Nádory hlavy a krku nie sú v rámci Slovenska zriedkavým ochorením a sú vážnym verejným zdravotným problémom. Všeobecne pojem rakovina hlavy a krku zahŕňa malígne nádory horných dýchacích a hltacích orgánov, veľkých a malých slinných žliaz, malignity kože, mäkkých tkanív, kostí a nervovo-cievnych štruktúr hlavy a krku. Ďalej nádory parafaryngického priestoru, štítnej žľazy a prištítnych žliaz. Viac než 90 % všetkých malignít hlavy a krku predstavujú skvamocelulárne karcinómy. Väčšinu ostatných malignít tvoria adenokarcinómy, melanómy alebo nádory mäkkých tkanív. Nádory mozgu alebo očí nepatria pod termín nádory hlavy a krku. Rakovina hlavy a krku v užšom zmysle slova predstavuje skvamocelulárne karcinómy dutiny ústnej, hltana a hrtana, ktoré patria medzi najčastejšie (1).
EPIDEMIOLÓGIA
Rakovina hlavy a krku predstavuje asi 4 % všetkých malígnych nádorov (Európa, USA). Celosvetovo sú karcinómy hlavy a krku 7. najčastejšou malignitou u mužov a 13. najčastejšou malignitou u žien (1). Ročne je vo svete novodiagnotikovaných viac než 550-tisíc nových prípadov karcinómu hlavy a krku (2). Incidencia rakoviny hlavy a krku u mužov prekračuje 20 na 100-tisíc obyvateľov v regiónoch Francúzska, Hongkongu, centrálnej a východnej Európy, Španielska, Talianska, Brazílie. Karcinómy dutiny ústnej sú častejšie v indickej populácii, karcinóm nosohltana je najčastejší v Hongkongu, rakovina hltana a hrtana je častejšia v ostatnej populácii (3, 4).
V Európe bolo v roku 2012 250-tisíc nových prípadov karcinómov hlavy a krku a 63 500 úmrtí (5). Pomer mužov a žien je viac než 3 : 1, ale za posledné desaťročia incidencia všetkých oblastí rakoviny hlavy a krku u žien stúpa, čo úzko súvisí so zvyšujúcou sa konzumáciou tabaku a alkoholu u žien.
Podľa posledných údajov z Národného onkologického registra SR bola incidencia karcinómov hlavy a krku na Slovensku v roku 2009 43,6 na 100-tisíc obyvateľov u mužov a 6,8 na 100-tisíc obyvateľov u žien. V absolútnych číslach je to 1 344 nových prípadov karcinómov hlavy a krku a celkovo 800 úmrtí. V roku 2008 bola incidencia 40,0 na 100-tisíc obyvateľov u mužov a 5,4 na 100-tisíc obyvateľov u žien, čo je 1 209 nových prípadov karcinómov hlavy a krku (Tabuľka č. 1, 2) (6, 7). Za posledné roky pozorujeme vzostup incidencie karcinómu orofaryngu, pričom incidencia karcinómu dutiny ústnej klesá. Slovensko patrí do skupiny krajín, kde je incidencia karcinómu orofaryngu u mužov aj žien signifikantne vyššia v mladšom veku (do 60 rokov) (8).
ETIOLÓGIA
Časté užívanie tabaku a alkoholu – obzvlášť kombinácia oboch – patrí k najvýznamnejším etiologickým faktorom karcinómov hlavy a krku. Zvyšujúca sa spotreba cigariet a alkoholu významne zvyšuje riziko vzniku skvamocelulárneho karcinómu. Chronická expozícia slizníc karcinogénmi spôsobuje vznik dysplastických alebo premalígnych lézií, čo neskôr vedie k vzniku karcinómu. Rozšírenie týchto rizikových faktorov v jednotlivých regiónoch sveta odráža aj regionálny výskyt a distribúciu karcinómu hlavy a krku (1). Asi 15 – 20 % pacientov s karcinómom hlavy a krku nikdy nefajčilo a pravidelne nekonzumuje alkohol. Vznik karcinómu sa tu pripisuje vírusovej etiológii. Epsteinov-Barrovej vírus (EBV) je asociovaný so vznikom karcinómu nosohltana. Ľudský papilomavírus (HPV) je čoraz častejšou príčinou vzniku orofaryngického karcinómu (9).
Fajčenie
Fajčenie je základný rizikový faktor rakoviny hlavy a krku. Fajčenie zvyšuje riziko vývoja duplicitnej malignity, ak kontinuálne pôsobí po skončení liečby, tiež zvyšuje pravdepodobnosť rekurencie a celkovú mortalitu (10). Fajčeniu sa pripisuje takmer jedna tretina úmrtí v dôsledku rakoviny, priama príčinná súvislosť je potvrdená pri karcinóme pľúc, hlavy a krku, pažeráka. Preto je liečba tejto závislosti dôležitou súčasťou protinádorového programu. Problém s pacientmi s rakovinou hlavy a krku je, že si nedostatočne uvedomujú, alebo málo pripúšťajú priamy vzťah medzi ich fajčením a rakovinou. Protifajčiarske programy využívajú model zvyšujúcej sa intenzity podpory doplnený behaviorálnym poradenstvom a farmakoterapiou. Vyžaduje sa podpora celého liečebného tímu vrátane chirurga, radiačného onkológa, klinického onkológa, sestier atď. V rámci celého systému podpory je dôležitá práca s rodinou a priateľmi (10, 11).
Alkohol
Alkohol je tiež nezávislý faktor vzniku rakoviny hlavy a krku, ktorý synergicky spolupôsobí s fajčením (12, 13). Riziko konzumácie alkoholu sa vyjadruje v počte alkoholických nápojov za deň, pričom jeden alkoholický nápoj predstavuje 0,5 l piva, 0,2 l vína alebo 0,05 l destilátu. Vo všetkých prípadoch ide približne o 13 g alkoholu. Potvrdená je asociácia medzi zvýšenou konzumáciou alkoholu a vznikom karcinómu hlavy a krku u mužov aj žien. Riziko vzniku rakoviny hlavy a krku je signifikantne ovplyvnené pohlavím. Pomer rizika u konzumentov viac než 3 alkoholických nápojov za deň je vyššia u žien, než u mužov. Za nadmernú konzumáciu alkoholu sa u žien považuje konzumácia viac než 3 nápojov denne alebo 7 nápojov týždenne, a u mužov viac než 4 nápoje denne alebo 14 nápojov týždenne. Zaujímavá je pozitívna korelácia medzi vyššou konzumáciou alkoholu a nižším počtom rokov vzdelania (13).
Infekcia ľudským papilomavírusom (HPV)
V posledných 20 rokoch pozorujeme zvyšujúcu sa incidenciu orofaryngického karcinómu v porovnaní s klesajúcou incidenciou ostatných karcinómov hlavy a krku (14). Mení sa demografické zloženie pacientov s orofaryngickým karcinómom – prechod z populácie starších pacientov (viac než 60 rokov) s abúzom fajčenia a konzumácie alkoholu na populáciu mladších pacientov (menej než 60 rokov) bez alebo s minimálnou expozíciou tabaku a alkoholu (15, 16). Tieto trendy so zvyšujúcou sa incidenciou karcinómu orofaryngu, demografickými zmenami a s lepším prežívaním súvisia s infekciou ľudským papilomavírusom (HPV), predovšetkým HPV typu 16, ale aj s inými vysokorizikovými typmi HPV (HR-HPV), ktoré sú spojené so vznikom karcinómu (16). Ďalšie HR-HPV sú HPV typu 18, 33, 35, 58 (15). Asi 3 % HPV asociovaného karcinómu môžu byť spôsobené nízkorizikovým HPV (LR-HPV) typu 6 a 11. Infekcia HPV je celosvetovo najčastejšia sexuálne prenosná infekcia (16). Vírus sa integruje do genómu hostiteľskej bunky a cez onkogény E6 a E7 dochádza k inaktivácii p53 a retinoblastoma proteínu, výsledkom čoho je narušenie prirodzenej bunkovej DNA reparácie, apoptotického mechanizmu a strata kontroly bunkového cyklu (17, 18). Za posledné 2 desaťročia došlo k zmenám v sexuálnom správaní, znižuje sa vek sexuálneho debutu, zvyšuje sa počet sexuálnych partnerov počas života aj orálnych sexuálnych partnerov – toto všetko sa spolupodieľa na epidémii HPV infekcie (16). Štatisticky významne vyššia incidencia orofaryngického karcinómu bola zistená u osôb s vyšším počtom sexuálnych partnerov (viac než 26), orálnych sexuálnych partnerov (viac než 6), ak bol prvý pohlavný styk vo veku menej ako 18 rokov (19). Sexuálne správanie je teda významný rizikový faktor, no HPV asociovaný karcinóm sa tiež vyskytuje aj u ľudí s konzervatívnejším sexuálnym správaním. Vyšší počet tonzilárneho karcinómu bol zistený u manželov žien s karcinómom krčka maternice. Imunosupresia tiež zvyšuje riziko orálnej HPV infekcie (16).
Podiel HPV pozitívnych karcinómov orofaryngu kolíše podľa geografickej oblasti. Výskyt HPV pozitívneho karcinómu orofaryngu je v Severnej Amerike 56 %, v Japonsku 52 %, v Austrálii 45 %, v severnej a západnej Európe 39 %, vo východnej Európe 38 %, v južnej Európe 17 % a 13 % vo zvyšku sveta (15).
SYMPTOMATOLÓGIA
Príznaky karcinómu hlavy a krku môžu byť spočiatku veľmi všeobecné, a tak pacienta zriedka dovedú na odborné vyšetrenie. Symptómy závisia od lokalizácie nádoru. V dutine ústnej je to bolestivý jazyk, nehojaci sa vred, červené alebo biele škvrny na sliznici, neobvyklé krvácanie a bolesť. V hltane bývajú prvé príznaky pálenie, škrabanie, pocit cudzieho telesa v hrdle, neskôr dysfágia a odynofágia, bolesti vyžarujúce do ucha (iritácia n. IX, n. X). Foetor ex ore a prímes krvi v slinách sú príznaky, ktoré sa zväčša objavujú až v pokročilých štádiách choroby. Pri karcinóme koreňa jazyka býva podľa rozsahu postihnutia obmedzená pohyblivosť, ba až fixácia jazyka, čo sa prejaví aj zhoršenou výslovnosťou a huhňavou rečou. Rinolalia a zabiehanie potravy do nosa býva u pacientov s nádormi postihujúcimi mäkké podnebie a uvulu. Starší pacienti sa môžu sťažovať, že už im dobre nesedí horná zubná protéza. Trizmus je už prejavom hlbokej tumorovej infiltrácie a postihnutia pterygoidných svalov. Pri karcinóme nosohltana sa podľa smeru šírenia nádoru môžu objaviť ušné ťažkosti, pocit zaľahnutia, zhoršený sluch, bolesti ucha, opakované zápaly stredného ucha. Ďalej nosové ťažkosti pri infiltrácii zadnej časti nosovej dutiny alebo príznaky z lézie hlavových nervov pri prerastaní do bázy lebky. Nezriedka je prvým príznakom krčná lymfadenopatia. V hrtane pri postihnutí supraglotickej časti hrtana sú príznaky obdobné ako pri karcinóme hltana. Pri nádore v glotickej oblasti sa včasne objaví zachrípnutie, ktoré sa nezlepšuje, zväčša progreduje, pri pokročilom nádore vzniká dyspnoe. Nádor v subglotickej oblasti sa môže hneď prejaviť zhoršeným dýchaním aj bez predchádzajúcich príznakov. Pri karcinóme v nosovej dutine a v prínosových dutinách sa objaví zhoršená priechodnosť, alebo nepriechodnosť jednej strany nosovej dutiny, chronický výtok z nosa alebo aj hlieny s prímesou krvi, krvácanie z nosovej dutiny, časté bolesti hlavy. Pri pokročilom nádore sa môže pozorovať opuch mäkkých tkanív tváre, problémy s okom, problémy s hornými zubami, zle sediaca zubná protéza.
Nádory veľkých slinných žliaz sa často prejavia nebolestivou rezistenciou v oblasti uhla sánky alebo pod sánkou, môže byť pohyblivá, neskôr fixovaná, v pokročilejšom štádiu dochádza k lézii tvárového nervu. Častým príznakom pri rakovine hlavy a krku sú bolesti ucha. Preto vyžaduje otalgia bez zjavného patologického ušného nálezu podrobné vyšetrenie orofaryngu, hypofaryngu a hrtana. Jedným z prvých príznakov býva aj nebolestivá rezistencia na krku, čo je znakom metastatického postihnutia lymfatickej uzliny (Obrázok č. 1). V dôsledku poruchy prijímania potravy dochádza k strate hmotnosti, neskôr býva strata chuti do jedla, kachektizácia, čo sú typické príznaky onkologickej choroby (20).
DIAGNOSTIKA
V diagnostike sa hodnotia anamnestické údaje vzťahujúce sa na symptómy z oblasti nádorov hlavy a krku. Obzvlášť sa treba zamerať na rizikovú skupinu pacientov, silných fajčiarov, konzumentov destilátov. V posledných rokoch treba mať na zreteli osoby s rizikovým sexuálnym správaním, s vyšším počtom sexuálnych partnerov, orálnych sexuálnych partnerov.
Základným vyšetrením je priamy, alebo nepriamy pohľad do jednotlivých ORL oblastí (dutina ústna, nosohltan, orofarynx, hypofarynx, hrtan, nosová dutina), či už prostredníctvom zrkadiel, spekúl, alebo fibroskopu. Nevyhnutnou súčasťou je palpačné vyšetrenie dutiny ústnej, orofaryngu, obzvlášť koreňa jazyka a palpačné vyšetrenie hlavy a krku. Inšpekciou možno zistiť nepravidelnú, hrboľatú, krehkú, na dotyk krvácajúcu nádorovú infiltráciu, ktorá býva pri väčšom karcinóme centrálne exulcerovaná s navalitými okrajmi (Obrázok č. 2). Povrch nádoru vyrastajúci zo sliznice býva často pokrytý fibrínovými povlakmi, ktoré môžu imitovať hnisavý exsudát, prípadne pri lokalizácii na laterálnej stene orofaryngu imitujú angínu. Nádorový proces nebýva ohraničený na niektorú anatomickú oblasť, šíri sa nepravidelne do priľahlých oblastí. Pri endofyticky rastúcich nádoroch nemusí byť slizničný povrch výrazne zmenený, býva však nápadná asymetria. Vzhľadom na endofytický rast dáva až palpačné vyšetrenie informácie o skutočnom rozsahu nádorovej infiltrácie. Palpačným vyšetrením krku sa zisťuje prítomnosť zväčšených lymfatických uzlín, hodnotí sa ich počet, konzistencia, pohyblivosť a lokalizácia. Pred začiatkom liečby musí byť klinické vyšetrenie doplnené histopatologickým vyšetrením vzorky z nádoru. Odber možno realizovať v lokálnom znecitlivení alebo pri endoskopickom vyšetrení v celkovej anestézii, ktoré je v určitých lokalitách nádoru potrebné aj na posúdenie rozsahu choroby. Panendoskopické vyšetrenie karcinómu hlavy a krku je opodstatnené aj vzhľadom na signifikantný výskyt duplicitnej malignity v hltacích orgánoch.
Taktiež býva presnejšia palpácia v celkovej anestézii pri relaxácii pacienta a pri vylúčení algických podnetov. Diagnostika sa skompletizuje doplnením zobrazovacích vyšetrení na primárny nádor aj regionálne lymfatické uzliny. Vyšetrenie počítačovou tomografiou (CT) je vhodnejšie na oddiferencovanie nádorového postihnutia kostného skeletu – sánky, maxily, bázy lebky. Magnetická rezonancia (MR) je presnejšia metóda na hodnotenie mäkkých štruktúr. Ultrasonografické vyšetrenie (USG) možno využiť na hodnotenie uzlinového nálezu na krku a na vyšetrenie slinných žliaz, ak sa už neindikovalo CT alebo MR (20).
ZÁKLADNÉ PRINCÍPY LIEČBY
Hoci je pri plánovaní liečby primárnym cieľom dosiahnutie kontroly onkologickej choroby, nemenej dôležité je myslieť na poliečebnú kvalitu života pacienta. Pri liečbe karcinómov hlavy a krku sa využívajú viaceré modality onkologickej liečby. V závislosti od lokalizácie a rozsahu nádoru sa indikuje chirurgická liečba, rádioterapia, chemoterapia alebo cielená biologická liečba. Pri výbere liečebnej modality zvažujeme na jednej strane účinnosť liečby, no na druhej strane morbiditu liečby. Významným faktorom môže byť aj dostupnosť liečebnej modality. Všeobecne pri liečbe karcinómov hlavy a krku platí, že včasné štádiá choroby sú liečené jednou liečebnou modalitou, chirurgickou liečbou alebo rádioterapiou, čo sú nosné modality pri týchto chorobách. Pri pokročilých štádiách sa indikuje multimodálna liečba. Často je to chirurgická liečba s následnou rádioterapiou alebo primárna rádioterapia a chemoterapia. Pri nepriaznivých nálezoch sa využívajú všetky tri modality. Cielená biologická liečba sa využíva primárne v kombinácii s rádioterapiou alebo ako paliatívna liečba. Pri výbere liečebnej modality sa vždy zvažujú faktory nádoru, faktory poskytovateľa zdravotnej starostlivosti a faktory pacienta. Pred plánovanou chirurgickou liečbou treba okrem zhodnotenia lokalizácie a rozsahu nádoru zhodnotiť aj existujúci a očakávaný funkčný deficit, kozmetický výsledok. Chirurgická liečba je preferovaná samostatne, ak je pravdepodobnosť kompletnej resekcie viac než 85 – 90 % a je akceptabilný funkčný a kozmetický výsledok. Vždy sa musí zvažovať vek, výkonnostný stav a komorbidity pacienta. Za posledných 20 rokov možno konštatovať všeobecný ústup od chirurgie z otvoreného prístupu ako primárnej liečby. Je to dôsledok pokrokov v rádioterapii a chemoterapii a technologických pokrokov v chirurgii (endoskopy, laser, mikroskop, robotická chirurgia). Klasický otvorený vonkajší prístup sa mení na transorálny, transnazálny. Týka sa to predovšetkým nádorov hltana a hrtana, niektorých sinonazálnych tumorov. Pri transorálnych laserových mikrochirurgických výkonoch alebo pri transorálnych robotických výkonoch je výkon menej invazívny, ale aj presnejší. Funkčné dôsledky sú menšie, lebo sa možno vyhnúť dôsledkom z otvoreného prístupu, tým je nižšia morbidita a lepšia kvalita života. Najpodstatnejšia je však porovnateľná onkologická bezpečnosť. Stále však zostáva množstvo výkonov, pri ktorých je nevyhnutný otvorený chirurgický prístup. Patria sem pokročilé nádory hrtana a hltana, ktoré vyžadujú laryngektómiu, nádory dutiny ústnej, slinných žliaz, štítnej žľazy, niektoré histologické typy nádorov, ako sú adenokarcinómy, sarkómy, melanómy. A tiež prípady, keď je súčasťou chirurgickej liečby aj krčná disekcia zameraná na odstránenie regionálnych lymfatických uzlín, či už metastaticky postihnutých, alebo s vysokým rizikom metastatického postihnutia. V posledných rokoch zaznamenávame zvyšujúci sa podiel záchrannej chirurgickej liečby. Ide o operácie pre perzistenciu nádoru po chemorádioterapii alebo pri duplexných tumoroch v ožarovanom poli. U týchto pacientov je nutná rozsiahlejšia resekcia, je tu vysoké riziko faryngokutánnej fistuly, preto veľmi častá rekonštrukcia, náročnejšia pooperačná starostlivosť. Posledné roky pozorujeme v chirurgii hlavy a krku trend menej invazívnych chirurgických výkonov, liečba pokročilých nádorov je skôr nechirurgická a chirurgická liečba je rezervovaná ako záchranná (21, 22, 23).
ZÁVER
V starostlivosti o pacienta s rakovinou hlavy a krku platí, že včasnejšia diagnostika prináša lepšie liečebné výsledky, lepšiu šancu na vyliečenie pacienta, no ešte efektívnejšia je prevencia. K primárnym preventívnym opatreniam patrí zníženie až vylúčenie pôsobenia rizikových faktorov vzniku rakoviny hlavy a krku, ktorými sú predovšetkým fajčenie, konzumácia alkoholu a infekcia ľudským papilomavírusom. Prevencia HPV asociovaného s karcinómom orofaryngu by mohla byť dosiahnutá profylaktickou HPV vakcináciou – primárna prevencia. Sekundárnu prevenciu – skríningové testy na identifikáciu včasných lézií – zatiaľ nemáme (24, 25). K posunu diagnostiky rakoviny hlavy a krku do včasných štádií pomáhajú špeciálne programy edukujúce hlavne rizikové skupiny obyvateľstva. K týmto programom patrí európsky program „The Make Sense Campaign“, ktorý je riadený Európskou spoločnosťou hlavy a krku (European Head and Neck Society, EHNS). Ďalším programom je Svetový deň rakoviny hlavy a krku. Medzinárodná federácia onkologických spoločností hlavy a krku (IFHNOS) vyhlásila za tento deň 27. júl. Základnými cieľmi týchto programov je podpora zvýšenia povedomia o rizikách, prevencii a včasnej diagnostike karcinómov hlavy a krku, zlepšovanie odbornosti lekárov zdokonaľovaním ich vedomostí a zručností prostredníctvom programov kontinuálnych medicínskych vzdelávaní.
Literatúra:
- Shah J. P., Lydiatt W. Treatment of cancer of the head and neck. CA Cancer J Clin. 1995; 45: 352 – 368.
- Jemal A., Bray F., Center M. M., Ferlay J., Ward E., Forman D. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2011; 61(2): 69 – 90.
- Bray F., Ren J. S., Masuyer E., Ferlay J. Global estimates of cancer prevalence for 27 sites in the adult population in 2008. Int J Cancer. 2013; 132(5): 1133 – 45.
- Lambert R., Sauvaget C., de Camargo Cancela M., Sankaranarayanan R. Epidemiology of cancer from the oral cavity and oropharynx. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2011;.23(8): 633 – 41.
- Gatta G., Botta L., Sánchez M. J., Anderson L. A., Pierannunzio D., Licitra L. EUROCARE Working Group. Prognoses and improvement for head and neck cancers diagnosed in Europe in early 2000s: The EUROCARE-5 population-based study. Eur J Cancer. 2015: S0959-8049(15)00749-2. doi: 10.1016/j.ejca.2015.07.043. [Epub ahead of print]
- Diba C. H. S., Pleško I. Incidencia zhubných nádorov v Slovenskej republike v roku 2008. Bratislava: Vydavateľstvo NCZI, 2014. ISBN 978-80-89292-37-0
- Diba C. H. S. Incidencia zhubných nádorov v Slovenskej republike v roku 2009. Bratislava: Vydavateľstvo NCZI, 2015. ISBN 978-80-89292-44-8
- Chaturvedi A. K., Anderson W. F., Lortet-Tieulent J., Curado M. P., Ferlay J., Franceschi S., Rosenberg P. S., Bray F., Gillison M. L. Worldwide trends in incidence rates for oral cavity and oropharyngeal cancers. J Clin Oncol. 2013; 31(36): 4550 – 9.
- Hammarstedt L., Lindquist D., Dahlstrand H., Romanitan M., Dahlgren L. O., Joneberg J., Creson N., Lindholm J., Ye W., Dalianis T., Munck-Wikland E. Human papillomavirus as a risk factor for the increase in incidence of tonsillar cancer. Int J Cancer. 2006; 119(11): 2620 – 3.
- Gritz E. R. Facilitating smoking cessation in cancer patients. Tob Control. 2000; 9 Suppl 1:I50.
- Gritz E. R., Carr C. R., Rapkin D. A., Chang C., Beumer J., Ward P. H. A smoking cessation intervention for head and neck cancer patients: trial design, patient accrual and characteristics. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1991; 1(1): 67 – 73.
- Sturgis E. M., Wei Q., Spitz M. R. Descriptive epidemiology and risk factors for head and neck cancer. Semin Oncol. 2004; 31(6): 726 – 33.
- Freedman N. D., Schatzkin A., Leitzmann M. F., Hollenbeck A. R., Abnet C. C. Alcohol and head and neck cancer risk in a prospective study. Br J Cancer. 2007; 96(9): 1469 – 74.
- Sturgis E. M., Ang K. K. The epidemic of HPV-associated oropharyngeal cancer is here: is it time to change our treatment paradigms? J Natl Compr Canc Netw. 2011; 9(6): 665 – 73.
- Gillison M. L., Castellsagué X., Chaturvedi A., Goodman M. T., Snijders P., Tommasino M., Arbyn M., Franceschi S. Eurogin Roadmap: comparative epidemiology of HPV infection and associated cancers of the head and neck and cervix. Int J Cancer. 2014; 134(3): 497 – 507.
- Genden E. M., Sambur I. M., de Almeida J. R., Posner M., Rinaldo A., Rodrigo J. P., Strojan P., Takes R. P., Ferlito A. Human papillomavirus and oropharyngeal squamous cell carcinoma: what the clinician should know. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2013; 270(2): 405 – 16.
- Rampias T., Sasaki C., Psyrri A. Molecular mechanisms of HPV induced carcinogenesis in head and neck. Oral Oncol. 2014; 50(5): 356 – 63.
- Rampias T., Sasaki C., Weinberger P., Psyrri A. E6 and e7 gene silencing and transformed phenotype of human papillomavirus 16-positive oropharyngeal cancer cells. J Natl Cancer Inst. 2009; 101(6): 412 – 23.
- D'Souza G., Kreimer A. R., Viscidi R., Pawlita M., Fakhry C., Koch W. M., Westra W. H., Gillison M. L. Case-control study of human papillomavirus and oropharyngeal cancer. N Engl J Med. 2007; 356(19): 1944 – 56.
- Štefanička P., Rosolanka M., Zdražil B., Tedla M. Karcinómy ústnej časti hltana – včasná diagnostika v ambulancii praktického lekára. Via pract. 2007; 4(2): 73 – 75.
- Hartl D. M., Brasnu D. F., Shah J. P., Hinni M. L., Takes R. P., Olsen K. D., Kowalski L. P., Rodrigo J. P., Strojan P., Wolf G. T., Rinaldo A., Suárez C., Mendenhall W. M., Paleri V., Forastiere A. A., Werner J. A., Ferlito A. Is open surgery for head and neck cancers truly declining? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2013; 270(11): 2793 – 802.
- Gourin C. G., Frick K. D. National trends in laryngeal cancer surgery and the effect of surgeon and hospital volume on short-term outcomes and cost of care. Laryngoscope. 2012; 122(1): 88 – 94.
- Gourin C. G, Frick K. D. National trends in oropharyngeal cancer surgery and the effect of surgeon and hospital volume on short-term outcomes and cost of care. Laryngoscope. 2012; 122(3): 543 – 51.
- Pytynia K. B., Dahlstrom K. R., Sturgis E. M. Epidemiology of HPV-associated oropharyngeal cancer. Oral Oncol. 2014; 50(5): 380 – 6.
- Kreimer A. R. Prospects for prevention of HPV-driven oropharynx cancer. Oral Oncol. 2014; 50(6): 555 – 9.