Kardiovaskulárne ochorenia (KVO) sú jednou z hlavných príčin morbidity a mortality u pacientov so systémovým lupus erythematosus (SLE). Pri SLE dochádza k zmene metabolizmu lipidov, pričom „lupusový model“ dyslipidémie môže byť zodpovedný za rozvoj zrýchlenej aterosklerózy. Cieľom štúdie bolo určiť prevalenciu dyslipidémie u slovenských pacientov s SLE v porovnaní so zdravou skupinou a zistiť riziko vzniku KVO pomocou SCORE systému.

Úvod

SLE je považovaný za klasický model chronického, komplexného, zápalového ochorenia, ktorého patologické mechanizmy môžu zosilňovať aterosklerózu. Podobne ateroskleróza sa považuje za chronický proces úzko súvisiaci so zápalom, ktorý hrá kľúčovú úlohu v mechanizme indukcie a progresie aterosklerotických procesov v cievach. Je všeobecne známe, že akútna fáza zápalu podporuje zmenenú syntézu širokého spektra proteínov zapojených do koagulácie, do komplementového systému a do metabolizmu lipoproteínov (7). Preto sa predpokladá, že zápalové mechanizmy SLE môžu vyvolať špecifické zmeny v lipidovom profile. Predčasná srdcovo-cievna choroba je pri SLE multifaktorová, medzi základné nezávislé prediktory patria vek, najmä postmenopauzálny stav, mužské pohlavie, arteriálna hypertenzia, dyslipidémia a fajčenie. Medzi najčastejšie faktory súvisiace s ochorením patrí aktivita a dĺžka ochorenia, vysokosenzitívne CRP, antifosfolipidové protilátky a ochorenie obličiek. Pri hodnotení celkového rizika vzniku KVO treba brať do úvahy aj závažnosť rizikového faktora, nielen ich počet (Tabuľka č. 1).

V súčasnosti sa na hodnotenie rizika vzniku KVO vo všeobecnosti najčastejšie používajú tri skórovacie postupy: Framinghamské skóre, PROCAM skóre (hodnotia riziko kardiovaskulárnych príhod) a európske SCORECARD (hodnotí riziko úmrtia na infarkt myokardu). U pacientov s SLE sa pozoruje štatisticky signifikantne vyšší výskyt koronárnej choroby srdca a cievnej mozgovej príhody, ktorý nie je možné úplne vysvetliť na základe rizikových faktorov Framinghamského skóre (9). Je dôležité si uvedomiť, že všetky skórovacie systémy vypočítavajú celkové riziko len z niekoľkých parametrov, ktoré sa používajú v ich matematickom modeli. Výsledky skórovania v uvedených systémoch významne korelujú. Uvedené skórovacie systémy sa dajú výhodne použiť pri hodnotení celkového rizika vo vekových kategóriách nad 50 rokov.

Pri SLE dochádza k zmene metabolizmu lipidov, pričom „lupusový model“ dyslipidémie môže byť zodpovedný za rozvoj zrýchlenej aterosklerózy, čím zvyšuje incidenciu kardiovaskulárneho ochorenia 7- až 50-násobne. Tento model bol pozorovaný aj u detských, aj u dospelých pacientov, pričom bol zhoršený aktivitou ochorenia, čo naznačuje, že samotný SLE podporuje proaterogénny lipidový profil (1). Cieľom našej štúdie bolo určiť prevalenciu dyslipidémie u slovenských pacientov s SLE v porovnaní so zdravou skupinou a zistiť riziko vzniku KVO pomocou SCORE systému.

Materiál a metódy

Systém SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation) je Európske odporúčanie pre prevenciu srdcovo-cievnych chorôb v klinickej praxi (4, 5, 6) a je navrhnutý na výpočet celkového rizika KVO. Tento systém je odvodený z veľkých databáz prospektívnych európskych štúdií a predpovedá riziko fatálnej kardiovaskulárnej príhody v nasledujúcom 10-ročnom období života hodnotenej osoby. Použitie systému SCORE je jednoduchšie než použitie Framinghamského skórovania v bežnej praxi a nevyžaduje nevyhnutne hodnotu HDL cholesterolu (HDL-c), ktorá sa pri bežných skríningových vyšetreniach spravidla nevyšetruje. Hodnotia sa tieto faktory: pohlavie, vek, fajčenie, systolický TK a hladina celkového cholesterolu (alebo pomer celkového cholesterolu a HDL-c).

Sledovaný súbor pozostával z pacientov s SLE diagnostikovaných na základe ACR SLE kritérií v Národnom ústave reumatických chorôb (NÚRCH) v Piešťanoch. Do súboru bol zaradený každý pacient s SLE, ktorý bol v sledovanom období (1. 1. 2018 – 31. 12. 2019) ambulantne vyšetrený alebo hospitalizovaný v NÚRCH Piešťany. Pacientom bola odobratá periférna krv z lakťovej jamky. Zo séra sa vyšetrilo:

• celkový cholesterol (CHOL),
• lipoproteíny s vysokou hustotou (HDL-c),
• lipoproteíny s nízkou hustotou (LDL-c),
• triacylglyceroly (TAG).

Hladiny parametrov boli merané na Cobas Intergra a používané reagencie boli od firmy Roche Diagnostics (Nemecko). Princípom použitých metód je fotometria (enzymatická kolorimetria, imunoturbidimetria).

Z nameraných hodnôt sme vypočítavali non-HDL cholesterol (non-HDL-c) a aterogénny index (ATI).

Na výpočet non-HDL-c sme použili vzorec: non-HDLc = CHOL − HDL-c. Pre výpočet aterogénneho indexu sme použili vzorec: ATI = (CHOL − HDL-c)/HDL-c.

Zo zdravotnej dokumentácie sa doplnili údaje o komorbiditách pacienta, rizikových faktoroch KVO (fajčenie, hypertenzia, obezita) a o súčasnej liečbe. Na základe týchto údajov sme zo súboru vylúčili pacientov s hypolipidemickou liečbou. Taktiež neboli zaradení pacienti s KVO.

Ako kontrolnú skupinu (n = 136) sme použili „teoreticky“ zdravých jedincov – bez komorbidít, KVO a hypolipidemickej liečby, ktorí prišli k všeobecnému lekárovi na preventívnu kontrolu.

Štatistická analýza bola uskutočnená pomocou štatistického programu R-project. Na analýzu dát bola využitá korelácia, jednoduchá lineárna regresia a multivariantná regresia. Spomedzi štatistických testov bol použitý Kolmogorovov-Smirnovov test, Wilcoxonov test, Kruskalov-Wallisov test. Ako hladina štatistickej významnosti bola stanovená hodnota p < 0,05.

Výsledky

Súbor pozostával zo 196 pacientov s diagnózou SLE podľa ACR kritérií, z toho 24 mužov a 172 žien. Priemerný vek 42,3 ± 11,5 roku. Kontrolný súbor tvorilo 136 jedincov (19 mužov a 117 žien s priemerným vekom 43,6 ± 10,4 roku).

Priemerné hladiny zložiek lipidového metabolizmu v sledovanom súbore pacientov s SLE sú zobrazené v Tabuľke č. 2 a percentuálny podiel mimo referenčných hodnôt pre merané parametre je zobrazený v Tabuľke č. 3.

Porucha metabolizmu lipidov odporúčaná Európskou spoločnosťou pre aterosklerózu (EAS) je charakterizovaná ako:

• TC (celkový cholesterol) vyššie než 5,22 mmol/l a HDL-c menšie než 0,9 mmol/l alebo
• TC vyššie než 7,77 mmol/l a TAG väčšie než 2,26 (24).

Tieto kritériá v našom súbore spĺňali iba 2 muži a 3 ženy.

Priemerné hodnoty cholesterolu v sledovanej skupine pacientov boli 5,19 mmol/l u žien (vs 4,98 mmol/l u zdravých žien) a 5,42 mmol/l u mužov (vs 5,05 mmol/l v kontrolnej skupine mužov) (Tabuľka č. 2). Hypercholesterolémia sa vyskytovala u 38 % žien (36 % v kontrolnej skupine) a 83 % mužských pacientov s SLE (58 % u zdravých jedincov). Hodnota cholesterolu u mužov s SLE bola štatisticky významne vyššia než u zdravých dobrovoľníkov (Graf č. 1). Hodnoty triacylglycerolov boli zvýšené u 79 žien (28 %) a 8 mužov (33 %), pričom priemerná hodnota triacylglycerolov celého súboru bola 1,47 mmol/l (vs 1,53 mmol/l v zdravej skupine dobrovoľníkov) (Tabuľka č. 3) a u mužov s SLE bola signifikantne nižšia než u zdravých mužov (Graf č. 1).

Pri hodnotení rizika fatálnej kardiovaskulárnej príhody v nasledujúcom 10-ročnom období života sme použili SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation) a hodnotili pohlavie, vek, fajčenie, systolický TK a hladinu celkového cholesterolu. Prah vysokého rizika kardiovaskulárnej príhody v priebehu 10 rokov so smrteľným následkom je podľa tohto modelu 5 %. V našej skupine sa pohybovalo riziko v intervale 0 – 21,4 % a stúpalo s vekom (Graf č. 2). Je určené pre osoby staršie než 34 rokov a mladšie než 65 rokov. V tejto skupine (n = 181) sme hľadali osoby, ktoré nemajú ani jeden z 3 sledovaných rizikových faktorov (fajčenie, zvýšenú hladinu celkového cholesterolu > 5,2 mmol/l a zvýšený systolický tlak > 140 mmHg). Spolu sme ich našli len 10,7 % (8,1 % mužov a 11,08 % žien). Ak by sme ako kritérium zvolili len zvýšenú hladinu celkového cholesterolu > 5,2 mmol/l, vyhovelo by len 16,3 % pacientov. Priemerné riziko je vo všetkých vekových skupinách nižšie u žien (vo veku 35 – 44 rokov je 0,3 %), potom stúpa, ale v priemere nedosahuje 5 % hranicu rizika. U mužov boli najvyššie hodnoty v skupine 45 – 60 rokov a dosiahli hodnotu 21,4 %.

Diskusia

Pacienti s autoimunitnými ochoreniami, najmä so systémovým lupus erythematosus, mali podstatne zvýšenú morbiditu a mortalitu na kardiovaskulárne ochorenia. Ako všeobecná črta SLE sa považuje zrýchlená ateroskleróza a predpokladá sa, že aj u bežnej populácie je príčinou predčasných KVO. Niektoré štúdie naznačujú väčší výskyt zrýchlenej aterosklerózy (1), no niektoré štúdie tieto pozorovania nepotvrdzujú (12). V niektorých štúdiách, kde sa stanovuje nadmerné riziko vaskulárnych príhod súvisiacich s SLE, sa porovnávajú neselektované kohorty pacientov SLE s bežnou populáciou, v iných štúdiách, kde sa porovnáva subklinická ateroskleróza, sa vyberajú obe kohorty pacientov. Preto sa tieto dva typy štúdií ťažko porovnávajú. Celkovo sa preukázalo, že nadmerné riziko KVO je 2- až 10-násobné v porovnaní s celkovou populáciou. Štandardizovaný koeficient úmrtnosti (standardized mortality ratio, SMR) je 2,4, čo je porovnateľné s diabetom. Zrýchlená ateroskleróza sa všeobecne považuje za základnú príčinu KVO súvisiaceho s SLE (8). Úmrtnosť na obehové ochorenia sa v SR pohybuje v ostatných 5 rokoch na 2., respektíve 3. mieste podľa kapitol MKCH-10 a má ústalený charakter (18).

Dyslipidémie sa môžu prejavovať zvýšením celkového cholesterolu, LDL (lipoproteín s nízkou hustotou) cholesterolu a koncentráciou triacylglycerolov a znížením koncentrácie HDL-c v krvi. Hodnoty sledovaných parametrov lipidového metabolizmu u zdravých dobrovoľníkov boli porovnateľné so štúdiou slovenských autorov (17). Vo väčšine štúdií s pacientmi s SLE sa dyslipidémia týka zvýšených CHOL, TAG a LDL-c a znížených HDL-c. Podľa tejto definície sa prevalencia dyslipidémie u SLE pohybuje v rozmedzí od 36,3 % v čase diagnózy do 60 % po troch rokoch sledovania (16). Na základe týchto kritérií bola v našej štúdii pozorovaná dyslipidémia až u 58,16 % pacientov, čo je porovnateľné s 57,4 % dyslipidémiou pacientov s SLE v Maďarsku (14), ale napríklad porovnateľne nižšie než v Brazílii (73,4 % dyslipidémie) (2). Podobne ako štúdia (3) uvádza v skupine 185 brazílskych pacientov s SLE prítomnosť hypercholesterolémie u 48 %, hypertriacylglycerolémie u 30 % a u 60 % oboje. U nás bolo pozorovaných 49 % SLE pacientov s hypercholesterolémiou a 29 % s hypertriacylglycerolémiou. V Ázii sa zistila veľmi vysoká prevalencia dyslipidémie u pacientov s SLE, s výskytom u 65,3 – 84,6 % zo všetkých pacientov a s nárastom celkového cholesterolu o 43 %, LDL cholesterolu o 26,4 %, triacylglycerolov o 44,2 % a HDL cholesterolu o 26 % (15).

V našej štúdii sme nezohľadňovali faktory, ktoré môžu mať úlohu pri vzniku dyslipidémie u pacientov s SLE ako napr. autoprotilátky, cytokíny a samotná liečba lupusu (steroidy a cyklosporín A) alebo ochorenia obličiek. U pacientov s SLE na liečbe kortikosteroidmi sa pozorovali zvýšené hladiny celkového cholesterolu a triacylglycerolov (11). Atik et al. (2020) zistili slabú pozitívnu koreláciu medzi dávkou kortikosteroidov a celkovým cholesterolom. Medzi dávkou kortikosteroidov a hladinou triacylglycerolov bola ale stredne silná pozitívna korelácia (19).

Preto by sa v ďalšom výskume mali zobrať do úvahy skresľujúce faktory, ktoré môžu ovplyvniť dyslipidémiu vrátane aktivity ochorenia, dĺžky trvania ochorenia a liečby.

Záver

Aj keď priemerná hodnota rizika fatálnej kardiovaskulárnej príhody v nasledujúcom 10-ročnom období v celom našom súbore nedosahovala limitnú hodnotu 5 % (bola len 2,89 %), v individuálnych prípadoch dosahovala niekoľko násobné prevýšenie. Zistili sme štatisticky významne vyššie hodnoty cholesterolu, triacylglycerolov a LDL cholesterolu v závislosti od pohlavia oproti zdravým dobrovoľníkom, ktoré patria medzi rizikové faktory vzniku KVO a môžu zvyšovať aj úmrtnosť tejto skupiny pacientov. Je preto namieste zaoberať sa aj intervenciou, čo je v tomto prípade včasná liečba, ktorá môže zabrániť vysokým dávkam kortikoidov v neskoršom štádiu ochorenia. Správne je nastavené používanie antimalarík od počiatočného terapeutického zásahu u diagnostikovaného systémového lupus erythematosus.

Pri pretrvávaní zvýšených hodnôt lipidov a závažných hypertriacylglycerolémií, ktoré nereagujú na diétu, treba začať farmakologickú liečbu so zreteľom na individualitu pacienta. Aj pri liečbe základného ochorenia treba preferovať lieky s nízkym KV rizikom. Pri liečbe základného ochorenia netreba zabúdať na monitorovanie a adekvátne liečenie tradičných rizikových faktorov a znižovať tak mortalitu závažného systémového ochorenia.

Práca bola podporená grantom VEGA 1/0244/17. Autori nemajú žiadny konflikt záujmov.

Literatúra

1. Asanuma Y, et al. Premature coronary-artery atherosclerosis in systemic lupus erythematosus. N Engl J Med. 2003;349(25):2407–15. pmid:14681506
2. Atta AM, Silva JPCG, Santiago MB, Oliveira IS, Oliveira RC, Sousa Atta MLB. Clinical and laboratory aspects of dyslipidemia in Brazilian women with systemic lupus erythematosus. Clin Rheumatol. 2018 Jun;37(6):1539–1546.
3. Cardoso CR, Signorelli FV, Papi JA, Salles GF. Prevalence and factors associated with dyslipoproteinemias in Brazilian systemic lupus erythematosus patients. Rheumatol Int 2008;28:323–7.
4. Cífková, R.: Prevence ischemické choroby srdeční v dospělém věku. In: Kardiovaskulární prevence v klinické praxi. Ed: Hořejší, J., Praha, Galén 2001;11–29.
5. Conroy, R. M., Pyörälä, K., Fitzgerald, A. P. et al.: Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. Eur Heart J 2003;24:987–1003.
6. De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K, Brotons C, Cifkova R, Dallongeville J, Ebrahim S, Faergeman O, Graham I, Mancia G, Manger Cats V, Orth-Gomér K, Perk J, Pyörälä K, Rodicio JL, Sans S, Sansoy V, Sechtem U, Silber S, Thomsen T, Wood D; Third Joint Task Force of European and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third Joint Task Force of European and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. Eur Heart J. 2003 Sep;24(17):1601–10.
7. Gabay C, Kushner I. 1999. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation. N Engl J Med 340(6):448–454.
8. Gustafsson JT, Herlitz Lindberg M, Gunnarsson I, Pettersson S, Elvin K, Öhrvik J, et al. (2017) Excess atherosclerosis in systemic lupus erythematosus,—A matter of renal involvement: Case control study of 281 SLE patients and 281 individually matched population controls. PLoS ONE 12(4): e0174572. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0174572
9. Hollan I, Meroni PL, Ahearn JM, Cohen Tervaert JW, Curran S, Goodyear CS (2013): Cardiovascular disease in autoimmune rheumatic diseases. Autoimmune Rev., 12:1004–15.
10. Iaccarino L, Bettio S, Zen M, Nalotto L, Gatto M, Ramonda R, Punzi L, Doria A. Premature coronary heart disease in SLE: can we prevent progression? Lupus. 2013 Oct;22(12):1232–42.
11. Leong K, Koh E, Feng P, Boey M. Lipid profiles in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol. 1994;21(7):1264–1267.
12. McMahon M, Skaggs BJ, Sahakian L, Grossman J, FitzGerald J, Ragavendra N, Charles-Schoeman C, Chernishof M, Gorn A, Witztum JL, Wong WK, Weisman M, Wallace DJ, La Cava A, Hahn BH. High plasma leptin levels confer increased risk of atherosclerosis in women with systemic lupus erythematosus, and are associated with inflammatory oxidised lipids. Ann Rheum Dis. 2011 Sep;70(9):1619–24.
13. Sinicato NA, da Silva Cardoso PA, Appenzeller S. Risk factors in cardiovascular disease in systemic lupus erythematosus. Curr Cardiol Rev. 2013;9(1):15–19.
14. Szabo MZ, Szodoray P, Kiss E, Dyslipidemia in systemic lupus erythematosus, Immunol Res, 2017, DOI 10.1007/s12026–016-8892–9
15. Tselios K, Koumaras C, Gladman DD, Urowitz MB. Dyslipidemia in systemic lupus erythematosus: just another comorbidity? Semin Arthritis Rheum. 2016;45(5):604–610. doi:10.1016/j.semarthrit.2015.10.010
16. Urowitz MB, Gladman DD, Ibanez D, Fortin P,Sanchez-Guerrero J, Bae A, et al. Clinical manifestations and coronary artery disease risk factors at diagnosis of systemic lupus erythematosus: data from an international inception cohort. Lupus2007;16:731–5
17. Valachovičová M, Príbojová J, Urbánek V, Bírošová L. Selected cardiovascular risk markers in vegetarians and subjects of general population. Cent Eur J Public Health. 2017;25(4):299–302. doi: 10.21101/cejph.a4529. PubMed PMID: 29346853.
18. Zdravotnícka ročenka SR, 2018, dostupné na: https://www.nczisk.sk/Documents/rocenky/2018/Zdravotnicka_rocenka_Slovenskej_republiky_2018.pdf
19. Atik, N., Hayati, R. U., & Hamijoyo, L. (2020). Correlation Between Steroid Therapy and Lipid Profile in Systemic Lupus Erythematosus Patients. Open Access Rheumatology: Research and Reviews, 12, 41–46. https://doi.org/10.2147/OARRR.S245662