Akútna pankreatitída je akútny zápal pankreasu s miernymi, ale aj so závažnými klinickými prejavmi. U 20 – 30 % pacientov sa vyvinie ťažké ochorenie: pankreatická nekróza, absces pankreasu, pseudocysty pankreasu a extrapankreatické komplikácie – zlyhanie životne dôležitých orgánov. Kľúčovú úlohu v patogenéze akútnej pankreatitídy hrá zápalový proces, koagulopatia a intravaskulárna trombóza splanchnického povodia. Zlyhanie mikrocirkulácie v intra- a extrapankreatických orgánoch zvyšuje mieru úmrtnosti. Pochopenie procesu, ktorý prebieha počas akútnej pankreatitídy, vrátane hematologických komplikácií, môže zlepšiť stratégiu liečby s bezpečnosťou a vysokou účinnosťou.

Úvod

Akútna pankreatitída (AP) je definovaná ako akútny zápalový proces zahrňujúci pankreas, peripankreatické tkanivá a orgány (pľúca, obličky). AP je častou príčinou akútnej bolesti brucha, zvyčajne s miernym priebehom a spontánnym ústupom ochorenia. Približne u 20 – 30 % pacientov sa však vyvinie ťažké ochorenie ako pankreatická nekróza, absces pankreasu, pseudocysty pankreasu a extrapankreatické komplikácie – zlyhanie životne dôležitých orgánov. Podľa prieskumu globálnej epidemiológie je výskyt AP 34 prípadov na 100 000 jedincov v populácii za rok s 1,16 prípadmi úmrtnosti. Úmrtnosť u pacientov so zlyhaním orgánov a s nekrózou pankreasu môže dosahovať až 30 – 40 %. (1)

Súčasné experimentálne a klinické údaje poskytujú presvedčivé dôkazy, že zápal a poruchy systému krvného zrážania hrajú kľúčovú úlohu v patogenéze AP. AP spôsobuje závažnú zápalovú reakciu, ktorá je zodpovedná najmä za poškodenie acinárnych buniek, s následným uvoľnením zápalových mediátorov, ako sú cytokíny, faktor nekrotizujúci nádory (TNF) a faktor aktivujúci trombocyty (PAF), čo vedie k systémovej zápalovej odpovedi. Zápalové mediátory zasahujú do mechanizmu hemostázy, aktivujú monocyty, neutrofily a tieto aktivované bunky exprimujú tkanivový faktor (TF) na poranenej pankreatickej bunke, ktorý spustí koagulačný proces. Výsledkom je intravaskulárna trombóza a zlyhanie mikrocirkulácie. AP predstavuje zápalový proces s autoaktiváciou pankreatických enzýmov, ktoré spustia kaskádovú reakciu: autotrávenie pankreatických buniek, nekrózu parenchýmu pankreasu a vaskulitídu, ktorá spúšťa zápalové procesy. Tie poškodzujú krvné cievy v peripankreatickom priestore s následným krvácaním do pankreasu, peripankreatických tkanív a do gastrointestinálneho traktu. Zápal podporuje zrážanie krvi a výsledkom je trombóza žíl v blízkosti orgánov – splanchnická žilová trombóza (SVT).

Hematologické komplikácie akútnej pankreatitídy

Hematologické abnormality uvedené v Tabuľke č. 1 korelujú s výsledkom akútnej pankreatitídy.

Zmeny v hemoglobíne (Hb)/hematokrite (HTK)
U pacientov s akútnou pankreatitídou bol pozorovaný pokles Hb/HTK už počas prvého týždňa ochorenia ako dôsledok hemodilúcie, diseminovanej intravaskulárnej koagulácie (DIK) a krvácania do tkanív pankreasu. V priebehu ochorenia pri hemokoncentrácii bol HTK zvýšený.

Zmeny v koagulácii
Počas akútnej pankreatitídy prebiehajú v koagulácii rôzne zmeny: zvýšené hladiny fibrinogénu, faktora VIII, faktora V, ale aj znížené hladiny FV, počiatočné skrátenie a následne predĺženie protrombínového času, zvýšené hladiny plazminogénu a antiplazmínu a zvýšené hladiny antitrombínu. Opísané boli tiež abnormality faktorov krvného zrážania konzistentné s DIK, ako sú zvýšené degradačné produkty fibrínu (FDP) spolu so zvýšenými hladinami fibrinogénu v plazme a skrátený čas zrážania krvi. Hematológovia naznačujú, že zvýšené FDP korelujú s DIK so sekundárnou fibrinolýzou. Výsledky by mohli byť interpretované ako nešpecifická reakcia na poškodenie (akútna pankreatitída) a zvýšené FDP a znížený fibrinogén v sére naznačujú hyperkoagulačný stav. Iné vysvetlenie zvýšených hodnôt FDP zahŕňa obštrukčný ikterus, ochorenie pečene, pľúcnu embóliu, žilovú trombózu a lokálne krvácanie.

Podľa niektorých štúdií je závažná trombocytopénia zriedkavá, čo naznačuje, že DIK nie je prítomná, ale nevylučuje lokálnu intravaskulárnu koaguláciu. Hyperkoagulabilita môže byť spojená s lokalizovanou intravaskulárnou koaguláciou a vo vzácnych prípadoch môže dôjsť k difúznej intravaskulárnej koagulácii. Patogenéze koagulačných porúch, ktoré sú sekundárne pri akútnej pankreatitíde, sa pripisuje uvoľňovanie trypsínu zo zapáleného pankreasu. Rason a kol. zistili vzťah medzi včasnými zmenami v koagulácii a počiatočnými hladinami amylázy a predpokladali, že cirkulujúci pankreatický enzým môže hrať úlohu v patogenéze koagulopatií u pacientov s akútnou pankreatitídou.
(2, 3)

Leukocyty
Včasná leukocytóza sa spája so závažnou formou ochorenia. Počiatočný počet leukocytov, ktorý koreloval so zvýšenými hladinami fibrinogénu, môže odrážať stupeň zápalu pankreasu.

Abnormálne formy červených krviniek a retikulocytóza
Pri akútnej pankreatitíde boli pozorované abnormálne formy červených krviniek, zvýšená fragmentácia a zvýšený počet retikulocytov.

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP)/hemolyticko-uremický syndróm (HUS)
Pankreatitída je vzácnou komplikáciou TTP/HUS. Základný mechanizmus pravdepodobne spočíva v tvorbe trombov v pankreatických arteriolách. A naopak, ukazuje sa, že TTP/HUS sa môže objaviť u pacientov s pankreatitídou. U týchto pacientov sa zvyčajne rozvine TTP/HUS v priebehu 2-3 dní od nástupu pankreatitídy a po odznení pankreatitídy odznie aj TTP/HUS.

Patogenéza TTP/HUS ako komplikácia pankreatitídy je zatiaľ v teoretickej rovine, pretože patofyziologické mechanizmy, ktoré vedú k TTP/HUS, neboli vysvetlené. Jedným z možných mechanizmov je poškodenie endotelu, ktoré môže vyvolať TTP/HUS. Mechanizmus priameho endotelového poškodenia je podporovaný nálezom autoprotilátok pankreasu. Ďalším možným mechanizmom je nepriame poškodenie endotelu pôsobením cytokínov, ako sú interleukín -1 (IL-1) a TNF. Tieto cytokíny môžu iniciovať zápalové alebo hemostatické zmeny v granulocytoch aj v endotelových bunkách. Môžu modulovať hemostatické mechanizmy zvýšením sekrécie inhibítora aktivátora plazminogénu ( PAI-1) a von Willebrandovho faktora (vWF), zvýšením expresie aktivovaného TF, zvýšením produkcie prostacyklínu, oxidu dusnatého a PAF, znížením expresie trombomodulínu (TM) a znížením sekrécie tkanivového aktivátora plazminogénu (tPA). (4)

Akútna hemolytická anémia
U pacientov s akútnou pankreatitídou bola pozorovaná akútna hemolytická anémia, o čom svedčia nepriame nálezy zvýšenej laktátdehydrogenázy v sére, nepriamej hyperbilirubinémie a retikulocytózy.

Trombocytopénia
Trombocytopénia samotná alebo ako súčasť TTP/HUS sa zistila u niekoľkých pacientov s akútnou pankreatitídou, čo neznamenalo horšiu prognózu. 

Patogenéza porúch zrážanlivosti pri akútnej pankreatitíde 

Poruchy zrážania krvi hrajú kľúčovú úlohu v patogenéze akútnej pankreatitídy a vedú k zlyhaniu mikrocirkulácie intra- a extrapankreatických orgánov. Koagulopatia a intravaskulárna trombóza je jeden z možných mechanizmov, ktorý prispieva k ischémii, edému a k nekrotizujúcej pankreatitíde. Pochopenie mechanizmu koagulopatie a trombózy môže zlepšiť stratégiu antikoagulačnej liečby.

Mechanizmus koagulačných porúch pri akútnej pankreatitíde
Porušená je mikrocirkulačná perfúzia intra- a extrapankreatických orgánov, ako sú pečeň a obličky. Jedným z dôvodov môže byť intravaskulárna trombóza, keďže v pankreatických kapilárach boli elektrónovou mikroskopiou detegované fibrínové depozity a proces koagulácie vo vzorkách krvi odobratých pacientom s akútnou pankreatitídou začína po troch minútach a kulminuje do piatich minút. Lokálna a systémová koagulopatia, intravaskulárna trombóza v pankreatickej mikrocirkulácii a DIK spôsobujú poškodenie tkaniva alebo zlyhanie viacerých orgánov. Zápal posúva koagulačné mechanizmy v prospech trombózy. Poškodené acinárne bunky uvoľňujú chemokíny, cytokíny a rôzne adhezívne molekuly do obehového systému, ktorý následne sprostredkuje infiltráciu imunitných buniek do miesta poranenia. Zahŕňa kľúčové molekulárne a medzibunkové interakcie, ktoré súvisia so spúšťačmi a dráhami koagulačného systému, ktorý charakterizuje poruchy zrážania počas akútnej pankreatitídy. (5)
Pri akútnej pankreatitíde prebiehajú zmeny v hemostáze na ktorých sa podieľajú faktory koagulačného systému:

Úloha tkanivového faktora (TF) pri koagulačnej poruche akútnej pankreatitídy
TF je glykoproteín prítomný v subendotelových tkanivách, krvných doštičkách a v leukocytoch, teda vo všetkých krvno-tkanivových bariérach. Pri poškodení endotelovej bunky TF rýchlo spúšťa koaguláciu. Počas zápalu sú hlavným zdrojom TF monocyty. U pacientov s akútnou pankreatitídou podporujú prokoagulačné zápalové cytokíny (IL-1 , IL-6 a TNF) monocyty a endotelové bunky k sekrécii mikročastíc obsahujúcich TF. Aktivované neutrofily uvoľňujú proteinázu 3, ktorá uvoľňuje TF z endotelových buniek cez proteázou aktivovaný receptor 1 (PAR-1). Na druhej strane, poškodenie pankreasu vedie k priamej expozícii TF krvi. Vysoká hladina TF spúšťa vonkajšiu cestu zrážania krvi väzbou faktora VII/FVIIa za vzniku komplexu TF-FVIIa, konverziou faktora X (FX) na faktor Xa (FXa). FXa sa potom začlení do komplexu FXa - faktor Va - Ca₂ + fosfolipidy (FXa-FVa- Ca₂+-PL), ktorý je známy ako protrombináza. Nakoniec sa vytvorí trombín, čo vedie k vzniku fibrínových zrazenín. Zistilo sa, že hladiny TF sa zvyšujú v ranom štádiu akútnej pankreatitídy, čo sa môže považovať za prediktívny marker akútnej pankreatitídy. TF ako spúšťač koagulačnej kaskády môže zohrávať veľkú úlohu pri vývoji akútnej pankreatitídy. (6)

Úloha endotelových buniek pri koagulačnej poruche akútnej pankreatitídy
V minulosti sme endotel vnímali viac-menej anatomicky, ako bariéru, ktorá oddeľuje krv od okolitého tkaniva a že na endotelových bunkách ciev prebieha zrážanie. Endotel je však vysokošpecializovaný orgán s mnohými funkciami vo fyziologických aj patologických procesoch. Endotel a hemostáza sú úzko prepojené. Endotel reguluje hemostázu a proces zrážania prebieha na endotelovej bunke (EB). EB je miestom syntézy a produkcie antikaogulantov a prokoagulantov, ktoré mu prepožičiavajú antikoagulačné, protizápalové vlastnosti, ale aj prokoagulačné, proadhezívne, prozápalové vlastnosti prostredníctvom inhibítora cesty tkanivového faktora (TFPI), aktivovaného systému proteínu C (APC systému), antitrombínu III (ATIII) a fibrinolýzy. EB regulujú prietok krvi, tonus cievnej steny, regulujú extravazáciu plazmatických proteínov a prienik leukocytov do tkanív. Počas akútnej pankreatitídy sú funkcie endotelu narušené, čo vedie k pankreatickej mikrocirkulačnej dysfunkcii. (7)

Úloha inhibítora cesty tkanivového faktora (TFPI)
TFPI primárne syntetizovaný endotelovými bunkami je inhibítor koagulácie. Viaže sa na EB cez proteoglykány/glykozaminoglykány a inaktivuje komplex TF-FVIIa-FXa a protrombinázu v skorej fáze koagulačného procesu. Nedostatok TFPI zvyšuje náchylnosť na DIK a trombózu. U pacientov s akútnou pankreatitídou sú hladiny TFPI zvýšené a napriek tomu sa u týchto pacientov zistila nekróza pankreasu a zlyhanie orgánov. Predpokladá sa, že u pacientov s akútnou pankreatitídou stráca TFPI biologickú účinnosť a ani zvýšené hladiny TFPI nemôžu pôsobiť proti hyperkoagulácii spôsobenej vaskulárnym poškodením. Hlavným zdrojom zvýšeného TFPI v plazme sú poranené EB čo môžeme považovať za marker poškodenia endotelu u pacientov s akútnou pankreatitídou. Vysoká hladina TFPI predstavuje závažnosť poškodenia EB, ktoré sú hlavným a explicitným dôvodom progresie akútnej pankreatitídy. (8)

Systém proteínu C (PC)
Systém PC zahŕňa PC, jeho kofaktorový proteín S (PS), TM a endotelový receptor PC (EPCR) – transmembránový glykoproteín na povrchu EB. APC vykazuje silný antikoagulačný účinok inaktiváciou FVa, FVIIIa . U pacientov s akútnou pankreatitídou je systém PC poškodený. Nízke sú hladiny PC, APC, vysoký je pomer APC/PC a významne sú zvýšené hladiny solubilného TM a EPCR. Dva mechanizmy môžu prispieť k tomuto fenoménu. Po prvé, neutrofily uvoľňujú elastázu a proteinázu 3 a odštiepia TM a EPCR z povrchu EB. TM je oxidovaný a následne menej aktívny. Po druhé, aktivácia jadrového faktora kappa B zvyšuje ich vylučovanie z povrchu EB. Výsledkom je, že antitrombotický účinok systému PC je narušený, čo uľahčuje vývoj DIK. (9)

Antitrombín (AT)
AT je glykoproteín syntetizovaný v pečeni a v endotelových bunkách. Je najsilnejším prirodzeným inhibítorom koagulácie. Inaktivuje FXa, trombín, TF-FVIIa a FIXa. Pre funkciu antitrombínu je nevyhnutné vytvorenie komplexu s heparínom, čím sa inhibícia trombínu zvýši 1000-násobne. Antikoagulačný účinok sa uplatňuje aj väzbou na špecifické heparansulfáty proteoglykány (HSPG)/ glykozaminoglykány (GAG), ktoré pokrývajú povrch endotelu, chránia a udržiavajú funkciu endotelovej bariéry. U pacientov s akútnou pankreatitídou je hladina AT znížená , čo je výsledkom porušenej syntézy v dôsledku negatívnej reakcie akútnej fázy, degradácie elastázou a spotreby v dôsledku tvorby trombínu. Deficit AT môže viesť k závažnému venóznemu tromboembolizmu a pozitívne koreluje so závažnosťou DIK. (10)

Fibrinolýza
Fibrinolytický systém má za úlohu rozpustiť trombus tvorený fibrínom. Tkanivový aktivátor plazminogénu (t-PA) a urokináza produkovaná endotelovými bunkami sú hlavnými aktivátormi vo fibrinolytickom systéme, ktoré transformujú plazminogén na plazmín. PAI-1 a trombínom aktivovaný inhibítor fibrinolýzy (TAFI) sa podieľajú na regulácii fibrinolýzy. U pacientov s akútnou pankreatitídou stúpa hladina TAFI na začiatku ochorenia. Zistilo sa, že pacienti s orgánovým zlyhaním majú signifikantne vyššiu plazmatickú hladinu PAI-1 a významne inhibovanú fibrinolýzu. Predpokladá sa, že zvýšené hladiny inhibítorov fibrinolýzy môžu byť stimulované prozápalovými faktormi a hypoxiou. Keď zvýšená hladina PAI-1 inhibuje fibrinolýzu, nedokáže pôsobiť proti systémovému ukladaniu fibrínových zrazením počas syndrómu systémovej zápalovej odpovede, čo vedie k trombóze a DIK. Počas akútnej pankreatitídy je funkcia endotelu narušená v dôsledku porúch TFPI, APC systému a fibrinolýzy. (11, 12)

Úloha krvných doštičiek, leukocytov a ich interakcie pri koagulačnej poruche akútnej pankreatitídy
Krvné doštičky sú základnými bunkovými zložkami koagulačného systému. Krvné doštičky aktivované trombínom a mediátormi zápalu sprostredkúvajú vaskulárnu permeabilitu, chemotaxiu leukocytov, syntézu zápalových parametrov, čo v konečnom dôsledku vedie k interakciám krvných doštičiek, leukocytov a endotelu. Na tom sa podieľajú P- selektín a extracelulárne neutrofilové pasce (NET), ktoré sú čiastočne zodpovedné za koagulopatiu u pacientov s akútnou pankreatitídou.

P-selektín
P-selektín je membránový glykoproteín granúl krvných doštičiek a endotelových buniek. Jeho ligand P-selektín glykoproteín ligand-1 – pri stimulácii exprimovaný na krvných doštičkách, monocytoch a neutrofiloch – sprostredkuje rolovanie leukocytov a krvných doštičiek na cievnej stene, agregácie krvné doštičky-neutrofily a krvné doštičky-krvné doštičky na prepojenie zápalovej infiltrácie a tvorby trombu. (Obrázok č. 1) Zvýšená hladina P-selektínu výrazne posilňuje interakciu leukocyt-endotel a vznik trombózy. Úloha P-selektínu pri vzniku trombózy spočíva v tom, že sprostredkuje agregáciu krvných doštičiek a leukocytov na stimulovaných endotelových buniek, čo následne prispieva k rozvoju akútnej pankreatitídy. Potlačenie P-selektínu inhibuje leukocyty a rolovanie krvných doštičiek v postkapilárnych venulách zapáleného pankreasu, chráni pred trombózou a zlepšuje mikrocirkuláciu v pankrease. (13)

Interakcie medzi krvnými doštičkami, leukocytmi a komplementovým systémom
Systém komplementu a koagulácie je navzájom prepojený. Krvné doštičky a komplementové systémy sa aktivujú a navzájom sa posilňujú prostredníctvom P-selektínu, receptora pre komplement C3b, posilňovaním adhézie a agregácie krvných doštičiek. Po aktivácii komplementu C3a a C5a priame produkty tiež stimulujú krvné doštičky a podporujú koaguláciu stimuláciou expozície fosfatidylserínu. P-selektín a NET sú vlastne priesečníky medzi komplementovou kaskádou a koagulačným systémom, čím sa vytvára začarovaný kruh pri vývoji akútnej pankreatitídy. (14)

Trombóza splanchnického povodia pri akútnej pankreatitíde 

Trombóza splanchnickej žily je častá, závažná cievna komplikácia akútnej pankreatitídy. Kľúčovú úlohu pri vzniku trombózy hrá zápal, ktorý priamo poškodí cievnu stenu, aktivuje hemostázu, spúšťa proces zrážania a posúva hemostatické mechanizmy v prospech trombózy. Ako vzniká trombóza je všeobecne známe. Vieme, že musí byť naplnená podstata Virchowovej triády: poškodená cievna stena, hyperkoagulačný stav a spomalenie toku krvi. Výsledkom je trombóza, stav, pri ktorom sa v cieve vytvorí trombus – krvná zrazenina. Trombóza môže postihnúť ktorúkoľvek časť tela, najčastejšie sú to dolné končatiny, ale aj horné končatiny, srdce a pod. Pri pankreatitíde ide o trombózu v neobvyklej lokalizácii, v splanchnickej oblasti: ide o trombózu portálnej žily, slezinnej žily, hornej mezenterickej žily samostatne alebo v kombinácii. Najčastejšie miesto trombózy je slezinná žila (43 %) (Obrázok č. 2). Patogenéza SVT pri akútnej pankreatitíde je uvedená na Obrázku č. 3. (15, 16) Trombóza splanchnickej žily má negatívny vplyv na priebeh akútnej pankreatitídy.
Prirodzené inhibítory zrážania systém proteínu C, AT sa podieľajú na regulácii krvného zrážania a pri ich deficite je narušená antitrombotická účinnosť, čo môže viesť k SVT.

Záver

Akútna pankreatitída je potenciálne život ohrozujúce ochorenie. Poruchy mikrocirkulácie pankreasu zhoršujú histopatologické poškodenie tkaniva a výsledky akútnej pankreatitídy. Porucha koagulácie je kľúčom k tomuto patologickému procesu. Počas akútnej pankreatitídy prebieha nadmerná aktivácia koagulačnej kaskády a zvýšené sú prokoagulačné faktory. Nedostatočná antikoagulácia a fibrinolýza zvyšuje tvorbu fibrínu čo vedie k trombóze v mikrocirkulácii, zhoršeniu perfúzie orgánov, k ischémii, nekróze tkaniva až k dysfunkcii orgánového systému. Pochopenie tohto procesu môže zlepšiť stratégiu antikoagulačnej liečby.

Literatúra

1. Iannuzzi JP, Leong JH et al. Global incidence of acute pancreatitis is increasing over time: a systematic review and meta-analysis. Gastroenterology 2022; 162(1): 122-134
2. Saif MW, Allegra CJ. Hematological complications od acute pancreatitis: A review. Resid Staff Physician 2001; 47(10): 29-35
3. Rason JHC, Lackner H, Berman IR et al. The relationship of coagulation factors to cinical implications of acute pancreatitis. Surgery 1977; 81:502
4. Silva VA. Thrombotic thrombocytopenic purpura/hemolytic uremic syndrome secundary to pancreatitis. Am J Hematol 1995; 50:53
5. Gui M, Zhao B, Huang J et al. Pathogenesis and therapy of coagulation disorders in severe acute pancreatitis. Journal of Inflammation Research 2023; 16 5-67
6. Andersson E, Axelsson J, Eckerwall G et al. Tissue factor in predicted severe acute pancreatitis. WorldJ Gastroenterol.2010; 16(48): 6128-6134
7. Eibl G, buhr HJ, Foitzk T. Therapy of microcirculatory disorders in severe acute pancreatitis: what mediators should we block? Intensice Care Med. 2002; 28(2):139-146
8. Mast AE. Tissue factor pathway inhibitor: multiple anticoagulant activities for a single protein. Arterioscler Throm Vas biol. 2016; 36(1): 9-14
9. Lindstrom O, Kylanpaa L, mentula P. Upregulated but insufficient generation of activated protein C is associated with development of multiorgan failure in severe acute pancreatitis. Crit Care 2006; 10(1):R16
10. Schlommer , Brandtner A, Bachler M. Antithrombin and its role in host defense and inflammation. Int J Mol Sci 2021; 22:8
11. Madoiwa S. Recent advances in disseminated intravascular coagulation: endothelial cells and fibrinolysis in sepsis-induced DIC. J Intensive care 2015; 3:8
12. Chapin JC, Hajjar KA. Fibrinolysis and the control of blood coagulation. Blood Rev 2015; 29(1): 17-24
13. Tsaroucha AK, Schizas D, VailasMG. E and P selectins as potential markers in the assessment of the severity of acute pancreatitis. Pancreas 2018; 47(4): 406-411
14. Del Conde I, Cruz MA, Zhang G. Platelet activation leads to activation and propagation of the complement system. J Exp Med. 2005; 201(6):871-879
15. Pancreas Study Group, Chinese Society of Gastroenterology, Chinese Medical Association. Practice guidance for diagnosis and treatment of pancreatitis-related splanchnic vein thrombosis (Shenyang, 2022). J Dig Dis 2021; 22(1):1-8
16. Yuhang Yin. Anticoagulation therapy for splanchnic vein thrombosis associated with acute pancreatitis: A systematic review and meta-analysis. Clin Appl Throm Hemost, 2023; 18; 29:107