Angina pectoris je symptomatickou manifestáciou prechodnej myokardiálnej ischémie. Angina vzniká vtedy, keď potreba kyslíka pre myokard prevýši schopnosť koronárnej cirkulácie. Základom liečby všetkých kardiovaskulárnych ochorení je zmena životného štýlu. Farmakologické intervencie zahŕňajú moduláciu srdcovej frekvencie, relaxáciu hladkého svalstva, revaskularizáciu a iné. Niektoré tieto intervencie môžu priamo alebo nepriamo zabrániť nepriaznivým dôsledkom nedostatočného zásobovania myokardu kyslíkom alebo ich aspoň oddialiť. Predložený článok sumarizuje súčasné možnosti liečby anginy pectoris.

Ischemická choroba srdca

Ischemická choroba srdca (ICHS) je súhrnné označenie chorôb, ktoré majú spoločnú prítomnosť ischémie myokardu vzniknutej v dôsledku patologického procesu v koronárnom riečisku (nepomer medzi dodávkou a potrebou krvného zásobenia myokardu). Termín „ischémia myokardu“ je širší pojem, zahŕňa i stavy, keď nedostatočný prívod kyslíka má aj nekoronárny základ (znížená transportná kapacita krvi pre kyslík, pokles perfúzneho tlaku či patologicky zvýšená metabolická potreba). K príčinám ICHS patrí:

a)    koronárna ateroskleróza,
b)    poškodenie koronárnych artérií (vrodená anomália, arteritída, trauma, spazmy, embólia),
c)    extrakoronárne príčiny (prejav iného ochorenia: hypertrofia ĽK, anémia, hypertyreóza).

ICHS môžeme klasifikovať na:

A.)  akútnu (nestabilnú) formu, ktorá zahŕňa:

1. nestabilnú anginu pectoris (AP)    
   – Je definovaná ako novovzniknutá AP (novovzniknutá AP sa považuje za nestabilnú do 4 týždňov od svojho vzniku) alebo ako zhoršenie už existujúcej AP (zvýšenie frekvencie záchvatov, väčšia intenzita alebo zmena charakteru záchvatov a predĺženie epizód záchvatov). Táto forma má veľký význam vzhľadom na včasný prechod k infarktu myokardu (IM) a k vysokému riziku náhlej smrti.
2. akútny infarkt myokardu 
   – Je charakterizovaný nekrózou časti myokardu, ktorá vznikla na základe poruchy koronárnej perfúzie. Uzáver niektorého z hlavných epikardiálnych kmeňov koronárnych tepien: ramus interventricularis anterior (RIA), ramus circumflexus (RC), arteria coronaria dextra (ACD), vzácnejšie kmeňa arteria coronaria sinistra (ACS), alebo menších vetiev ramus diagonalis (RD) a ramus marginalis sinister (RMS).
3. náhlu koronárnu smrť
   – Je definovaná úmrtím do jednej hodiny od počiatku prvých ťažkostí.
   – Príčinou je akútny IM alebo ICHS s pokročilou koronárnou aterosklerózou, ale i kardiomyopatie, nádor...

B.)  chronickú (stabilizovanú) formu, ktorá zahŕňa:

1. stabilnú formu AP
   – Bolesť (zvieravá alebo pálivá) za hrudnou kosťou pri námahe, rozčúlení, v chlade. Typická je propagácia bolesti či tlaku na chrbticu, do jedného alebo obidvoch ramien, rúk, krku a do sánky. 
   – Na základe závažnosti ťažkostí bola na praktické účely vypracovaná klasifikácia AP (NYHA: New York Heart association):
   I.    neprítomnosť AP pri bežnej činnosti, výskyt len pri ťažkej prolongovanej námahe,
   II.   mierne obmedzenie pri bežnej činnosti – rýchla chôdza po schodoch, do kopca, AP v chlade, pri emocionálnom strese alebo krátko po prebudení,
   III.   výrazné limitovanie pri bežnej činnosti: chôdza po rovine, chôdza na prvé poschodie,
   IV.   AP po minimálnej záťaži alebo v pokoji.
2. variantnú (spastická, Prinzmetalova) AP
   – U chorých sa objavujú stenokardie v pokoji i pri námahe, typicky sa vyskytujú nadránom.    
   – Príčinou sú spazmy epikardiálnej časti koronárnych ciev.
3. nemú ischémiu myokardu 
   – Objektívne dokázaná ischémia myokardu bez subjektívnych ťažkostí.    
   – V poslednej dobe sa ukazuje, že je pomerne častým javom u chorých:
   a.)    úplne asymptomatických,
   b.)    u pacientov s AP, pacienti mávajú symptomatické a asymptomatické obdobie,
   c.)    u pacientov po prekonanom infarkte.
4. syndróm X    
   – Heterogénna skupina chorých s makroskopicky normálnymi koronárnymi tepnami, no prítomnou koronárnou nedostatočnosťou (typická anamnéza námahových alebo ponámahových stenokardií s obrazom ischémie myokardu pri záťaži na EKG, či pri tháliovej scintigrafii).
5. ICHS manifestovanú srdcovou nedostatočnosťou
6. ICHS manifestovanú srdcovou arytmiou

Manažment anginy pectoris

Zmena životného štýlu

Liečba anginy pectoris musí byť spojená so zlepšením prognózy pacienta. Vždy sa musí začať zmenou životného štýlu (3, 4). Je dokázané, že ukončenie fajčenia má pozitívny vplyv na prognózu pacienta. Úspešnosť odvykania zlepšujú pomocné látky ako bupropión a vareniklín. Ďalším priaznivým faktorom je body mass index (BMI) nižší než 25 a zdravá strava. Neodmysliteľnou súčasťou liečby anginy pectoris je teda aj kalorická primeranosť potravy. Stravu treba upraviť tak, aby obsahovala dostatočné množstvo vitamínov, vlákniny, omega-3 mastných kyselín a proteínov. Vyhýbame sa mastným, slaným/sladkým a vysoko kalorickým jedlám. Medicína založená na dôkazoch podporuje tvrdenie, že u pacientov s anginou pectoris je dôležitá každodenná fyzická aktivita. Aeróbne cvičenia môžu byť navrhnuté ako súčasť kardiálnej rehabilitácie. Treba hodnotiť výkonnosť a rizikovosť takéhoto cvičenia. Pacienti so stabilnou anginou pectoris môžu absolvovať mierne intenzívny tréning (≥ 3-krát týždenne 30 minút). Cvičenie zlepšuje prognózu a kvalitu života. Kontrola krvného tlaku je základom liečby anginy pectoris. Vysoký krvný tlak je najčastejším rizikovým faktorom koronárnej choroby vrátane IM a anginy pectoris. Medicína založená na dôkazoch podporuje tvrdenie, že je veľmi dôležité zníženie systolického tlaku pod 140 mmHg a diastolického tlaku pod 90 mmHg (5). K ďalším opatreniam patrí aj správny manažment hypercholesterolémie a súčasne zníženie LDL cholesterolu. Nízke hladiny LDL cholesterolu sa spájajú s nižšou progresiou koronárnej aterosklerózy a so zlepšením endoteliálnej a cievnej funkcie hladkého svalstva. Diabetes mellitus podporuje progresiu koronárnej choroby a spôsobuje vznik komplikácií ako napr. neuropatie, retinopatie a nefropatie. Hladina glykovaného hemoglobínu pod 7 % zlepšuje prognózu pacienta s anginou pectoris (1).

Redukcia srdcového rytmu

Dnes je už veľmi dobre zdokumentované, že srdcová frekvencia je najdôležitejším determinantom ischémie myokardu. Teda súčasťou manažmentu anginy pectoris musí byť aj zníženie a/alebo obmedzenie srdcovej frekvencie (6). Vyššia frekvencia je markerom väčšieho kardiovaskulárneho rizika (7). K farmakologicky účinným látkam patria b-adrenergné blokátory a kalciové blokátory.

Blokátory vápnikových kanálov sú látky, ktoré inhibujú vstup vápnika z extracelulárneho priestoru do bunky cez pomalé Ca²⁺ kanály. Táto skupina je podľa chemického pôvodu veľmi heterogénna. Ich široké uplatnenie v terapii začalo v rokoch 1983 a 1984, po objavení iónových kanálov v bunkovej membráne. Obmedzenie vstupu vápnika do bunky znižuje predovšetkým činnosť srdca a tonus ciev. Ich prehľad je uvedený v Tabuľke č. 1.

Látky typu verapamil a diltiazem sa viažu na intracelulárnom konci kanála, kde sa však kvôli svojej hydrofilnosti nemôžu dostať cez biologickú membránu. Sú odkázané na prechod cez otvorený kanál. Ich schopnosť blokovať kanál tak závisí od frekvencie otvárania kanála, ktorá im umožní prístup k ich väzobnému miestu. Majú preto selektívnejší účinok na často sa otvárajúce kanály SA a AV uzla.

Látky typu nifedipín sú lipofilné a majú svoj receptor na vonkajšej, extracelulárnej strane kanála. Pôsobia viac na hladké svaly ciev. Na cievach srdca a na periférii pôsobia výraznejšie na arteriálnu časť, ich účinok na vény je nepatrný. Ovplyvňujú hladkú svalovinu všetkých ciev, aj keď regionálna vazodilatácia sa líši v závislosti od výberu liečiva. Všetky uvedené látky však dilatujú koronárne artérie a odstraňujú ich spazmy. Blokátory s účinkom na vodivý systém srdca majú negatívne chronotropný a dromotropný účinok, majú aj negatívne inotropný účinok. Zníženie afterloadu s nasledujúcou redukciou práce srdca znamenajú jeho lepšie prekrvenie a znižujú spotrebu kyslíka a metabolickú potrebu. Veľmi dôležité je upozornenie, že verapamil sa nesmie kombinovať s β-adrenergnými blokátormi, pretože sa môže potencovať negatívny chronotropný účinok. Vyvolala by sa bradykardia a hypotenzia (7).

β-adrenergné blokátory sú namierené priamo proti β-adrenergným receptorom nervového systému. Ich inhibícia vyvolá zníženie srdcovej frekvencie a kontraktility, čím sa zníži aj spotreba kyslíka srdcovým svalom. Tieto účinky sú minimálne v pokoji, avšak maximálne v strese a pri fyzickej aktivite. β-adrenergné blokátory zvyšujú aj perfúziu ischemických častí myokardu. β-blokátory patria do prvej línie liečby anginy pectoris, pretože je dokázané, že ich užívanie znižuje mortalitu u pacientov s anginou (1, 2). Negatívom β-blokátorov sú ich nežiaduce účinky ako únava, depresie, bradykardie, sexuálne dysfunkcie a metabolické zmeny. Bohužiaľ tieto nežiaduce účinky môžu byť pre pacientov s anginou viac obťažujúce ako samotná angina pectoris (2).

Relaxácia hladkého svalstva

Relaxácia hladkého svalstva je regulovaný proces. Zahŕňa oxid dusnatý, S-nitrosotiol a guanylátcyklázu. Farmakologická liečba je založená práve na manipulácii s týmito zložkami kaskády (2).

Organické nitráty sú pilierom liečby všetkých foriem anginy pectoris. Priaznivé účinky nitrátov pri záchvate anginy boli známe už v polovici minulého storočia. Schopnosť amylnitritu odstrániť angióznu bolesť objavil v roku 1867 anglický lekár L. Brunton. Z pozorovaní pri výrobe dynamitu, ktorého objaviteľom je Nobel, vyplynulo, že hlavná súčasť výbušniny glyceryltrinitrát (nitroglycerín) pomáha pri záchvate anginy pectoris. Nitroglycerín sa od zavedenia do terapie v roku 1867 používa dodnes. Organické nitráty sa viažu na tkanivové –SH skupiny, pričom sa uvoľní nitritový ión NO^2-, ktorý sa v bunke mení na NO. Oxid dusnatý intracelulárne tvorí reaktívne intermediálne nitrozotiolové produkty (R-SNO), ktoré aktivujú cez solubilnú cytozolovú guanylcyklázu podukciu cGMP z GTP. cGMP aktivuje proteínkinázu G a to vedie ku kaskáde efektov v bunke hladkého svalu, ktoré kulminujú defosforyláciu myozínového reťazca a sekvestráciu intracelulárneho Ca²⁺, výsledkom čoho je relaxácia (2).

Najdôležitejšie účinky sú:

1. výrazná venodilatácia s redukciou venózneho tlaku a zmenšenie žilového návratu krvi do srdca (redukcia preloadu),
2. dilatácia artérií a zníženie periférneho odporu vedúce k zníženiu tlaku krvi a poklesu afterloadu,
3. v koronárnom riečisku rozširujú predovšetkým veľké koronárne artérie a otvárajú kolaterály, teda redistribuujú krv z normálneho do ischemického ložiska,
4. vazodilatácia ciev v oblasti hlavy, menej renálne a kožné cievy (s výnimkou tváre).

Výsledkom sú:

1. zlepšené vyprázdnenie komory s menším objemom pri venóznej dilatácii,
2. srdce pracujúce proti menšiemu odporu pri arteriálnej dilatácii a vďaka zníženiu TK,
3. znížením plniacich tlakov v srdci je zlepšené aj prekrvenie subendokardiálnych vrstiev myokardu, zvlášť citlivých na nedostatok kyslíka,
4. zlepšenie celkovej kyslíkovej bilancie a redistribúcia krvi do ischemického ložiska,
5. uvoľnenie koronárnych spazmov u nestabilnej AP.

Výsledkom vazodilatácie bývajú často bolesti hlavy a začervenanie tváre. Po vysokých dávkach hrozí nadmerný pokles TK a reflexná tachykardia, ktorá môže vyprovokovať anginózny záchvat. Jedným z hlavných poblémov liečby nitrátmi je vznik tolerancie. Je to multifaktoriálny problém, avšak najdôležitejším faktorom je vyčerpanie sulfhydrylových skupín pri produkcii nitritových iónov.

Inhibítory fosfodiesterázy patria tiež ku antianginálnym liečivám. Ich účinkom sa znižuje cyklický guanylmonofosfát. Prvým klinicky testovaným inhibítorom fosfodiesterázy bol sildenafil (2, 7).

Modulácia metabolizmu

Trimetazidín inhibuje oxidáciu mastných kyselín, čím zvyšuje využívanie glukózy myokardom. Trimetazidín sa označuje ako metabolický modulátor ischemickej kaskády (3). U pacientov so stabilnou anginou pectoris trimetazidín oneskoruje nástup ischémie a znižuje počet anginálnych záchvatov. Antiischemické účinky nie sú spojené so znížením srdcovej frekvencie. U diabetikov trimetazidín znížil glykovaný hemoglobín. Existuje však len málo dôkazov, že by mal trimetazidín vplyv na mortalitu a kvalitu života u pacientov s anginou pectoris (8, 9).

V Spojených štátoch je arginín klasifikovaný ako výživový doplnok a nie ako liek. Preto nie je predmetom regulačných obmedzení. Navyše, chýbajú údaje z veľkých randomizovaných štúdií. Avšak výrobcovia L-arginínu uvádzajú, že má antianginózne účinky. Predpokladá sa, že podporuje angiogenézu a znižuje produkciu oxidu dusnatého (10, 11).

Alopurinol inhibuje xantínoxidázu. Nedávne randomizované, placebom kontrolované štúdie ukázali, že alopurinol by mohol byť vhodným liečivom na liečbu anginy pectoris, pretože skracuje dĺžku trvania záchvatov. Dôkazov na toto tvrdenie je však málo. Navyše, dlhodobé užívanie je spojené s cytopéniou a toxickou epidermálnou nekrolýzou (12).

Fyzická intervencia

Podrobný opis revaskularizačných postupov by bol veľmi rozsiahly. Presahuje možnosti tohto článku. Existuje však celý rad európskych a amerických odporúčaní venovaných tejto problematike. Stručne povedané, fyzické obnovenie koronárneho prietoku, či už prostredníctvom bajpasu alebo pomocou perkutánnej koronárnej intervencie (PCI), je bežne používanou stratégiou liečby anginy pectoris. Za posledných desať rokov nastal významný pokrok v revaskularizačných technikách – zlepšila sa ich účinnosť a znížil sa výskyt komplikácií. (2)

Záver

V súčasnosti máme k dispozícii celý rad farmakologických a intervenčných stratégií pre pacientov s anginou pectoris. Avšak iba užívanie betablokátorov a revaskularizačné stratégie znižujú výskyt anginy pectoris a súčasne znižujú výskyt veľkých koronárnych príhod (MACE). Mnoho liečebných stratégií buď vôbec neznižuje výskyt MACE, alebo ich výskyt vôbec nebol študovaný. Niektoré liečebné stratégie však výskyt MACE znižujú nepriamo, napr. kalciové blokátory, ak je ich indikáciou hypertenzia. Je zrejmé, že v tejto oblasti stále existuje veľa nejasností a navyše chýbajú nové inovatívne liečebné stratégie.

Literatúra

1. Klener, P. et al.: Vnitřní lekařství. štvrté vydanie. Praha: Galen, 2006 s. 1174. ISBN 978-80-7262-705-9.
2. Winchester, D. E., Pepine, C. J.: Angina treatments and prevention of cardiac events: an appraisal of the evidence. Eur Heart J Suppl. 2015; 17(Suppl G):G10-G18.
3. Fihn, S. D., Gardin, J. M., Abrams, J., et al.: 2012 ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS Guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, and the American College of Physicians, American Association for Thoracic Surgery, Preventive Cardiovascular Nurses Association, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons. J Am Coll Cardiol 2012; 60: e44–e164.
4. Montalescot, G., Sechtem, U., Achenbach, S., et al.: 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2013; 34:2949–3003.
5. NationalHeart, Lung, and BloodInstitute.Landmark NIH study shows intensive blood pressure management may save lives. Press release, 11 September 2015. http://bit.ly/2yR2gR2 (11 September 2015).
6. Frishman, W. H.: Multifactorial actions of beta-adrenergic blocking drugs in ischemic heart disease: current concepts. Circulation 1983; 67:I11–I18.
7. Kolloch, R., Legler, U. F., Champion, A., et al.: Impact of resting heart rate on outcomes in hypertensive patients with coronary artery disease: findings from the International VErapamil-SR/trandolapril STudy (INVEST). Eur Heart J 2008; 29: 1327–1334.
8. Bangalore, S., Parkar, S., Messerli, F. H.: Long-acting calcium antagonists in patients with coronary artery disease: a meta-analysis. Am J Med 2009; 122:356–365.
9. Ciappon,i A., Pizarro, R., Harrison, J.: Trimetazidine for stable angina. Cochrane Database Syst Rev 2005:CD003614.
10. Peng, S., Zhao, M., Wan, J., Fang, Q., Fang, D., Li, K.: The efficacy of trimetazidine on stable angina pectoris: a meta-analysis of randomized clinical trials. Int J Cardiol 2014;177:780–785.
11. Miner, S.E., Al-Hesayen, A., Kelly, S., et al.: L-Arginine transport in the human coronary and peripheral circulation. Circulation 2004;109:1278–1283.
12. Ruel, M., Beanlands, R. S., Lortie, M., et al.: Concomitant treatment with oral L-arginine improves the efficacy of surgical angiogenesis in patients with severe diffuse coronary artery disease: the Endothelial Modulation in Angiogenic Therapy randomized controlled trial. J Thorac Cardiovasc Surg 2008;135: 762–770. 770 e761.
13. Rajendra, N. S., Ireland, S., George, J., et al.: Mechanistic insights into the therapeutic use of high-dose allopurinol in angina pectoris. J Am Coll Cardiol 2011; 58: 820–828.