Heparínom indukovaná trombocytopénia (HIT) je protrombotická imunitne sprostredkovaná komplikácia liečby heparínom. Prejavuje sa spektrom zmien, od izolovanej ľahkej trombocytopénie cez venóznu alebo artériovú trombózu až po ťažkú systémovú reakciu. Len výnimočne spôsobuje hemoragické prejavy.

Úvod

Heparín je jeden z mála liekov, ktorý si zachováva významné postavenie už vyše 100 rokov. V roku 1950 Weismann a Tobin opísali závažnú paradoxnú komplikáciu jeho použitia – trombocytopéniu s trombózou (1). Napriek tomu, že znižuje mortalitu a morbiditu pri trombotických stavoch, jeho použitie je spojené aj so značnými problémami. HIT je jedným z najbežnejších smrteľných nežiaducich účinkov liečby heparínmi (2). Je závažným protrombotickým stavom, ktorý sa vyskytuje pri nefrakciovaných heparínoch (UFH), ale aj pri terapii heparínmi s nízkou molekulovou hmotnosťou (LMWH).

Existujú dva základné typy HIT.
Typ 1 sa objavuje do dvoch dní od začatia liečby. Počet trombocytov (Tr) zriedkavo klesne pod 80 – 100 × 109/l a normalizuje sa napriek pokračovaniu heparínovej liečby. Typ 1 je neimunitná porucha vznikajúca následkom priameho pôsobenia heparínu na aktiváciu Tr (2).
Typ 2 je imunitne sprostredkovaná porucha, ktorá zvyčajne vzniká po 5 – 15 dňoch podávania heparínu. Pri opakovanej expozícii sa však môže rozvinúť v priebehu niekoľkých hodín až dní. Ide o imunitnú reakciu sprostredkovanú protilátkami proti komplexu heparín-doštičkový faktor 4 (PF4). V bežnej praxi sa pod pojmom HIT myslí zvyčajne typ 2.
Autoimunitná HIT predstavuje podskupinu HIT II, pričom zahŕňa veľmi vzácne formy imunitne sprostredkovanej HIT s atypickým priebehom. Do tejto skupiny patrí: HIT s oneskoreným nástupom (3), refraktérna (perzistujúca) HIT (4) a HIT po preplachoch heparínom („flush“ HIT) (5).
Za osobitnú a taktiež veľmi vzácnu formu HIT je v súčasnosti považovaná spontánna HIT, ktorá sa vyznačuje klinickým a laboratórnym obrazom typickým pre HIT II, avšak vzniká bez predchádzajúcej expozície heparínu (6-8).

Etiológia

Riziko vytvorenia HIT protilátok je asi 8 %, ale trombocytopénia vzniká len u 0,1 – 5 % pacientov liečených heparínom v trvaní > 4 dni. Z týchto pacientov približne 25 – 50 % prekoná trombózu (2, 9, 10). Chirurgickí pacienti (obzvlášť ortopedickí a kardiochirurgickí), ako aj pacienti po traume majú vyššie riziko rozvoja HIT (1 – 5 %) než pacienti hospitalizovaní na interných oddeleniach (< 1 %) (11, 12). Častejší je výskyt u žien (približne 2×) než u mužov a u pacientov liečených UFH v porovnaní s pacientmi liečenými LMWH. Podávanie UFH je spojené s 10-násobne vyšším rizikom rozvoja HIT v porovnaní s LMWH (13, 14). Na druhej strane je fondaparinux, ktorého podávanie je spojené len zriedkavo s rozvojom HIT. Reaktivita protilátok proti komplexom PF4/fondaparinux je veľmi slabá (15). Navyše aj pôvod heparínu je asociovaný s rizikom rozvoja HIT. UFH hovädzieho pôvodu je spojený s vyšším rizikom rozvoja HIT v porovnaní s UHF pôvodom z ošípaných (16). Vyššie (terapeutické) dávky heparínu vedú častejšie ku vzniku HIT než nižšie (profylaktické) dávky heparínu. Avšak aj nízka dávka heparínu môže viesť k tvorbe protilátok spájaných s HIT. HIT môže vzniknúť po akejkoľvek forme podania heparínu. Incidencia HIT v gravidite, detskom veku a u hemodialyzovaných pacientov je nízka (8, 17). U pacientov s prekonanou HIT je použitie heparínu počas hemodialýzy kontraindikované.

Klinický obraz

Klinické prejavy HIT zahŕňajú: trombocytopéniu, trombembolické príhody a lokálne alebo systémové reakcie po podaní heparínu. Hlavným klinickým prejavom HIT je trombocytopénia. Po expozícii heparínu počet trombocytov rýchlo klesá, niekedy o 50 a viac percent oproti východiskovej hodnote. Počet trombocytov tak klesne pod 150 × 109/l; medián počtu trombocytov u pacientov s HIT je 55 × 109/l (18). Pre stanovenie diagnózy je viac ako absolútny počet trombocytov dôležitý ich pokles o viac ako 50 % oproti východiskovej hodnote (8). Trombocytopénia pod 20 × 109/l nie je typická pre HIT, a preto treba pátrať aj po inej príčine.

Z hľadiska rýchlosti nástupu trombocytopénie rozlišujeme 3 vzory HIT, a to rýchly, typický a oneskorený (po 10. dni, prípadne 1 – 3 týždne po ukončení heparinizácie) (2). Takmer 60 % pacientov má typický nástup; počet trombocytov klesne do 5 – 10 dní od expozície heparínu. K rýchlejšiemu poklesu (už v priebehu 24 hodín po podaní heparínu) dochádza iba v prípade, že pacient v priebehu posledných 100 dní dostával heparín a v čase aktuálneho podania heparínu mal v krvi HIT protilátky (asi 30 % prípadov HIT).

Napriek trombocytopénii je HIT paradoxne protrombotický stav, ktorý sa u časti pacientov manifestuje ako trombóza. Krvácanie je pri HIT vzácne. Môže to viesť k devastujúcim artériovým a venóznym trombózam vrátane pľúcnej embólie, mezenteriálnej ischémie, ischémie končatín, akútneho infarktu a náhlej cievnej mozgovej príhody (19, 20). Venózne príhody sú častejšie než artériové u pacientov s HIT. Výnimku tvoria pacienti s HIT po cievnych a kardiochirurgických zákrokoch. U týchto pacientov sa artériové a venózne trombózy vyskytujú s rovnakou frekvenciou (20, 21).

V súvislosti s hlbokou venóznou trombózou dolných končatín pri HIT je obávanou komplikáciou končatinová gangréna, a to najmä u pacientov v akútnom štádiu HIT liečených antagonistami vitamínu K (napríklad warfarín).

V prípade diagnostikovania trombózy pri laboratórne potvrdenej HIT sa diagnóza uvádza ako HIT s trombózou (HIT-T), čo má vplyv na dĺžku liečby HIT. Medzi zriedkavejšie klinické príznaky HIT patrí anafylaktoidná reakcia (zimnica, horúčka, dyspnoe, bolesti na hrudníku) objavujúca sa po intravenóznom podaní heparínu u pacienta s HIT protilátkami a nekrotické kožné lézie v mieste subkutánneho podania heparínu (8, 22).

Podľa klinického obrazu, trombocytopénie a výsledkov diagnostických testov prebieha HIT niekoľkými fázami. Na základe klinického obrazu a trombocytopénie môžeme vysloviť podozrenie, t. j. suspektná HIT. Po potvrdení diagnózy imunologickým a funkčným testom hovoríme o akútnej HIT. Po normalizácii počtu Tr s pretrvávaním pozitivity oboch testov sa začína subakútna HIT A. Keď sa normalizuje funkčný test, ale pretrváva pozitivita imunologického testu, ide o subakútnu HIT B. Až po odznení pozitivity oboch testov konštatujeme, že HIT odznela (remote HIT).

Diagnostika

Keďže diagnostika HIT je časovo veľmi náročná, boli vypracované skórovacie systémy na predpovedanie pravdepodobnosti prítomnosti HIT. K týmto skórovacím systémom patria napríklad:

a) HIT Expert Probability Score (HEP),
b) post-CPB skórovací systém,
c) 4 T skórovací systém (23 – 25).

HEP systém má vysokú senzitivitu (100 %) a špecificitu (60 %). Problémom je, že premenné požadované týmto systémom nemusia byť vždy ľahko dostupné. Druhý skórovací systém bol vypracovaný pre pacientov po kardiopulmonálnom bajpase. Najčastejšie používaným je 4T skórovací systém (Tabuľka č. 1). 4T skórovací systém má vysokú negatívnu prediktívnu schopnosť. Je preto preferovanou metódou vylúčenia diagnózy HIT. Pozitívna prediktívna schopnosť je veľmi variabilná (10 – 20 % pre strednú pravdepodobnosť rozvoja HIT a 40 – 60 % pre vysokú pravdepodobnosť rozvoja HIT). Preto by v prípade strednej a vysokej pravdepodobnosti mali pacienti absolvovať laboratórne vyšetrenia (19). Pri určení nízkej pravdepodobnosti HIT nie je ďalšia laboratórna diagnostika potrebná. V prípade pochybností (neúplné a/alebo nespoľahlivé údaje) ohľadom stanovenia strednej alebo vysokej pravdepodobnosti HIT je indikovaná ďalšia laboratórna diagnostika s cieľom potvrdiť/vylúčiť HIT.

V súčasnosti máme k dispozícii 2 triedy testov, a to imunologické (antigénne) a funkčné (doštičková aktivácia). Dá sa povedať, že tieto testy identifikujú rôzne kroky v patofyziologickom rozvoji HIT. Imunologické testy detegujú iniciálnu imunitnú odpoveď. Funkčné testy sa zameriavajú na detekciu aktivácie trombocytov (19).

Laboratórna diagnostika HIT je založená v prvom kroku na dôkaze HIT protilátok v sére alebo plazme pacienta pomocou imunologických testov. V prípade dôkazu ich prítomnosti treba v druhom kroku zistiť (pomocou funkčných testov) schopnosť týchto protilátok aktivovať trombocyty. Uvedený postup vyplýva zo známych poznatkov, že nie každá prítomná protilátka proti komplexu heparín – PF4 je schopná aktivovať trombocyty a vyvolať HIT. Až pozitivita funkčného testu je definitívnym potvrdením diagnózy HIT.

Imunologické testy sú založené na princípe ELISA (enzyme-linked imunosorbent assay) alebo na aglutinácii gélových častíc PaGIA (particle gel assay). Používané sú tiež testy s bočným tokom LFIA (lateral flow immunoassays), chemiluminiscenčné testy a testy latexovej aglutinácie LAA (latex agglutination assays) (26, 27). Potenciálnou nevýhodou týchto testov môže byť detekcia prítomnosti klinicky nevýznamných (nepatogénnych) protilátok (neaktivujú krvné doštičky). Preto je ďalším krokom v diagnostike HIT realizácia funkčných testov (2).

K funkčným testom patria: a) agregácia trombocytov indukovaná heparínom (heparin induced platelet activation assays – HIPA), b) test uvoľňovania sérotonínu z trombocytov (serotonin release assays – SRA), c) test za použitia prietokovej cytometrie, „HIT Alert“.

Test HIPA je rýchly (2 – 3 hod.), jednoduchý a lacný, ale je menej senzitívny než SRA (len 30 – 50 %). SRA predstavuje zlatý štandard pre laboratórne potvrdenie diagnózy, je však dostupný len v centrách zaoberajúcich sa výskumom HIT. Princíp testu je veľmi jednoduchý. Sérum pacienta sa inkubuje s darcovskými trombocytmi, ktoré obsahujú rádioaktívny 14C. Inkubácia prebieha pri rôznych koncentráciách heparínu. Protilátky prítomné v sére pacienta sa viažu a aktivujú darcovské trombocyty. Následne dochádza k uvoľneniu rádioaktívne značeného sérotonínu z granúl trombocytov. Očakáva sa, že pozitívny SRA test uvoľní > 20 % 14C serotonínu (v prípade zmiešania pacientovho séra a nízkej dávky heparínu). Testom sa navyše musí preukázať závislosť uvoľňovania 14C serotonínu od dávky heparínu. Jeho senzitivita je 90 – 98 %, špecificita 95 %.

Na Slovensku je z funkčných testov dostupný test s použitím prietokovej cytometrie, tzv. HIT Alert (Klinika hematológie a transfuziológie v Martine). Výrobcom bola stanovená senzitivita testu HIT Alert na 78 % a špecificita na 98 %. Cut-off hodnota bola určená na 8 % (2, 26 – 29). Výsledky laboratórnych testov treba interpretovať vždy s prihliadnutím na klinický obraz, keďže uvedené testy (najmä funkčné) nedosahujú 100 % citlivosť. V prípade laboratórne potvrdenej HIT bez zjavnej trombózy sa odporúča aktívne pátrať po hlbokej venóznej trombóze, najmä v oblasti dolných končatín (30), prípadne v inej lokalite v závislosti od klinických príznakov. Po stanovení diagnózy je v diagnostickom súhrne užitočné okrem presného názvu diagnózy (HIT s trombózou alebo HIT bez trombózy) uvádzať aj dátum, kedy bola diagnóza potvrdená laboratórnym testom, a to pre prípad potreby opätovného podania heparínu v budúcnosti (8).

Diferenciálna diagnostika

Zo skupiny tzv. nepravých trombocytopénií treba vylúčiť nasledovné:
a) Pseudotrombocytopénia – nastáva agregácia trombocytov in vitro vo vzorke krvi odobratej do EDTA. Je spôsobená väzbou prirodzenej protilátky na GPIIb/IIIa, ktorý je exponovaný v prítomnosti EDTA, ktorá z neho odstraňuje Ca²⁺. V tomto prípade treba zopakovať odber vzorky krvi do iného antikoagulačného roztoku, napr. citrátu.
b) Hemodilúcia – zvýšenie objemu plazmy pri normálnom objeme cirkulujúcich trombocytov (napríklad pri hyperhydratácii, hyperproteinémii, retencii tekutín a pod.).
c) Výrazná splenomegália – niektoré trombocytopénie pri splenomegálii sú vlastne tiež nepravými (zvýšený lienálny pool trombocytov a hemodilúcia). Naopak, hemokoncentrácie pri dehydratácii, hypoproteinémii alebo pri forsírovanej diuréze môžu prítomnú trombocytopéniu maskovať.

Inou skupinou ochorení, kde sa môže vyskytovať trombocytopénia pri súčasne fyziologických hodnotách ostatných parametrov hemogramu, sú mikroangiopatické hemolytické anémie (TTP, HUS). Typickým nálezom je prítomnosť schistocytov v nátere periférnej krvi.

V prípade izolovanej trombocytopénie pri normálnych ostatných parametroch hemogramu treba vylúčiť vrodenú trombocytopéniu, liekmi indukovanú trombocytopéniu (napríklad abciximab, acetaminofén, aciklovir, aminosalicylová kyselina, amiodaron, amfotericín B, ampicilín, biseptol, karbazepim, chlórpropamid, danazol, diklofenak, digoxín, eptifibatid, hydrochlórtiazid, ibuprofen, levamizol, oktreotid, fenytoín, chinín, rifampicín, tamoxifen, tirofiban, vankomycín, linezolid, heparín…) a infekciou vyvolanú trombocytopéniu.

V prípade sekundárnej trombocytopénie môže ísť o:
a) Ochorenia krvotvorného systému – aplastická anémia, deficitné anémie (vitamín B12, kyselina listová, Fe), dyserytropoetické anémie, myelodysplastický syndróm (MDS), hemolytické anémie, leukémie, myeloproliferatívne ochorenia, lymfómy a myelómy, infiltrácia kostnej drene.
b) Poškodenie fyzikálne, chemické, radiačné.
c) Ochorenia sleziny: kongestívne, infekčné, neoplázie.
d) Rôzne príčiny: diseminovaná intravaskulárna koagulácia (DIC), ochorenie pečene, urémia, aloimunizácia, alergia.

V Tabuľke č. 2 je uvedené prehľadné rozdelenie trombocytopénií.

Zavádzajúce môžu byť trombocytopénie sprevádzané trombózou: adenokarcinóm, pľúcna embólia, diabetická ketoacidóza, antifosfolipidový syndróm, trombolytická liečba, purpura fulminans, infekčná endokarditída, paroxyzmálna nočná hemoglobinúria, potransfúzna purpura.

Záver

HIT je zriedkavou, ale závažnou komplikáciou liečby heparínom. Z dôvodu vysokej morbidity a mortality je dôležite na túto komplikáciu myslieť. Nerozpoznanie HIT zvyšuje riziko trombózy, amputácie alebo smrti. Využitie skórovacieho systému v úvode diagnostiky je rýchlym a účinným nástrojom, ktorý umožňuje začať včasnú liečbu. Správna diagnostika ochorenia s využitím imunologického, ale aj funkčného testu má zásadný význam pre pacienta nielen v čase akútneho ochorenia, ale má dosah aj na jeho prípadnú antikoagulačnú liečbu v budúcnosti.
HIT je protrombotický stav s 50 % rizikom vzniku nových trombembolických príhod. Donedávna bola udávaná mortalita 20 %, no súčasné zdokonalenie včasnej diagnostiky a liečby zlepšilo prognózu, ale mortalita a závažné komplikácie sú stále 6 – 10 % (2). Prakticky u každého pacienta liečeného heparínom treba pravidelne monitorovať krvný obraz s počtom krvných doštičiek a pri podozrení na HIT okamžite realizovať potrebné opatrenia. Všetci pacienti s vyšším rizikom (napr. UFH po kardiálnej alebo ortopedickej chirurgii) by mali mať stanovený počet Tr pred liečbou heparínom s monitorovaním každé 2 – 3 dni od 4. do 14. dňa heparinizácie. Monitorovanie nie je potrebné u pacientov s nízkym rizikom HIT (internistickí pacienti liečení LMWH) (26). Dôsledná anamnéza a správne vedená zdravotná dokumentácia u pacienta s prekonanou HIT môžu predísť recidíve tohto ochorenia pri opätovnej potrebe antikoagulačnej liečby.

Literatúra

1. Maharaj S, Chang S, Seegobin K, et al. Temporality of heparin-induced antibodies: a retrospective study in outpatients undergoing hemodialysis on unfractionated heparin. Exp Hematol Oncol 2018; 7(23): 1-9.
2. Fathi M. Heparin-induced thrombocytopenia (HIT): Identification and treatment pathways. Glob Cardiol Sci Pract 2018; 2: 1-13.
3. Warkentin TE, Kelton JG. Delayed-onset heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis. Ann Intern Med 2001; 135(07): 502-506.
4. Warkentin TE. Clinical picture of heparin-induced thrombocytopenia (HIT) and its differentiation from non-HIT thrombocytopenia.Thromb Haemost 2016; 116(05): 813-822.
5. Mian H, Warkentin TE, Sheppard JI, et al. Autoimmune HIT due to apheresis catheter heparin flushes for stem cell harvesting before autotransplantation for myeloma. Blood 2017; 130(14): 1679-1682.
6. Warkentin TE, Greinacher A. Spontaneous HIT syndrome: knee replacement, infection, and parallels with vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia. Thromb Res 2021; 204: 40-51.
7. Greinacher A, Langer F, Schönborn L, et al. Platelet-activating anti-PF4 antibodies mimic VITT antibodies in an unvaccinated patient with monoclonal gammopathy. Haematologica 2022; 107(05): 1219-1221.
8. Lauko V. Heparínom indukovaná trombocytopénia – možnosti diagnostiky a liečby na Slovensku. Interná med. 2024; 24 (5): 203-207.
9. Szokol JW. Heparin-induced thrombocytopenia. Semin Cardiothorac Vasc Anesth 2010; 14: 73-74.
10. Walenga JM, Jeske WP, Messmore HL. Mechanisms of venous and arterial thrombosis in heparin-induced thrombocytopenia. J Thromb Thrombolysis 2000; 10: (Suppl. 1):13-20.
11. Selleng K, Warkentin TE, Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia in intensive care patients. Crit Care Med 2007; 35: 1165-1176.
12. Warkentin TE. Heparin-induced thrombocytopenia in critically ill patients. Crit Care Clin 2011; 27: 805-823.
13. Martel N, Lee J, Wells PS. Risk for heparin-induced thrombocytopenia with unfractionated and low-molecular-weight heparin thromboprophylaxis: a meta -analysis. Blood 2005; 106: 2710-2715.
14. Arepally GM, Ortel TL. Heparin-induced thrombocytopenia. Annu Rev Med 2010; 61: 77–90.
15. Warkentin TE. Fondaparinux: does it cause HIT? Can it treat HIT? Expert Rev Hematol 2010; 3: 567-581.
16. Cuker A, Cines DB. How I treat heparin-induced thrombocytopenia. Blood 2012; 119: 2209-2218.
17. Warkentin TE, Sheppard JA, Sigouin CS, et al. Gender imbalance and risk factor interactions in heparin-induced thrombocytopenia. Blood 2006; 108: 2937.
18. Warkentin TE, Kelton JG. Temporal aspects of heparin-induced thrombocytopenia. N Engl J Med 2001; 344: 1286-1292.
19. Salter BS, Weiner MM, Trinh MA, et al. Heparin-Induced Thrombocytopenia: A Comprehensive Clinical Review. J Am Coll Cardiol 2016; 67: 2519-2532.
20. Ahmed I, Majeed A, Powell R. Heparin-induced thrombocytopenia: diagnosis and management update. Postgrad Med J 2007; 83: 575-582.
21. Arepally GM, Ortel TL. Clinical practice. Heparin-induced thrombocytopenia. N Engl J Med 2006; 355: 809-817.
22. Warkentin TE, Roberts RS, Hirsh J, Kelton JG. Heparin-induced skin lesions and other unusual sequelae of the heparin-induced thrombocytopenia syndrome: a nested cohort study. Chest 2005; 127: 1857.
23. Cuker A, Arepally G, Crowther MA, et al. The HIT Expert Probability (HEP) Score: a novel pre-test probability model for heparin-induced thrombocytopenia based on broad expert opinion. J Thromb Haemost 2010; 8: 2642-2650.
24. Lillo-Le Louët A, Boutouyrie P, Alhenc -Gelas M, et al. Diagnostic score for heparin- induced thrombocytopenia after cardiopulmonary bypass. J Thromb Haemost 2004; 2: 1882-1888.
25. Warkentin TE, Roberts RS, Hirsh J, et al. An improved definition of immune heparin-induced thrombocytopenia in postoperative orthopedic patients. Arch Intern Med 2003; 163: 2518-2524.
26. Lazúr J. Heprínom indukovaná trombocytopénia. Interná med 2019; 19: 51-54.
27. Kubisz P, Hollý P, Staško J. Heparínom indukovaná trombocytopénia. In: Štvrtinová V et al. Venózny tromboembolizmus. Bratislava: SAP, 2018, 388 s.
28. Brieger DB, Mak KH, Kottke-Marchant K, et al. Heparin-induced thrombocytopenia. J Am Coll Cardiol 1998; 31: 1449-1459.
29. Tomer, A. A sensitive and specific functional flow cytometric assay for the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia. Br J Haematol. 1997; 98(3): 648-656.
30. Cuker A, Arepally GM, Chong BH, et al. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: heparin-induced thrombocytopenia. Blood Adv 2018; 2: 3360.