Napriek tomu, že poznáme vyvolávateľa, hlavného vektora prenosu nákazy, čiastočne patogenézu a veľkú časť klinických prejavov ochorenia, pri stanovovaní diagnózy lymskej boreliózy lekár často stojí pred zložitým problémom. Lymská borelióza (LB) je infekcia, ktorá môže prebiehať subakútne až chronicky s prejavmi rozvíjajúcimi sa od lokálnych zmien, k formám generalizovaným, s pestrými príznakmi zo strany rôznych orgánov. Vzhľadom na rôznorodosť príznakov a často nesprávnu interpretáciu laboratórnych výsledkov chceme toto ochorenie priblížiť v článku.
Úvod
Lymská borelióza je celkové infekčné ochorenie s fenoménom prírodnej ohniskovosti s celosvetovým výskytom. Patrí medzi najčastejšie zoonózy prenášané kliešťami na severnej pologuli. Lymská choroba sa prejavuje u človeka ako multisystémové zápalové ochorenie spôsobené viacerými genospecies spirochét Borrelia burgdorferi sensu lato. Na človeka sa prenáša infikovaným kliešťom rodu Ixodes. Choroba je endemická v severnej Amerike, Európe, Ázii, pričom incidenciu ochorenia priamo ovplyvňuje distribúcia jeho vektora. Postihnutie človeka spirochétou Borrelia burgdorferi súvisí s priamou inváziou mikroorganizmu alebo so sekundárnymi zápalovými zmenami. Najznámejšími príznakmi včasnej lokalizovanej formy je migrujúci erytém (Erythema migrans EM). Disemináciou pôvodcu ochorenia môžu vzniknúť klinické prejavy zo strany rôznych orgánov. Protilátky proti spirochétovým membránovým proteínovým epitopom môžu skrížene reagovať s neurálnym alebo spojivovým tkanivom. Takáto reakcia môže spôsobovať autoimunitnú zápalovú reakciu. Hlásenie počtu ochorení zaostáva a skutočnú situáciu o výskyte ochorenia možno len predpokladať. Nepresnosť údajov o počte ochorení v jednotlivých regiónoch sťažuje aj rôznorodosť neskorých klinických prejavov, ktoré často riešia odborníci viacerých špecializácií. Napriek tomu zaznamenávame zvyšujúci sa trend ochorenia.
Etiológia
Pôvodcom lymskej boreliózy je spirochéta z rodu Borrelia, ktorá má viac než 40 druhov. Borrelia burgdorferi sensu lato je pre človeka patogénna a v Európe sa vyskytuje viacero druhov. Borrelia garinii je najčastejším pôvodcom neuroboreliózy v Európe a Borrelia afzelii je najčastejšie spojená s diagnózou acrodermatitis chronica.
Borélie zo skupiny Borrelia burgdorferi sensu lato sú ako všetky spirochéty typické svojím špirálovitým tvarom, ktorý im umožňuje pohyb, vďaka ktorému prekonávajú epiteliálnu a často aj hematoencefalickú bariéru.
Epidemiológia
Vektorom ochorenia je v našich zemepisných šírkach kliešť Ixodes ricinus. Kliešť je aktívny od jari až do neskorej jesene a prechádza tromi vývojovými štádiami. Larva, nymfa a dospelé imago. Keďže dochádza k transovariálnemu prenosu infekcie, ochorenie môžu prenášať všetky vývojové štádiá. Až 80 % infekcií prenášajú nymfy. Prirodzeným hostiteľom v prírode sú hlavne drobné hlodavce, ale môžu to byť aj vtáky a vysoká zver.
Človek je slepým článkom vo vývojovom cykle, k ďalšiemu šíreniu už nedochádza. Na prenos infekcie je potrebné dostatočne dlhé pricicanie kliešťa. Udáva sa niekoľko hodín (12 hodín) až niekoľko dní. Počet borélií v kliešti je na začiatku pricicania nedostatočný, sú fyziologicky nezrelé a nachádzajú sa v zažívacom trakte kliešťa. Pri dlhšom cicaní dochádza k multiplikácii borélií na infekčnú dávku, aktívne migrujú do slín kliešťa a dozrievajú. Až vtedy sú schopné preniesť infekciu na človeka. Prenos iným krv cicajúcim hmyzom (komáre, ovady..) doteraz nebol jednoznačne dokázaný.
Klinický obraz
Klinické prejavy ochorenia sú heterogénne, multisystémové a pri opakovanej infekcii Borrelia burgdorferi sa často vzájomne prekrývajú. Medzi hlavné klinické prejavy lymskej boreliózy patria postihnutie kože, neurologické prejavy, postihnutie srdca a muskuloskeletálne prejavy.
Klinická manifestácia ochorenia zahŕňa tri štádiá:
- prvé štádium – včasná lokalizovaná forma,
- druhé štádium – včasná diseminovaná forma,
- tretie štádium – chronická diseminovaná forma.
Infekcia progreduje do diseminovanej formy asi u 50 % neliečených pacientov. Predpokladá sa, že 70 – 95 % všetkých infekcií spôsobených baktériou Borrelia burgdorferi sensu lato je asymptomatických.
1. Prvé štádium – včasná lokalizovaná infekcia
Toto štádium môže byť sprevádzané bolesťami svalov, zhybov, únavou, bolesťami hlavy, zvýšenou telesnou teplotou a zväčšením regionálnych lymfatických uzlín. Dôležité je odlíšiť zápalovú reakciu v mieste prisatia kliešťa. Drobné začervenanie, ako reakcia na mechanické poškodenie pri cicaní, je niekedy bolestivé, do priemeru 1,5 cm. Začervenanie sa objaví po 6 až 24 hodinách po pricicaní kliešťa alebo po jeho odstránení. Ak začervenanie neprejde do erythema migrans, netreba ho liečiť.
2. Druhé štádium – včasná diseminovaná infekcia
Kožná forma sa môže objaviť v nadväznosti na prvé štádium (rádovo týždne až mesiace) vo forme sekundárnych anulárnych kožných lézií, ktoré sú však menšie a nie sú v mieste pricicania. Menej často sa objaví aj boreliový lymfocytóm – nebolestivé zdurenie na ušnici, prsnej bradavke alebo na skróte. Častejšie býva u detí.
Neuroborelióza je postihnutie nervového systému boréliovou infekciou. Prejavuje sa ako serózna meningitída s alebo bez parézy tvárového nervu (nervov) alebo iných kraniálnych nervov (syndróm Garin-Bujadoux-Bannwarth). U detí prebieha najčastejšie ako meningitída (20 – 30 %), izolovaná unilaterálna (niekedy bilaterálna) paréza tvárového nervu (50 – 70 %) či iná kraniálna neuritída.
Lymská karditída sa prejavuje ako náhle vzniknutá AV blokáda (I. – III. stupňa) alebo ako iná porucha srdcového rytmu. Zriedkavo sa môže prejaviť ako myokarditída alebo pankarditída. Obyčajne vzniká po 2 mesiacoch od začiatku infekcie. Ťažké alebo fulminantné srdcové zlyhávanie či rozvoj chlopňovej chyby nie sú obrazom lymskej choroby.
Lymská artritída je definovaná ako rekurentné krátke ataky objektívneho opuchu jedného alebo viacerých veľkých kĺbov, príležitostne progredujúceho do chronickej artritídy. Artritída je monoartikulárna alebo oligoartrikulárna a predilekčne postihuje kolenný kĺb či iné veľké kĺby vrátane temporomandibulárneho kĺbu. Lymská artritída je často intermitentná. Ak je neliečená, je typický spontánny ústup zápalu kĺbu po niekoľkých týždňoch až mesiacoch. Neobvyklou manifestáciou lymskej artritídy je perzistujúci opuch toho istého kĺbu viac než 12 mesiacov.
Očná forma lymskej boreliózy sa môže prejaviť v ktoromkoľvek štádiu ochorenia. Zriedka však vo včasnom štádiu. Postihuje ktorékoľvek časti oka. Spočiatku sa prejaví ako konjunktivitída, neskôr ako uveitída s príznakmi fotofóbie a červeného oka. Neskôr sa objavujú retrobulbárne bolesti, bolesti pri pohyboch očí, dvojité videnie, rozmazané videnie a zhoršené videnie pri neuritíde optického nervu (papilitída, retrobulbárna neuritída tiež s demyelinizáciou), poruchy motility, patológia pri parézach mozgových nervov (n. facialis – Bellova paréza), myositída, poruchy reakcie zreníc pri vnútornej paréze n. oculomotorius, Argyllova-Robertsonova pupilárna stuhlosť, Hornerov syndróm, poruchy akomodácie, možná akomodačná paréza, poruchy zorného poľa, napríklad homonymné defekty zorného poľa pri cerebrálnej vaskulitíde a pri retrobulbárnej neuritíde.
V treťom štádiu ochorenia môže byť prítomná folikulárna konjunktivitída, episkleritída, keratitída, predná uveitída, intermediárna uveitída, chorioiditída, retinálna vaskulitída. Ako komplikácia sa môže vyskytnúť ischemická atrofia optiku, cystoidný edém makuly, endoftalmitída či panoftalmia.
3. Tretie štádium – neskorá perzistentná infekcia
Chronická neuroborelióza je veľmi zriedkavá dlhodobo pretrvávajúca encefalitída, encefalomyelitída, meningoencefalitída a radikulomyelitída. Encefalomyelitída je unifokálne alebo multifokálne zápalové ochorenie CNS. U neliečených pacientov je encefalomyelitída monofázická, pomaly progredujúca a primárne postihuje bielu hmotu mozgu.
Periférna neuropatia sa prejavuje difúznou poruchou citlivosti pančuškového a rukavičkového typu (stocking glove). Pacienti udávajú intermitentné parestézie končatín, niektorí majú radikulárne bolesti. Abnormalitami pri neurologickom vyšetrení sú: znížená vibračná citlivosť distálnych častí končatín i ľahká mononeuritis multiplex.
Acrodermatitis chronica atroficans (ACA) sa prejavuje pretrvávajúcim začervenaním alebo kožnými léziami nad extenzormi končatín s cestovitým opuchom v začiatočnom štádiu. Lézie sa neskôr stávajú atrofickými. Noduly sa môžu vyvinúť aj nad prominenciami kostí (patella, lakeť). U časti pacientov sa vyvíja sklerotizácia kože.
Diagnostika
Základom diagnózy bývajú obvykle klinické príznaky, hlavne prítomnosť erytému. Významná je aj anamnéza pricicania kliešťa, ktorá však nemusí byť prítomná v prípade napadnutia nižšími vývojovými štádiami kliešťa (larva, nymfa). Na dôkaz infekcie možno použiť priame metódy alebo metódy nepriameho dôkazu prítomnosti baktérií.
Priame metódy (mikroskopia, imunofluorescencia a kultivačné metódy) sa využívajú zriedkavejšie, pretože pre nízku hustotu borélií v tkanivách obvykle nevykazujú dostatočnú citlivosť. Kultivácia býva často neúspešná.
Pri nepriamych metódach sa používa detekcia tvorby protilátok proti boreliovým antigénom s využitím metódy ELISA a pri nejasných výsledkoch následná konfirmácia metódou Western blot. Treba si uvedomiť, že protilátky sa na rozdiel od infekcie tvoria oneskorene, preto treba v prípade negatívneho výsledku niekedy vyšetrenie opakovať.
Dôkaz boréliovej DNA z biopsie pomocou polymerázovej reťazovej reakcie (PCR) je pomerne citlivá metóda, ale využíva sa zriedka. Menej citlivá je PCR z krvi pacienta. V prípade neuroboreliózy využívame vyšetrenie likvoru stanovením špecifických protilátok a intratekálnej tvorby špecifických protilátok. Špecifické protilátky v likvore sa tvoria skôr než v sére. Protilátkový index (pomer špecifických protilátok v likvore a v sére) má 97-percentnú špecificitu a 75-percentnú senzitivitu. Index likvor/sérum > 2,0 naznačuje intratekálnu syntézu protilátok. Pri krátkodobom trvaní symptómov nemusí byť intratekálna syntéza protilátok detegovateľná, čo ešte nevylučuje akútnu neuroboreliózu.
Pri postihnutí kĺbov je okrem sérologického vyšetrenia vhodné vyšetrenie kĺbového punktátu. Pred definitívnym vyslovením diagnózy lymskej choroby a zahájením antibiotickej liečby treba zvážiť klinické aj laboratórne nálezy. Pri hodnotení výsledkov musíme myslieť aj na možnosti skríženej reakcie protilátok triedy IgM alebo IgG pri herpetických infekciách (infekčnej mononukleóze), pri leptospirózach, syfilise alebo pri reumatoidnej artritíde. Často sa vyskytujú špecifické protilátky u ľudí bez klinických príznakov
(5 – 15 %). Samotný nález špecifických protilátok by nemal byť indikáciou na antibiotickú liečbu.
Pri hodnotení laboratórnych výsledkov treba brať do úvahy, že sérologická odpoveď IgG (výnimočne aj IgM) môže ostať pozitívna aj roky po adekvátnej liečbe a je nepoužiteľná v rozoznávaní aktívneho ochorenia od neaktívneho. Výška titra protilátok je individuálna a nie je rozhodujúcim ukazovateľom úspešnosti ani priebehu ochorenia. Neexistuje žiadna korelácia medzi pretrvávaním prítomnosti protilátok a zlyhaním terapie, perzistenciou borélií alebo reinfekciou.
Prvé štádium – včasná lokalizovaná borelióza
Klinickú diagnostiku prvého štádia (erythema migrans) indikuje a lieči všeobecný lekár. Diagnóza včasnej lokalizovanej infekcie je predovšetkým klinická. Špecifické IgM protilátky sa zistia iba v 40 – 60 % neliečených prípadov, najmä u pacientov so známkami hematogénneho rozsevu (napríklad viacpočetné erytémy alebo výrazné celkové príznaky). Výraznejší vzostup hladín špecifických IgM a/alebo IgG nastáva po odobratí párovej vzorky séra až po 3 – 6 týždňoch, pričom po včasnej liečbe povrchovej kožnej lézie nemusí byť zaznamenaná žiadna sérologická odpoveď. Pri klinickom podozrení na EM boréliovej etiológie
netreba naberať protilátky a čakať na ich výsledok, ale treba zahájiť ATB liečbu. Sérologické testovanie pri erythema migrans netreba ani po liečbe. Laboratórny dôkaz infekcie podporuje kultivácia kožnej biopsie.
Druhé štádium – včasná diseminovaná infekcia
Lymfocytóm
Kinický obraz event. signifikantnej zmeny hladiny špecifických protilátok alebo prítomnosti špecifického IgM v sére. Diagnózu upresní aj histologizácia alebo kultivácia kožnej biopsie.
Neuroborelióza
Diagnózu stanovujeme na základe klinického obrazu, vyšetrením likvoru, stanovením špecifických protilátok v sére a stanovením intratekálnej tvorby špecifických protilátok.
Lymská karditída
Diagnózu stanovujeme na základe klinických príznakov a prítomnosti vysokých titrov IgM alebo IgG protilátok alebo signifikantnej zmeny špecifických IgG protilátok v párových vzorkách séra.
Lymská artritída
Diagnostika artritídy bez výpotku v kĺbe je často náročná. Stanovíme ju na základe klinického obrazu a sérologických vyšetrení potvrdených imunoblotom. Ak je artritída sprevádzaná výpotkom v kĺbe, treba realizovať vyšetrenie synoviálnej tekutiny (charakteristický obraz mierneho až závažného zápalu s prevahou granulocytov), stanovenie špecifických protilátok IgM a IgG v sére a v synoviálnej tekutine metódou ELISA a imunofluorescenčnou analýzou (IFA) alebo imunoblotom a dôkaz prítomnosti špecifických sekvencií bakteriálnej DNA v synoviálnej tekutine (metodikou PCR). V rámci diagnostiky a diferenciálnej diagnostiky je možná aj kultivácia synoviálnej tekutiny alebo synoviálneho tkaniva.
Očná forma
Diagnóza je založená na dôkladnej anamnéze, klinike a na sérologickom vyšetrení IgG a IgM protilátok metódou ELISA, a to imunofluorescenčnou analýzou (IFA) alebo imunoblotom. Paralelné stanovenie špecifických protilátok IgM a IgG v materiáli oka na potvrdenie diagnózy sa robí len výnimočne. Pacientom s postihnutím orbity v súvislosti s lymskou chorobou je vhodné doplniť aj zobrazovacie vyšetrenia (vyšetrenie magnetickou rezonanciou – MRI alebo kontrastné vyšetrenie počítačovou tomografiou). Diagnózu môžeme stanoviť aj dôkazom špecifických sekvencií bakteriálnej DNA (PCR metodikou) z komorového moku, sklovca alebo kultiváciou sklovca. Nejde o štandardné vyšetrenia. Odbery sa robia len výnimočne na špecializovaných pracoviskách.
Tretie štádium – neskorá perzistentná infekcia
Chronická neuroborelióza
Pre diagnostiku je potrebné vyšetrenie likvoru a stanovenie intratekálnej produkcie protilátok spolu so stanovením špecifických protilátok v sére a s vypočítaním protilátkového indexu (likvor/sérum index). Intratekálna produkcia protilátok môže pretrvávať aj niekoľko rokov po úspešnom preliečení, preto nie je vhodná na sledovanie aktivity ochorenia. V likvore je prítomný obraz seróznej meningitídy (lymfocytárna pleocytóza, mierne zvýšené bielkoviny a normálna glykorachia). Senzitivita PCR na detekciu Borrelia burgdorferi v likvore je u týchto pacientov extrémne nízka. Magnetická rezonancia mozgu demonštruje oblasti zápalu so zvýšením signálu.
Periférna neuropatia
Treba sérologické vyšetrenie. Nervová biopsia odhalí perivaskulárne nahromadenie lymfocytov, bez spirochét. Absencia špecifických protilátok by mala viesť k alternatívnej diagnóze.
Acrodermatitis chronica atroficans (ACA)
Diagnózu potvrdí prítomnosť špecifických protilátok v triede IgG (obyčajne vo vysokých titroch), IgM protilátky nebývajú často prítomné. Len pozitivita špecifických IgM protilátok bez špecifických IgG svedčí proti diagnóze ACA. Diagnózu možno upresniť histologickým vyšetrením kože.
Diferenciálna diagnostika
Pri neuroborelióze treba vylúčiť iné etiologické agensy podieľajúce sa na vzniku nehnisavých neuroinfekcií (prevažne vírusových). Diferenciálna diagnostika kĺbovej formy je najnáročnejšia. Treba vylúčiť iné ortopedické príčiny opuchu kĺbov, reumatoidnú artritídu, úrazové poškodenie kĺbu.
Liečba
Lymská choroba je ochorenie, ktoré vieme liečiť antibiotikami. Včasné zahájenie liečby do značnej miery podmieňuje jej účinnosť a rozhoduje o vývoji ochorenia. Vlastná taktika liečby do určitej miery rešpektuje priebeh a štádium ochorenia. V počiatočných štádiách choroby často dochádza k spontánnemu vyliečeniu a naopak neskoršie štádiá sa môžu manifestovať bez prítomnosti včasných štádií. V neskorých štádiách ochorenia bývajú postihnuté orgány, ktoré už boli predtým patologicky zmenené. Preto je najvyššia účinnosť liečby v počiatočných štádiách.
K antibiotickej liečbe sa používajú penicilínové antibiotiká, aminopenicilíny, tetracyklíny či cefalosporíny. Prehľad ATB liečby je uvedený v tabuľkách.
Prevencia
Návrhy na antibiotickú profylaxiu podávanú po viac než 24 hodinách od prisatia kliešťa nie sú odôvodnené. Včasné odstránenie pricicaného kliešťa môže zamedziť prenosu infekcie. Vakcína proti lymskej chorobe v súčasnosti nie je dostupná.
Záver
Lymská borelióza je multiorgánovým ochorením a je aktuálnym problémom nielen na Slovensku, ale na celom svete. Diagnóza ochorenia je indikáciou na liečbu antibiotikami. Dlhodobá antibiotická liečba sa nepreukázala ako užitočná, nepriniesla zlepšenie, a preto sa pacientom po adekvátnej liečbe lymskej choroby neodporúča, pretože sa ukázala ako neúčinná.
Podozrenie na lymskú boreliózu treba hodnotiť individuálne a komplexne. Séropozitivita bez klinických príznakov sa nelieči a protilátky po nákaze a preliečení pretrvávajú aj niekoľko rokov. Výška titra protilátok neposkytuje relevantné informácie o závažnosti ochorenia, aktivite infekcie, úspechu liečby či o prognóze. Dôležitá je spolupráca praktického lekára, mikrobiológa, neurológa, infektológa a samotného pacienta.
Literatúra
- Bálint O. a kol. Infektológia a antiinfekčná terapia, II. Prepracované vydanie, Osveta s.r.o, Martin 20..., s
- Bartůněk P. Historie. In: Bartůněk P, a kol. Lymeska borelioza. Praha: Grada publishing, 2006: 11
- Caren G. Solomon, Eugene D. Shapiro. N Engl J Med 370:1724 – 1731 | May 1, 2014
- Centers for Disease Control and Prevention. Lyme disease data (http://www.cdc.gov/lyme/stats)
- Gern L. Life cycle of Borrelia burgdorferi sensu lato and transmission tu humans. Curr Probl Dermatol 2009, 37, 18 – 30
- Hercogova J., Dobra N., Vaňousova D. Lymeska borelioza. Česslov. Derm. 2005; 80: 309 – 320
- Stanek G., Wormser G. P., Gray J., Strle F. Lyme borreliosis. Lancet 2012; 379: 461 – 473
- Odborné usmernenie MZSR o štandardizácii mirobiologickej diagnostiky Lymskej boreliózy. Vestník MZ SR 2009, Čiastka 26 – 28, strana 201
- Odborné usmernenie MZSR na diagnostiku a liečbu lymskej choroby v SR Vestník MZSR, 2013, Čiastka 50 – 60, s. 297 – 314
