Karbapenemázu produkujúce Enterobacterales patria medzi najvýznamnejšie hrozby súčasnej antibiotickej rezistencie. Ich celosvetové šírenie, obmedzené možnosti liečby a narastajúci výskyt predstavujú jednu z najväčších výziev modernej medicíny. Cieľom tohto článku je poskytnúť prehľad súčasných poznatkov o výskyte, diverzite a globálnom šírení karbapenemáz u baktérií z radu Enterobacterales a poukázať na ich rastúci význam z pohľadu klinickej mikrobiológie, epidemiológie a verejného zdravotníctva.

Úvod

Keď Alexander Fleming v decembri 1945 preberal Nobelovu cenu za objav penicilínu, upozornil, že nesprávne používanie antibiotík môže viesť k vzniku baktérií schopných odolávať ich účinku, čím sa liečba infekčných ochorení stane neúčinnou. V období, keď antibiotiká predstavovali symbol vedeckého pokroku a nádej na definitívne víťazstvo nad bakteriálnymi infekciami, boli jeho slová vnímané skôr ako vzdialená hypotéza než reálna hrozba. Takmer o osemdesiat rokov neskôr sa však Flemingova predpoveď naplnila v rozsahu, ktorý presiahol očakávania vedeckej aj medicínskej komunity. (1) Antimikrobiálna rezistencia (AMR) je dnes považovaná za jednu z najväčších globálnych hrozieb pre verejné zdravie. Svetová zdravotnícka organizácia (WHO) ju zaradila medzi desať najvýznamnejších hrozieb ohrozujúcich ľudstvo v 21. storočí. (2) V roku 2019 bola bakteriálna antimikrobiálna rezistencia priamou príčinou približne 1,27 milióna úmrtí a podieľala sa na takmer 4,95 milióna úmrtí na celom svete. (3) Podľa Európskeho centra pre prevenciu a kontrolu chorôb (ECDC) zomiera každoročne v krajinách EÚ/EHP viac ako 35 000 pacientov na infekcie spôsobené baktériami rezistentnými na antibiotiká. (4) Osobitné obavy vyvoláva rastúca rezistencia voči karbapenémom, ktoré predstavujú jednu z posledných terapeutických možností pri liečbe závažných infekcií spôsobených multirezistentnými gramnegatívnymi baktériami. (5) Situáciu navyše zhoršujú prognózy naznačujúce, že ak sa nepodarí zastaviť súčasný trend šírenia antimikrobiálnej rezistencie, počet úmrtí súvisiacich s rezistentnými infekciami by mohol do roku 2050 dosiahnuť až 10 miliónov ročne, čo by z AMR urobilo jednu z najčastejších príčin úmrtí na svete. (6)

Karbapenémy – antibiotiká poslednej línie 

Karbapenémy sú širokospektrálne β-laktámové antibiotiká s vysokou aktivitou proti grampozitívnym aj gramnegatívnym baktériám a vysokou stabilitou voči väčšine β-laktamáz. Vďaka týmto vlastnostiam patria medzi najvýznamnejšie antibiotiká na liečbu závažných infekcií spôsobených multirezistentnými mikroorganizmami a v súčasnosti sa považujú za antibiotiká poslednej línie. (7, 8) V súčasnosti sú v klinickej praxi najvýznamnejšie štyri karbapenémy: imipeném, meropeném, ertapeném a doripeném. (7) Na Slovensku sú v súčasnosti registrované a bežne používané imipeném, meropeném a ertapeném.

Mechanizmy rezistencie na karbapenémy

Rezistencia na karbapenémy je komplexný multifaktoriálny proces. U gramnegatívnych baktérií radu Enterobacterales môže vzniknúť viacerými mechanizmami, ktoré sa často navzájom kombinujú. Medzi najvýznamnejšie patrí produkcia karbapenemáz, znížená permeabilita vonkajšej membrány v dôsledku straty alebo modifikácie porínov, zvýšená aktivita efluxných púmp a produkcia β-laktamáz typu ESBL alebo AmpC v kombinácii s poruchou permeability bunkovej steny. (7, 9)

V súčasnosti treba rozlišovať medzi karbapeném-rezistentnými Enterobacterales (CRE) a karbapenemázu produkujúcimi Enterobacterales (CPE). Kým CRE predstavujú fenotypovo rezistentné izoláty bez ohľadu na mechanizmus rezistencie, CPE tvoria epidemiologicky najvýznamnejšiu podskupinu, pri ktorej je rezistencia sprostredkovaná produkciou karbapenemáz. (10, 19) Karbapenemázy sú β-laktamázy schopné hydrolyzovať karbapenémy a predstavujú najvýznamnejší mechanizmus rezistencie u gramnegatívnych baktérií radu Enterobacterales. (9, 11, 12)

Z evolučného hľadiska predstavujú karbapenemázy ďalší stupeň β-laktamáz. Rozšírenie širokospektrálnych β-laktamáz (ESBL), predovšetkým skupín TEM, SHV a CTX-M, viedlo k častejšiemu používaniu karbapenémov. Zvýšený selekčný tlak následne podporil vznik a šírenie karbapenemáz, ktoré umožnili baktériám prekonať aj túto poslednú líniu β-laktámovej liečby. (12)

Karbapenemázy a ich klasifikácia

Podľa Amblerovej molekulovej klasifikácie sa β-laktamázy rozdeľujú do štyroch tried (A až D) na základe aminokyselinovej štruktúry enzýmu. Karbapenemázová aktivita sa vyskytuje predovšetkým u enzýmov triedy A, B a D. Vzájomný vzťah karbapenemáz a ostatných klinicky významných β-laktamáz u Enterobacterales je znázornený na Obrázku č. 1. (12)

Medzi klinicky najvýznamnejšie karbapenemázy u Enterobacterales patria enzýmy typu KPC, NDM, VIM, IMP a OXA-48-like. KPC patria medzi serínové karbapenemázy triedy A a v súčasnosti predstavujú dominantný typ v mnohých regiónoch sveta. NDM, VIM a IMP sú metalo-β-laktamázy triedy B, ktorých aktivita je závislá od prítomnosti iónov zinku a ktoré nie sú inhibované bežne používanými inhibítormi β-laktamáz. Karbapenemázy OXA-48-like patria do triedy D a vyznačujú sa nižšou hydrolytickou aktivitou voči karbapenémom, čo môže sťažovať ich laboratórnu detekciu. Výskyt jednotlivých typov karbapenemáz sa medzi regiónmi sveta výrazne líši a odráža ich rozdielne epidemiologické šírenie. (9, 11 – 14)

Prečo sú karbapenemázy závažným problémom?

Karbapenemázy predstavujú najnebezpečnejší mechanizmus rezistencie voči karbapenémom nielen pre svoju schopnosť inaktivovať antibiotiká poslednej línie, ale predovšetkým pre mimoriadne efektívne šírenie génov rezistencie medzi baktériami. Na rozdiel od chromozomálnych mutácií, ktoré zostávajú obmedzené na konkrétny bakteriálny klon, sa gény kódujúce karbapenemázy často nachádzajú na mobilných genetických elementoch, ako sú plazmidy, transpozóny a integróny. Tieto elementy umožňujú horizontálny transfer génov, prostredníctvom ktorého sa rezistencia môže prenášať medzi rôznymi druhmi a rodmi baktérií. (9, 11) Okrem toho tieto elementy môžu zároveň niesť viacero génov rezistencie voči rôznym skupinám antibiotík, vrátane aminoglykozidov, fluorochinolónov, sulfónamidov alebo kolistínu. Výsledkom je vznik multirezistentných alebo dokonca extenzívne rezistentných kmeňov, pri ktorých zostávajú terapeutické možnosti výrazne obmedzené. (9) Ďalším faktorom podporujúcim globálne šírenie karbapenemáz je schopnosť kolonizovať gastrointestinálny trakt človeka. Kolonizovaní pacienti môžu zostať asymptomatickými nosičmi počas dlhého obdobia, čo umožňuje dlhodobé prežívanie a šírenie CPE v zdravotníckych zariadeniach. Významnú úlohu zohrávajú najmä druhy Klebsiella pneumoniae a Escherichia coli, ktoré patria medzi najčastejších producentov karbapenemáz u Enterobacterales. (11, 12)

Práve kombinácia mobilných genetických elementov, úspešného šírenia vysokorizikových klonov a obmedzených terapeutických možností robí z karbapenemáz jeden z najvýznamnejších problémov súčasnej klinickej mikrobiológie a verejného zdravotníctva. (11)

Laboratórna diagnostika CPE

Laboratórna diagnostika karbapenemázu produkujúcich Enterobacterales (CPE) je založená na kombinácii skríningových a konfirmačných metód. Pri rutinnom vyšetrení sa suspektné izoláty identifikujú na základe zníženej citlivosti na karbapenémy a na selektívnych chromogénnych kultivačných médiách určených na záchyt CPE (Obrázok č. 2, vľavo). Na potvrdenie produkcie karbapenemáz sa následne využívajú fenotypové alebo imunochromatografické testy, napríklad NG-Test CARBA 5, ktoré umožňujú rýchlu detekciu najvýznamnejších karbapenemáz typu KPC, NDM, VIM, IMP a OXA-48-like (Obrázok č. 2, vpravo). Definitívna identifikácia typu karbapenemázy je založená na molekulových metódach, predovšetkým polymerázovej reťazovej reakcii (PCR). Na Slovensku sa potvrdenie produkcie karbapenemáz a molekulová charakterizácia génov rezistencie vykonávajú v Národnom referenčnom centre pre sledovanie rezistencie mikroorganizmov na antibiotiká. (11, 12, 18)

V laboratóriách klinickej mikrobiológie Unilabs Slovensko sa pri rutinnej diagnostike CPE využívajú selektívne chromogénne kultivačné médiá v kombinácii s imunochromatografickým testom NG-Test CARBA 5, čo umožňuje rýchlu orientačnú identifikáciu najvýznamnejších karbapenemáz ešte pred molekulovým potvrdením v NRC.

Geografická distribúcia a diverzita karbapenemáz

Od prvého opisu získaných karbapenemáz sa karbapenemázu produkujúce Enterobacterales (CPE) rozšírili z lokálnych záchytov na celosvetový problém verejného zdravotníctva. Súčasná globálna epidemiológia je charakterizovaná nerovnomernou geografickou distribúciou jednotlivých typov karbapenemáz, pričom KPC dominujú najmä v USA, Izraeli, Grécku a Taliansku, NDM v oblasti indického subkontinentu a OXA-48-like v Turecku, severnej Afrike a v Európe. (14, 15) Metalo-β-laktamázy VIM a IMP vykazujú regionálne rozšírenie, pričom VIM bola historicky spojená predovšetkým s južnou Európou a IMP s krajinami východnej Ázie. (14) Geografická distribúcia karbapenemáz je výsledkom kombinácie horizontálneho prenosu génov rezistencie prostredníctvom plazmidov, klonálneho šírenia úspešných bakteriálnych línií označovaných ako vysokorizikové klony (high-risk clones) a regionálnych epidemiologických faktorov. K najvýznamnejším karbapenemázam u Enterobacterales patria KPC, NDM, VIM, IMP a OXA-48-like. (12, 16) K šíreniu karbapenemáz významne prispieva aj medzinárodné cestovanie, zdravotná turistika a transfer pacientov medzi zdravotníckymi zariadeniami. (13)

V posledných rokoch sa čoraz častejšie zaznamenáva aj koexistencia viacerých karbapenemáz v jednom izoláte, najmä kombinácie NDM a OXA-48-like, čo predstavuje ďalšiu výzvu pre laboratórnu diagnostiku a liečbu infekcií. (17)

Situácia v Európe

Údaje EARS-Net z rokov 2020 – 2024 dokumentujú pretrvávajúci rastúci trend výskytu karbapeném-rezistentnej Klebsiella pneumoniae v krajinách EÚ/EHP. Populačne vážený priemer karbapenémovej rezistencie dosiahol v roku 2022 hodnotu 10,9 % (15), pričom incidencia krvných infekcií spôsobených karbapeném-rezistentnou Klebsiella pneumoniae bola v roku 2023 o 57,5 % vyššia než v roku 2019 (15). Najnovšie údaje z roku 2024 potvrdzujú pokračovanie tohto nepriaznivého trendu – odhadovaná incidencia dosiahla 3,51 prípadu na 100 000 obyvateľov, čo predstavuje 61 % nárast oproti roku 2019. (17)

Situácia na Slovensku

Výskyt karbapenemázu produkujúcich Enterobacterales (CPE) je na Slovensku systematicky monitorovaný Národným referenčným centrom pre sledovanie rezistencie mikroorganizmov na antibiotiká od roku 2013. V roku 2025 bolo do NRC zaslaných 3 465 suspektných izolátov, pričom produkcia karbapenemáz bola potvrdená u 3 382 kmeňov. Molekulárnou diagnostikou boli identifikované najmä gény blaNDM, blaKPC, blaVIM, blaOXA-48 a blaIMP, čo dokumentuje prítomnosť viacerých epidemiologicky významných typov karbapenemáz na Slovensku. (18) Dominujúcim druhom medzi CPE zostáva Klebsiella pneumoniae subsp. pneumoniae, hoci v posledných rokoch dochádza k postupnej diverzifikácii druhového spektra. Zároveň sa mení aj charakter klinických materiálov, z ktorých sú CPE izolované. Kým v minulosti prevažovali izoláty získané pri skríningu črevnej kolonizácie, v období rokov 2023 – 2025 pochádzala väčšina izolátov z moču alebo močových katétrov, pričom moč predstavoval najčastejší klinický materiál. (18) Epidemiologická situácia sa menila aj z pohľadu zastúpenia jednotlivých typov karbapenemáz. V rokoch 2017 – 2021 dominovali izoláty produkujúce NDM, zatiaľ čo v období rokov 2022 – 2024 prevládal typ KPC. V roku 2025 bol opäť zaznamenaný mierny nárast podielu NDM-produkujúcich izolátov. (18) Znepokojujúcim trendom je rastúci výskyt CPE pri invazívnych infekciách. Počet izolátov zachytených z hemokultúr vzrástol z prvých sporadických záchytov v roku 2014 na 101 izolátov v roku 2025. V rokoch 2024 a 2025 boli navyše potvrdené aj karbapenemázu produkujúce izoláty Klebsiella pneumoniae z likvorov, čo poukazuje na rastúci význam týchto patogénov pri závažných invazívnych infekciách. (18)

Súčasné možnosti liečby infekcií spôsobených CPE

Liečba infekcií spôsobených karbapenemázu produkujúcimi Enterobacterales (CPE) patrí medzi najväčšie výzvy modernej infektológie vzhľadom na častú prítomnosť pridružených mechanizmov rezistencie a obmedzený počet účinných antibiotík. Súčasné odporúčania zdôrazňujú význam rýchlej identifikácie mechanizmu rezistencie, pretože výber optimálnej liečby závisí nielen od fenotypového profilu citlivosti, ale aj od typu produkovanej karbapenemázy, lokalizácie infekcie, identifikovaného patogénu a jeho druhovo špecifickej prirodzenej rezistencie. Preto samotná informácia o prítomnosti karbapenémovej rezistencie (CRE) už nie je postačujúca a pre optimálny výber liečby je nevyhnutná identifikácia konkrétneho typu karbapenemázy. (19)

Pri izolátoch produkujúcich serínové karbapenemázy triedy A (najmä KPC) patria medzi preferované terapeutické možnosti nové kombinácie β-laktámov s inhibítormi β-laktamáz, predovšetkým ceftazidím/avibaktam, meropeném/vaborbaktam a imipeném/relebaktam. (19)

Pri produkcii OXA-48-like karbapenemáz predstavuje významnú terapeutickú možnosť najmä ceftazidím/avibaktam, zatiaľ čo účinnosť kombinácií meropeném/vaborbaktam a imipeném/relebaktam je pri týchto enzýmoch obmedzená. (19)

Najväčšiu terapeutickú výzvu predstavujú metalo-β-laktamázy (MBL, NDM, VIM a IMP), keďže nie sú inhibované dostupnými inhibítormi β-laktamáz, ako sú avibaktam, vaborbaktam alebo relebaktam. V prípade infekcií spôsobených MBL-produkujúcimi izolátmi sa odporúča najmä kombinácia aztreonam/avibaktam. V krajinách, kde tento prípravok nie je dostupný, zostáva odporúčanou alternatívou kombinácia ceftazidím/avibaktam + aztreonam. Ďalšou terapeutickou možnosťou je nový liek cefiderokol. (19, 20)

Zavedenie nových kombinácií antibiotík významne rozšírilo možnosti liečby závažných infekcií spôsobených CPE. Ich efektívne využitie však vyžaduje úzku spoluprácu klinika a klinického mikrobiológa, keďže stanovenie konkrétneho typu karbapenemázy (napr. KPC, NDM, OXA-48-like) sa stáva kľúčovým faktorom pre výber cielenej antibiotickej terapie. Včasná laboratórna diagnostika a správna interpretácia výsledkov zároveň umožňujú rýchle zavedenie protiepidemických opatrení a prispievajú k obmedzeniu ďalšieho šírenia CPE v zdravotníckych zariadeniach. (19)

Záver

Karbapenemázu produkujúce Enterobacterales už dnes nepredstavujú problém budúcnosti, ale realitu súčasnej klinickej praxe. Rastúci výskyt v Európe aj na Slovensku, vrátane závažných invazívnych infekcií, poukazuje na pokračujúce šírenie rezistencie voči antibiotikám poslednej línie. V ére narastajúcej antimikrobiálnej rezistencie už nestačí vedieť, že baktéria je rezistentná – musíme vedieť prečo. Práve včasná diagnostika, dôsledný epidemiologický dohľad (surveillance) a zodpovedné používanie antibiotík rozhodnú o tom, či si účinné možnosti liečby zachováme aj pre budúce generácie. Významnú úlohu v tomto procese zohrávajú aj klinické mikrobiologické laboratóriá, ktoré umožňujú včasnú detekciu karbapenemáz, monitorovanie ich šírenia a poskytovanie kľúčových informácií pre cielenú antibiotickú liečbu.

Literatúra

1. Fleming A. Penicillin. Nobel Lecture. Stockholm, 11 December 1945.
2. World Health Organisation. Antimicrobial resistance. Fact sheet. Geneva: WHO; 2025. Dostupné z: World Health Organisation. Antimicrobial resistance. Fact sheet. 2025
3. Antimicrobial Resistance Collaborators. Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019: a systematic analysis. Lancet. 2022;399:629–655.
4. European Centre for Disease Prevention and Control. Antibiotic resistance: a growing threat to human health. EAAD infographic. Stockholm: ECDC; 2022.
5. European Centre for Disease Prevention and Control. Analysis plan for the survey of carbapenem-resistant Enterobacterales 2025 (CRE25 survey). Stockholm: ECDC; 2026.
6. European Centre for Disease Prevention and Control. Last-line antibiotics are failing: options to address this urgent threat to patients and healthcare systems. Stockholm: ECDC; 2016. doi:10.2900/866735.
7. Papp-Wallace KM, Endimiani A, Taracila MA, Bonomo RA. Carbapenems: past, present, and future. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2011;55(11):4943–4960. doi:10.1128/AAC.00296-11
8. Armstrong T, Fenn SJ, Hardie KR. Carbapenems: a broad-spectrum antibiotic. Journal of Medical Microbiology. 2021;70(12):001462. doi:10.1099/jmm. 0.001462
9. Codjoe FS, Donkor ES. Carbapenem Resistance: A Review. Med Sci (Basel). 2018;6(1):1. doi:10.3390/medsci6010001.
10. Logan LK, Weinstein RA. The epidemiology of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: the impact and evolution of a global menace. J Infect Dis. 2017;215(Suppl 1):S28–S36.
11. Nordmann P, Poirel L. Epidemiology and diagnostics of carbapenem resistance in gram-negative bacteria. Clin Infect Dis. 2019;69(Suppl 7):S521–S528. doi:10.1093/cid/ciz824.
12. Noster J, Thelen P, Hamprecht A. Detection of Multidrug-Resistant Enterobacterales—From ESBLs to Carbapenemases. Antibiotics. 2021;10(9):1140. doi:10.3390/antibiotics10091140
13. van Duin D, Doi Y. The global epidemiology of carbapenemase-producing Enterobacteriaceae. Virulence. 2017;8(4):460–469.
14. Nordmann P, Naas T, Poirel L. Global Spread of Carbapenemase-producing Enterobacteriaceae. Emerg Infect Dis. 2011;17(10):1791–1798.
15. European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC). Antimicrobial resistance in the EU/EEA (EARS-Net): Annual Epidemiological Report for 2022. Stockholm: ECDC; 2023.
16. European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC). Antimicrobial resistance in the EU/EEA (EARS-Net): Annual Epidemiological Report for 2023. Stockholm: ECDC; 2024.
17. European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC). Antimicrobial resistance in the EU/EEA (EARS-Net): Annual Epidemiological Report for 2024. Stockholm: ECDC; 2025.
18. Úrad verejného zdravotníctva Slovenskej republiky. Výročná správa národných referenčných centier zriadených na báze ÚVZ SR a RÚVZ v SR za rok 2025. Bratislava: ÚVZ SR; 2026.
19. Tamma PD, Heil EL, Justo JA, Mathers AJ, Satlin MJ, Bonomo RA, et al. Infectious Diseases Society of America 2024 Guidance on the Treatment of Antimicrobial-Resistant Gram-Negative Infections. Clinical Infectious Diseases. 2024; ciae403. doi:10.1093/cid/ciae403
20. Daikos GL, Cisneros JM, Paul M, et al. Aztreonam–avibactam for the treatment of serious infections caused by metallo-β-lactamase-producing multidrug-resistant Gram-negative pathogens. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2025.
21. European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC). Surveillance Atlas of Infectious Diseases: Antimicrobial resistance – Klebsiella pneumoniae – Carbapenems – Resistant isolates (%), 2024. Stockholm: ECDC; 2025. Dostupné z: ECDC Surveillance Atlas