a liečba venózneho tromboembolizmu spojeného s malignitou – interdisciplinárny konsenzus. Vnitřní Lék. 2022; 68(4):221–226.
28. Lyman GH, Carrier M, Ay C et al. American Society of Hematology 2021 guidelines for management of venous thromboembolism: prevention and treatment in patients with cancer. Blood Adv. 2021; 5(4):927–974.
29. Carrier M, Abou -Nassar K, Mallick R et al. Apixaban to Prevent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer. N Engl J Med. 2019; 380(8):711–719.
30. Khorana AA, Soff GA, Kakkar AK et al. Rivaroxaban for Thromboprophylaxis in High-Risk Ambulatory Patients with Cancer. N Engl J Med. 2019; 380(8):720–728.
31. Wang TF, Zwicker JI, Ay C et al. The use of direct oral anticoagulants for primary thromboprophylaxis in ambulatory cancer patients: Guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2019; 17(10):1772–1778.
32. Vacula I, Rusiňáková Z, Čelovská D et al. Prevencia a liečba venózneho tromboembolizmu spojeného s malignitou – interdisciplinárny konsenzus. Štandardné postupy MZ SR. 2022; 1:1–14.