Etylénglykol je obľúbenou zložkou do chladiacich zmesí. Vďaka svojej sladkej chuti je zneužívaný ako aditívum. Relatívne často však dochádza aj k jeho neúmyselnej konzumácii. Otravy sú pomerne časté, keď deti alebo zvieratá skonzumujú veľké množstvá. Bolo dokázané, že pre človeka aj pre zvieratá sú jeho metabolity toxické. Pokiaľ sa vykoná včasná liečba, prognóza je vo všeobecnosti dobrá a väčšina pacientov sa úplne zotaví.

Charakteristika
Etylénglykol alebo etán-1,2-diol (monoetylénglykol, MEG) patrí do skupiny glykolov so sumárnym vzorcom C2H4(OH)2. Je to bezfarebná, takmer neprchavá látka aromatickej vône a trpkosladkej chuti. Kvapalina je rozpustná vo vode a vo väčšine organických rozpúšťadiel. Pri zmiešaní s vodou vzniká exotermická reakcia. Má vynikajúci prenos tepla a ochráni pred mrazom. Najčastejšie sa používa ako nemrznúca zmes do motorových vozidiel, v klimatizačných systémoch, v geotermálnych systémoch vykurovania/chladenia. V plastovom priemysle je etylénglykol dôležitým prekurzorom polyesterových vláken a živíc. Ďalej sa používa do náterov, detergentov, do pracích prostriedkov a v kozmetickom priemysle, na výrobu sklenených vláken, pri výrobe atramentu a rozpúšťadiel na plasty, pri výrobe kondenzátorov.
Čistý etylénglykol zamŕza pri teplote približne −12 °C, ale po zmiešaní s vodou zmes zamŕza pri nižšej teplote, napríklad zmes 60 % etylénglykolu a 40 % vody zamrzne pri −45 °C. Podobne sa správa aj dietylénglykol, ktorý má dve hydroxylové skupiny, a preto má silnejšie redukčné účinky než etanol.
Toxická dávka, ktorá vyžaduje lekárske ošetrenie, sa líši podľa vnímavosti jedinca, ale všeobecne sa uvádza viac než 0,1 ml/kg čistého etylénglykolu. Pri požití 50 % roztoku je to pre dospelého človeka s hmotnosťou 80 kg približne 16 ml a 4 ml pre dieťa s hmotnosťou 20 kg. Smrteľná dávka sa u ľudí uvádza približne 1,4 ml/kg čistého etylénglykolu. V prepočte 224 ml 50 % etylénglykolu pre 80kg dospelého a 56 ml pre 20kg dieťa. Orientačná dávka, ktorá už vyžaduje posúdenie lekára, je viac než jedno oliznutie alebo ochutnanie u dieťaťa a viac ako jedno sústo v ústach u dospelého.

V roku 2015 Plačková a kol. publikovali 263 dopytov na Národné toxikologické informačné centrum ohľadom intoxikácie etylénglykolom, ktoré zahŕňali 113 hospitalizovaných pacientov počas 10-ročnej periódy, z ktorých 12 (10,6 %) zomrelo. Priemerný vek bol 46 rokov, prevažovali muži (62 %). Podľa PSS (Poison Severity Score) bolo 19 z 21 prípadov s akútnym poškodením obličiek na úrovni závažnej intoxikácie. Terapia etanolom bola použitá v 76 %, hemodialýza v 95 % prípadov. Fomepizol sa použil len v jednom prípade u závažnej intoxikácie 16-ročného chlapca.
História
Produkcia etylénglykolu začala v roku 1856. Francúzsky chemik Charles Adolphe Wurtz nazval vzniknutú zlúčeninu glykol, pretože mala podobné vlastnosti ako etanol (1 hydroxylová skupina) a glycerol (3 hydroxylové skupiny). Priemyselnú výrobu odštartovala 1. svetová vojna, kde sa glykol používal ako náhrada glycerolu pre výbušniny. Etylénglykol má pri požití pomerne vysokú toxicitu pre cicavce, približne rovnakú ako metanol, s orálnou LDLo = 786 mg/kg pre človeka (100 – 150 ml roztoku, 1 – 2 ml/kg 100% etylénglykolu). Hlavné nebezpečenstvo je spôsobené jeho sladkou chuťou, ktorá môže priťahovať deti a zvieratá.

V 30. rokoch sa postupne objavujú prvé správy (kazuistiky) o intoxikáciách, v 40. rokoch aj skupinové otravy, najmä vo vojenských jednotkách. V 80. rokoch bol publikovaný prípad o 36 pacientoch vo Švédsku, z ktorých 6 zomrelo. V tom čase bola tiež veľmi „známa“ tzv. Fridexová aféra v Rakúsku, kde výrobcovia vína „vylepšovali“ jeho chuť pridávaním Fridexu. Veľa milovníkov vína bolo intoxikovaných a objavili sa aj fatálne prípady. V roku 2022 zomrelo niekoľko stoviek detí v Indonézii a v Gambii, pretože paracetamolový sirup obsahoval etylénglykol a dietylénglykol, teda zložky spojené s akútnym poškodením obličiek. V decembri 2022 ministerstvo zdravotníctva Uzbekistanu informovalo o úmrtiach detí v dôsledku výskytu etylénglykolu v sirupe proti kašľu. Pomerne časté sú náhodné otravy motoristov, ktorí uskladňujú nespotrebovanú nemrznúcu zmes do pivových fliaš v chladničke.
Intoxikácia vzniká najčastejšie požitím. Inhalácia vo všeobecnosti nebýva spojená s toxicitou, ale boli opísané prípady chronickej otravy spojené s nystagmom a záchvatmi dezorientácie u pracujúcich vystavených výparom etylénglykolu a inhalácii zohriatych nemrznúcich zmesí.
V rámci prevencie intoxikácií sa vyrábajú nemrznúce zmesi na použitie v automobiloch, ktoré obsahujú propylénglykol namiesto etylénglykolu. Ich používanie sa vo všeobecnosti považuje za bezpečnejšie, pretože propylénglykol nie je taký chutný a v tele sa mení na kyselinu mliečnu, normálny produkt metabolizmu a fyzickej námahy. V niektorých štátoch (Austrália, Spojené kráľovstvo a sedemnásť štátov USA) sa od roku 2012 vyžaduje pridávanie horkej arómy (denatonium benzoát) do nemrznúcich zmesí.
Farmakokinetika
Etylénglykol rýchlo metabolizuje a jeho metabolity, najmä kyselina glykolová a kyselina šťavelová, sú extrémne toxické. Metabolizuje sa predovšetkým v pečeni, ale čiastočne aj v obličkách a jeho metabolizmus nie je úplne objasnený. Po požití sa rýchlo absorbuje (vrcholové koncentrácie v plazme dosahuje po 1 – 4 hodinách). Približne 75 % sa metabolizuje pomocou pečeňovej alkoholdehydrogenázy na glykoaldehyd, ktorý ihneď oxiduje cez glyoxalát a na glykolát (kyselinu glykolovú). Reakcia sa ukazuje ako veľmi pomalá a vedie k hromadeniu glykolátu, čo je čiastočne zodpovedné za metabolickú acidózu. Premena glyoxalátu cez kyselinu glyoxalovú na kyselinu šťavelovú (oxalát) je relatívne rýchla. Kryštály oxalátu vápenatého sa objavujú v moči len 1 – 2 hodiny po požití etylénglykolu. Kyselina glyoxalová sa aj cez glycín premieňa na kyselinu benzóovú a ďalej na kyselinu hippurovú, ktorá môže byť zodpovedná za hippurátové kryštály (Obrázok č. 1).

Plazmatický polčas rozpadu etylénglykolu je 3 hodiny, neviaže sa na bielkoviny. Približne 25 % etylénglykolu sa objaví v moči v nezmenenom stave a asi 2,3 % ako oxalát. Exkrécia/vylučovanie oxalátu závisí od obličkových funkcií a redukuje sa v súvislosti so znížením glomerulovej filtrácie, vtedy sa začnú formovať tubulárne depozity kalcium oxalátu.
Metabolity najprv napadnú centrálny nervový systém, potom srdce a napokon obličky.

Diagnóza
Klinické príznaky a symptómy otravy etylénglykolom sú nešpecifické a vyskytujú sa pri mnohých otravách, diagnóza je často zložitá. Intoxikáciu etylénglykolom môžeme predpokladať u osôb, ktoré vyzerajú ako v ebriete, ale nemajú typický alkoholový foetor z úst, respektíve u ktorých sa vyskytne závažná acidóza nejasnej etiológie a poruchy vedomia. Priame vyšetrenie koncentrácie etylénglykolu v plazme často nebýva dostupné. Kalcium oxalátové kryštály môžeme nájsť v moči veľmi skoro po intoxikácii, neskôr prichádza mikroskopická hematúria, oligúria, proteinúria.
Významným nálezom býva závažná metabolická acidóza s pH < 7,0, bikarbonáty < 8 mmol/l a veľká aniónová medzera. Medzi nešpecifické nálezy patrí leukocytóza až do 40 000/mm3 a hypokalciémia zapríčinená cheláciou kalcium oxalátu v mnohých orgánoch, ktorá niekedy môže viesť k tetanii a srdcovej dysfunkcii.

Z extrémnych laboratórnych výsledkov z dopytov na Národné toxikologické informačné centrum: najnižšie pH krvi bolo 6,68, sérový bikarbonát 1,4 mmol/l, kreatinín 1 126 μmol/l, aniónová medzera 45,2 mmol/l a kálium 7,4.
Klasické príznaky intoxikácie etylénglykolom
Príznaky otravy sa prejavujú v troch krokoch, ktoré sa začínajú intoxikáciou a zvracaním, potom spôsobujú metabolickú acidózu, kardiovaskulárnu dysfunkciu a nakoniec akútne zlyhanie obličiek.
Laboratórne nálezy
- závažná metabolická acidóza s aniónovou medzerou
- zvýšená osmolálna medzera
- postihnutie obličiek
- oxalátová (zriedkavejšie hippurátová) kryštalúria
Nebezpečnosť etylénglykolu spočíva v rýchlej premene na toxické metabolity (glykolaldehydy), ktoré inhibujú glykolýzu, Krebsov cyklus trikarboxylových kyselín, oxidatívnu fosforyláciu a proteosyntézu. Ovplyvňujú metabolizmus sérotonínu a menia hladinu amínu v mozgu. Aldehydy tiež prispievajú k cerebrálnej dráždivosti. Oxaláty zapríčiňujú zlyhanie obličiek (intersticiálny edém, dilatácia proximálnych aj distálnych tubulov), metabolickú acidózu, hypokalciémiu a aj cerebrálne podráždenie. Laktát, ktorý je produkovaný jednak priamo etylénglykolom a tiež ako výsledok poškodeného metabolizmu pyruvátu (kvôli produkcii aldehydov), prehlbuje acidózu. Hromadí sa tiež pri respiračnom a kardiálnom zlyhaní. Jeho koncentrácia sa môže zvyšovať aj pri podávaní etanolu, ktorý sa metabolizuje cez pyruvát.
Záver
Osud pacienta závisí od rýchlosti podania adekvátnej liečby, ktorá musí byť komplexná. Prvotná je stabilizácia vitálnych funkcií. Odstránenie etylénglykolu zo zažívacieho traktu je možné len veľmi skoro po intoxikácii. Nápomocné je dostatočné zavodnenie organizmu a potlačenie účinku alkoholdehydrogenázy, najčastejšie etanolom, na princípe kompetitívnej inhibície. Podobný účinok má aj antidotum Fomepizol, jeho použitím sa môžeme vyhnúť podávaniu etanolu u detí. Pacient profituje z hemodialýzy, ktorá odstraňuje toxíny vznikajúce pri akútnom poškodení obličiek, ale predovšetkým pomáha korigovať závažnú metabolickú acidózu. Použitie pomocných látok (infúzie s obsahom vápnika, podávanie vitamínov – pyridoxín, tiamín, kyselina listová) urýchľujú premenu kyseliny glyoxalovej na netoxické metabolity. Po zvládnutí akútnej fázy závisí osud pacienta od závažnosti poškodenia obličiek a od ich následného zotavenia, avšak aj u najťažších intoxikácií etylénglykolom dochádza k úprave ich funkcií ad integrum. Predpokladom pre tento priaznivý vývoj je včasné zachytenie a riešenie všetkých komplikácií v priebehu otravy a adekvátna reakcia počas liečebného postupu.
Literatúra
- Beaulieu, J., Roberts, D. M., Gosselin, S., Hoffman, R. S., Lavergne, V., Hovda, K. E., Megarbane, B., Lung, D., Thanacoody, R., Ghannoum, M. (2022) Treating ethylene glycol poisoning with alcohol dehydrogenase inhibition, but without extracorporeal treatments: a systematic review, Clinical Toxicology, 60:7, 784-797, DOI: 10.1080/15563650.2022.2049810
- Ghannoum, M., Gosselin, S., Hoffman, R. S. et al. (2023) Extracorporeal treatment for ethylene glycol poisoning: systematic review and recommendations from the EXTRIP workgroup. Crit Care 27, 56 (2023). https://doi.org/10.1186/s13054-022-04227-2
- Křenová M., Pelclová D. 2006. Complete Recovery after Repeated Suicidal Ethylene Glycol Ingestion. Prague Medical Report Vol. 107 (2006) No. 1, p. 13-136
- Krifta, P.: Etylenglykol. 2011. In: Akutní intoxikace a léková poškození v intenzivní medicíně. Grada Publishing, Praha, 2011, 2. vydání. s. 135-138. ISBN 978-80-247-3146-9
- Mydlík, M., Derzsiová, K., Mizla, P. et al. 2002. Diagnostika a liečba otravy etylénglykolom – rozbor 20 chorých. Vnitř Lék 2002; 48 (11): 1054-1059.
- Plačková, S., Cagáňová, B., Faltánova, P., Lipták, T., Otrubová, O., Kresánek, J. 2015. XXXV International Congress of the European Association of Poisons Centres and Clinical Toxicologists (EAPCCT) 26-29 May 2015, St Julian's, Malta, Clinical Toxicology, 53:4, 233-403, DOI: 10.3109/15563650.2015.1024953 To link to this article: http://dx.doi.org/10.3109/15563650.2015.1024953
- Racek J., Petříková V., Rajdl D., Novák I. 2017. Otrava etylenglykolem a falešně vysoká hladina laktátu. Klin. Biochem. Metab., 25 (46), 2017, No. 1, p. 32-35. https://www.cskb.cz/wp-content/uploads/2019/10/KBM-2017-1-Racek-32.pdf
- Šagát, T. Etylénglykol. 2019. In: Šagát, T., Šašinka, M., Kovács, L., Bánovčin, P., Kuchta, M. a kol. Pediatria. Herba, Bratislava, 2019. 3. Vydanie. s. 1516. ISBN 978–80–89631–90-2
- Seyffart, G. 1997. Ethylene glycol. In: Poison index : the treatment of acute intoxication. 4th ed. Pabst Science Publishers, Lengerich, 1997. p. 318-331. ISBN 3-931660-46-X