Ochorenie prostaty je jedným z hlavných zdravotných problémov mužskej populácie. Na rakovinu prostaty (CaP) ochorie v Európe až 286 000 ľudí ročne a podobne sú na tom aj Spojené štáty. V USA je to pritom najčastejšie malígne (nádorové) ochorenie u mužov a druhá najčastejšia príčina smrti na rakovinu. Na Slovensku ide o tretí najčastejší zhubný nádor u mužov, pričom rakovina prostaty postihne približne 34 Slovákov ročne (zo 100 000). Mnohí muži si to však neuvedomujú. Spoliehajú sa na šťastie namiesto toho, aby včas navštívili urológa, respektíve ho navštevovali periodicky v rámci preventívnych prehliadok.
Skríning prostaty
Prax potvrdzuje, že mnoho mužov má v rámci biochemického vyšetrenia zvýšenú hladinu PSA, preto je u nich potrebné následne vykonať ďalšie kroky diferenciálnej diagnostiky na objasnenie príčin tohto zvýšenia. Najčastejšie zvažovaným výkonom býva biopsia prostaty, ktorá potvrdí, alebo vyvráti CaP. Ide o invazívny zákrok, ktorý má svojich zástancov, ale aj odporcov, a to – celkom pochopiteľne – najmä u laickej verejnosti. Biopsia je však až v 70 % negatívna. Preto sa dlho hľadala alternatíva, ktorá by umožnila zaviesť do praxe nové neinvazívne vyšetrenie (napríklad z krvi, alebo moču), ktoré by s vysokou spoľahlivosťou podávalo včasnú infomáciu o tom, či ide o malígne alebo benígne ochorenie prostaty a či je potrebné vykonať ešte biopsiu. Jednou z možností, ako zachytiť malígne ochorenie ešte v rannom štádiu, je stanovenie špecifickejších biochemických a genetických markerov.
Skríning rakoviny prostaty sa realizuje s cieľom jej včasného záchytu – až 20 % agresívnych CaP je vďaka tomu diagnostikovaných už v úvodnej fáze ochorenia. Skríning realizovaný v súvislosti s chorobami prostaty je prospešný najmä pri:
posúdení, či ide o benígnu hyperpláziu prostaty a predpovedaní vývoja ochorenia,
potvrdenej CaP – na sledovanie priebehu ochorenia a účinnosti liečby,
potvrdenej CaP – pre určenie prognózy postihnutých a upresnenie štádia ochorenia.
Výsledky z veľkej randomizovanej štúdie v Európe potvrdili predchádzajúce zistenia, že skríning ochorení prostaty cez definované vyšetrenie PSA z krvi výrazne znižuje úmrtnosť na rakovinu prostaty. Výsledky boli uverejnené v New England Journal of Medicine a ukazujú relatívne zníženie rizika úmrtnosti na rakovinu prostaty o 21 %. Napriek týmto zisteniam sa neodporúča – napríklad US Preventive Services Task Force – celoplošné rutinné testovanie PSA pre skríning rakoviny prostaty u všetkých mužov, ale iba u tých, ktorí majú potvrdený karcinóm prostaty (ďalšie monitorovanie už zachytenej progresie alebo recidívy). US Preventive Services Task Force odporúča stratégiu „watchfull and wait” (pozoruj a čakaj) a tvrdí, že u mnohých pacientov s nízkym rizikom CaP (menej agresívna, respektíve pomaly rastúca forma rakoviny) stačí pacienta pravidelne kontrolovať bez nutnosti agresívnej liečby hneď od začiatku. Táto téma však zostáva kontroverzná. PSA test nie je dokonalý a hodnota PSA z krvi nemusí hneď indikovať rakovinu prostaty – môže byť zvýšená aj z iných zdravotných dôvodov (napríklad pri zápaloch prostaty alebo močových ciest či pri benígnej hyperplázii prostaty). Hlavnými problémami pri posudzovaní výsledkov PSA sú najmä zaznamenané falošne pozitívne hodnoty (overdiagnosis) a na ne nadväzujúca „zbytočná liečba“ (overtreatment) pacienta, čo má okrem iného aj ekonomický dosah. Preto bolo cieľom vyvinúť nové metódy vyšetrenia, ktoré by zlepšovali špecificitu diagnostiky na CaP, a to najmä jej agresívnych foriem.
Nová metóda diagnostikovania CaP s vyšsou špecificitou
Ako alternatíva sa v súčasnosti javí testovanie parametra p2PSA, ktorému sa v USA a západnej Európe venuje viacero študií. Proenzymová forma prostatického špecifického antigénu [-2] Props je frakciou v plazme cirkulujúceho voľného PSA. Patologicky zvýšená produkcia PSA je charakteristickým znakom malígnych prostatických tkanív a imunohistochemicky je jeho prítomnosť pozorovaná predovšetkým v dobre rozlíšených nádoroch. Zvýšená produkcia PSA však existuje aj u nemalígneho ochorenia prostaty, napríklad prostatitídy, ale aj u benígnych hyperplázií. Proenzymová forma prostatického špecifického antigénu [-2] Props (p2PSA) v kombinácii s PSA a voľným PSA umožňuje stanoviť matematický výpočet tzv. PHI (Prostate Health Index – Index zdravej prostaty). Tento index sa používa ako pomôcka pri rozlíšení karcinómu prostaty od benígnych ochorení prostaty u mužov vo veku nad 50 rokov s celkovým PSA ≥ 2,0 až ≤ 10,0 ng/mL a pri nálezoch digitálneho rektálneho vyšetrenia, ktoré nevyvolávajú podozrenie na prítomnosť karcinómu. Vzorku krvi treba po odbere odoslať čo najskôr do laboratória. Kým nepríde k transportu vzorky do laboratória plnú krv je nutné uchovávať pri teplote 20 – 25 °C. Vzorka je po scentrifugovaní v laboratóriu odsatá a sérum, uskladnené pri teplote 2 – 8 °C, stabilné 1 týždeň. Ak sa predpokladá, že vzorku nemožno dopraviť do laboratória v deň odberu, je potrebné zabezpečiť jej scentrifugovanie a sérum je potrebné zmraziť pri teplote -20 °C. V zamrazenom stave je potom vzorka stabilná približne jeden mesiac. Vo vzorke (sére pacienta) sa štandardnou biochemickou analýzou vyšetrí celkové PSA, voľné PSA a p2PSA a následne sa vypočíta PHI.
Výhody testovania p2PSA a naše skúsenosti
Na zlepšenie diagnostiky CaP bolo preskúmavaných viacero testov – medzi nimi aj niektoré genetické (napríklad TMPRSS2:ERG a PCA3 – Prostate Cancer Antigen 3 Gene) – a bola porovnávaná ich diagnostická výťažnosť voči matematickému výpočtu PHI. Bolo zistené, že z genetických – a finančne náročných – testov voči informačnej hodnote PHI, ktorý využíva doteraz známe aj novoobjavené biochemické parametre, bol s výsledkami PHI porovnateľný špecificitou iba test PCA3. Bolo dokázané, že testovanie PCA3 vykazuje rovnakú plochu pod ROC krivkou. Genetické testy sa však analyzujú po masáži prostaty zo vzorky moču a vyšetrenie trvá približne týždeň. Vyšetrenie p2PSA sa realizuje z krvi a výsledok je do jednej hodiny, ide teda nielen o komfort pacienta, ale aj o časovú výhodu. Na Slovensku nie je vyšetrenie p2PSA s následným stanovením PHI dostatočne známe, preto sa naša spoločnosť Alpha medical rozhodla v spolupráci s profesorom Brezom a docentom Fillom realizovať pilotnú štúdiu na Slovensku, v ktorej robíme tieto vyšetrenia všetkým pacientom, u ktorých bola robená biopsia. Pilotnú štúdiu ukončíme koncom roku 2013.
Doterajšie výsledky
Do konca októbra 2013 sme zrealizovali diagnostiku p2PSA 224-krát. Vieme z následných vyšetrení, že v 11 prípadoch sme mali pacientov, ktorí mali negatívnu biopsiu, hoci naše krvné testy potvrdili CaP a pacienti mali patologicky zvýšené PHI. U týchto pacientov bola prostata operovaná a nález CaP bol histologicky potvrdený.
Záver
Je nutné poznamenať, že nízka diagnostická špecificita PSA (na úrovni 8 %) a nízka pozitívna prediktívna hodnota (asi iba 25 %) hovoria v neprospech použitia samotného PSA pre skríning rakoviny prostaty. Medicínskym snažením však zostáva znižovanie metastatických foriem malígneho ochorenia a v súvislosti s tým aj zníženie úmrtnosti na túto diagnózu približne o 20 %. Hoci väčšina pacientov s CaP nezomrie priamo na následky ochorenia, cieľom by malo byť odhaliť agresívne a život ohrozujúce CaP. Deje sa tak vďaka využívaniu špecifickejších CaP-markerov, ktoré môžu spoľahlivo detekovať aj agresívne formy CaP. K takýmto markerom nepochybne patrí vyššie spomínaný a v praxi používaný parameter p2PSA, s ktorým súvisí výpočet PHI a stanovenie RNA a PCA3 v moči. P2PSA sa doposiaľ na základe štúdií realizovaných v zahraničí potvrdil ako praktický a bezbolestne použiteľný „biochemický marker“, ktorý niekoľkonásobne zvyšuje špecificitu pri 95 % senzitivite oproti stanoveniu pôvodne vyšetrovaného samotného PSA.
Testovaniu p2PSA sa venujú aj tieto štúdie:
- A multicenter study of [-2]pro-prostate specific antigen combined with prostate specific antigen and free prostate specific antigen for prostate cancer detection in the 2.0 to 10.0 ng/ml prostate specific antigen range (Catalona W. J., Partin A. W., Sanda M. G., Wei J. T., Klee G. G., Slawin K. M., Marks L. S., Loeb S., Broyles D. L., Shin S. S., Cruz A. B., Chan D. W., Sokoll L. J., Roberts W. L., van Schaik R. H., Mizrahi I. A. – Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, Illinois, 2011)
- Predictive Value of Prostate-specific Antigen Isoform p2psa and Its Derivates, %p2psa and Prostate Health Index in the Detection of Prostate Cancer and in Predicting Aggressive Disease: a Prospective Study (Mearini L. – Univerzita v Perugii, Perugia, 2013)
- Multicenter Evalution of (-2) Proprostate-Specific Antigen and the Prostate Health Index for Detecting Prostate Cancer (Stephan C., Vincendeau S., Houlgatte A., Cammann H., Jung K., Semjonow A.; Charité-Universitätsmedizin Berlin, Berlín, 2012)