Hrčka v prsníku u perimenopauzálnych žien sa považuje za primárnu malignitu, pokiaľ sa nepreukáže opak. Metastázy do prsníka z extramammárnych miest sú zriedkavé. Malígny melanóm (MM) je známy svojou schopnosťou šíriť sa do vzdialených miest, a to hematogénne aj lymfatickými cestami. Bežné miesta metastáz sú koža, pľúca, pečeň, mozog atď. Metastáza malígneho melanómu imitujúca primárny tumor prsníka sa pozoruje zriedkavo.

U 51-ročnej ženy s 10-ročnou anamnézou malígneho melanómu bola zistená tumorózna infiltrácia v oboch prsníkoch. Pacientka okrem extirpovanej krčnej lymfatickej uzliny, v ktorej bola mikrometastáza malígneho melanómu, nepodstúpila počas 10 rokov žiadnu inú liečbu. Z ložiska v ľavom prsníku bola vykonaná tenkoihlová biopsia a bol odsatý tekutý obsah s cytologickým nálezom suspektnej metastázy malígneho melanómu. Následne sa realizovalo na odporúčanie onkológa bioptické vyšetrenie. Vzhľadom na jeho histopatologické a imunohistochemické črty bol prípad diagnostikovaný ako metastatický malígny melanóm. Tento prípad uvádzame ako kazuistiku pre fakt, že histologická diagnostika metastatických nádorov môže byť niekedy ťažšia než diagnostika primárneho karcinómu prsníka a že metastázy malígneho melanómu do prsníka sú pomerne zriedkavé.

Úvod

Prsník je miestom pre početné primárne benígne a malígne lézie. Metastázy do prsníka sú zriedkavé, častejšie z opačného prsníka a len zriedkavo z extramammárnych miest. Vyskytuje sa u približne 1,3 – 2,7 % všetkých malígnych nádorov prsníka (1). Malígny melanóm (MM) je známy svojou schopnosťou šíriť sa do vzdialených oblastí. Metastázy pri malígnom melanóme sa pozorujú v 20 % prípadov, môžu byť hematogénne alebo lymfogénne (1). Najčastejšie primárne malignity metastázujúce do prsníka sú lymfómy, melanómy, rabdomyosarkómy, pľúcne a ovariálne nádory (1 – 3).

MM môže simulovať široké spektrum primárnych malignít prsníka a môže predstavovať diagnostickú dilemu. Hoci aplikácia jednoduchého panelu protilátok (S100, HMB45 a Melan-A) pomáha pri určení správnej interpretácie, je vyhradená pre vybrané nádory prsníka so slabo diferencovaným histologickým obrazom, ktorý môže veľmi napodobňovať triple-negatívny invazívny karcinóm (2). Preto je veľmi dôležitá dôkladná klinická anamnéza, aby bolo možné v rámci diagnostických postupov mať na zreteli aj možnosť metastázy, a tak cielene aplikovať správny imunohistochemický panel.

Tento prípad prezentujeme jednak preto, že ide o zriedkavý výskyt metastáz malígneho melanómu do prsníka a jednak preto, že pri diagnostike metastatických novotvarov do prsníka sa stretávame nezriedka s ťažkosťami, ktoré môžu mať za následok chybnú diagnózu. Tento prípad je však aj príkladom absolútne nevyhnutnej interakcie klinika – chirurga a patológa v zmysle nevyhnutnosti dostupných informácií o pacientovi a predchorobí.

Kazuistika

U 51-ročnej pacientky bola v roku 2010 na plastickej chirurgii robená extirpácia malígneho melanómu. Následne bola zistená aj jedna mikrometastáza v krčnej lymfatickej uzline, pre ktorú bola vykonaná extirpácia krčných lymfatických uzlín vľavo. U pacientky nebola realizovaná žiadna ďalšia liečba. Pravidelne navštevovala onkologickú poradňu. Asi pred rokom spozorovala hrčky v ľavom prsníku, pre ktoré bola sledovaná v ambulancii obvodného gynekológa.

V septembri 2021 bolo realizované USG/MMG prsníkov, kde boli zistené nodulárne lézie oboch prsných žliaz a bolo vyslovené podozrenie na zhubný nádor. Následne bolo realizované CT vyšetrenie s nálezom metastáz aj v pľúcach v počte 5, veľkosti od 4 – 15 mm, ako aj viaceré podkožné lézie s progresiou. Ďalej sa pozorovala nádorová lézia v oblasti ľavej nadobličky veľká cca 12 cm v najväčšom priemere. V pravom prsníku bola nájdená cysta a následne bola realizovaná punkcia tejto cysty. Pri cytologickom vyšetrení boli nájdené atypické bunky, ktoré však nemali charakter duktálnych buniek. Mali pomerne objemnú cytoplazmu s vysokou kohezivitou a fokálne s výskytom pigmentu. Bolo vyslovené podozrenie na metastázu malígneho melanómu (Obrázok č. 1 a 2).

Pri vyšetrení o mesiac v mammologickej poradni bola v ľavom prsníku na č. 9 hmatná tumorózna rezistencia o priemere
13 mm, v ostatných kvadrantoch bez palpačnej rezistencie a bez patologickej sekrécie z bradavky. V ľavej axile bol nález negatívny. V pravom prsníku v mieste hematómu po tenkej ihle bola hmatná tumorózna rezistencia o priemere 18 mm, v ostatných kvadrantoch bez palpačnej rezistencie a patologickej sekrécie z bradavky. Taktiež v pravej axile bol palpačný nález negatívny.

Na lokalizačnom USG v ľavom prsníku na č. 9 sa vo vzdialenosti 11 cm od mamily v hĺbke 4 mm diferencuje ostro ohraničená hypoechogénna lézia o veľkosti 12 × 9 mm. Lézia mala jemne zrnitú štruktúru a jemnú hyperechogénnu kapsulu. Pri CFM bez zreteľnej hyperperfúzie. Následne bola realizovaná biopsia a bolo odobratých 5 valcov nádorového tkaniva. Homolaterálne na č. 11 sa vo vzdialenosti 12 cm od mamily v hĺbke 15 mm zobrazuje lézia identickej štruktúry o veľkosti 15 × 13 mm a na č. 1 vo vzdialenosti 14 cm od mamily je v hĺbke 3 mm hypoechogénna lézia o veľkosti 18 × 13 mm. Core cut biopsia (CCB) nebola realizovaná vzhľadom na prítomnú tekutinovú kolekciu. V pravom prsníku na č. 12 bola v hĺbke 12 mm lokalizovaná skupina troch hypoechogénnych lézií o priemere 10 – 18 mm. Mliekovody boli bez známok dilatácie. Z týchto lézií bola realizovaná CCB a bolo odobratých 5 valčekov. Bioptické vyšetrenie potvrdilo diagnózu metastázy malígneho melanómu (Obrázok č. 3 a 4). Materiál bol odoslaný aj na molekulárno-genetickú analýza génu BRAF so záverom – v DNA izolovanej zo zaslanej vzorky bola zistená aktivačná mutácia v géne BRAF.

O 14 dní bolo realizované CT vyšetrenie mozgu a zadnej jamy. Na natívnych a postkontrastných AX skenoch a MPR infratentoriálne intrakraniálne bez patologických zmien denzity. Podkožne okcipitálne vľavo 8 mm nodulárna lézia suspektná z MTS. Supratentoriálne periférne v pravom temporálnom laloku bola centrálne pozorovaná hypodenzná MTS ložisková lézia o veľkosti 21 × 28 × 27 mm s perifokálnym edémom daného laloka. Obdobná ložisková MTS lézia je parietálne vľavo o veľkosti 18 × 16,5 × 19 mm, vytvárajúc však menší perifokálny edém mozgového tkaniva. Komorový systém s miernym útlakom pravej postrannej komory mozgu, inak primeranej šírky, bez dislokácie stredových štruktúr či známok hydrocefalu. Subarachnoideálne priestory boli symetrické, primeranej šírky zodpovedajúcej veku, bez iného patologického obsahu. Zachytený skelet bez MTS deštrukcie. Zachytené PND a mastoidálne dutiny vzdušné. Záver CT vyšetrenia bol – ložiskové expanzívne lézie charakteru MTS s perifokálnym edémom mozgového tkaniva intrakraniálne temporálne vpravo a parietálne vľavo. Podkožná lézia extrakraniálne okcipitálne vľavo v dif. dg. MTS.

Diskusia

MM tvorí menej ako 2 % malígnych nádorov kože, aj keď je najčastejšou príčinou úmrtnosti na novotvar kože na svete. Je známy svojou schopnosťou šíriť sa do vzdialených miest hematogénnymi alebo lymfatickými cestami, čo sa pozoruje asi v 20 % prípadov (2). Najčastejšími miestami metastáz sú koža, pľúca, pečeň, mozog a iné (1, 2). Správy o metastázovaní melanómu do prsníka sa však v literatúre nachádzajú len zriedka. Postihnutie prsníka MM môže mať rôzne prejavy, ako napríklad (a) primárny MM kože prsníka, (b) primárny MM tkaniva prsnej žľazy, (c) tranzitórne metastázy do prsníka a kože a (d) metastázy do prsníka zo vzdialeného primárneho origa (4).

Rozhodnutie, či zistený útvar v prsníku je primárny, alebo či ide o metastázu, má pre následnú liečbu rozhodujúci význam. Histologická diagnostika metastatických nádorov identifikovaných v prsníku však môže byť ťažšia ako diagnostika primárneho karcinómu prsníka (9).

Primárny karcinóm je najčastejším zhubným nádorom prsníka. Pacientku, ktorá má hrčku v prsníku, treba vyšetriť a doriešiť, aby sa vylúčila primárna malignita prsníka. V takomto prípade je veľmi dôležité odlíšiť primárne lézie od metastatických lézií prsníka. Podrobnú anamnézu je možné získať pre akúkoľvek už existujúcu malignitu, ako aj v prípade nálezu iba súčasnej hrčky alebo symptómov, ktoré nesúvisia s prsníkom. Pacientky s metastázami do prsníka sú mladšie a vo všeobecnosti premenopauzálne (2). Vo viac než 50 % prípadov sú metastázy pozorované vo vonkajšom kvadrante kvôli dobrej vaskularite a prítomnosti väčšieho množstva žľazového tkaniva (5). Vonkajšia polovica prsníka je tiež najčastejším miestom primárneho zhubného nádoru. Avšak iba na základe lokalizácie nemožno rozlíšiť medzi primárnymi a metastatickými nádormi. Rovnako ako v prípade primárnej malignity je častejším prejavom jednostranná solitárna lézia (6).

Na USG môžu byť metastatické lézie okrúhle až oválne s ohraničenými alebo nepravidelnými okrajmi, so zadným akustickým zatienením alebo bez neho (2, 6). Na mamografii sú najčastejším nálezom dobre ohraničené nodulárne opacity bez mikrokalcifikácií, architektonickej distorzie alebo bez postihnutia kože (6). Definitívnu diagnózu stanoví až následné mikroskopické vyšetrenie bioptovanej vzorky, či už pomocou tenkej ihly (FNAC), alebo biopsie hrubou ihlou (CCB). Pri histologickom vyšetrení má MM rôzne mikroskopické morfologické znaky, ktoré sa môžu zamieňať s inými malígnymi nádormi (7).

Významnejšie atypie alebo histologické črty nádorových buniek, ktoré sú nápadnejšie, ako by sa očakávalo od primárneho novotvaru prsníka, alebo výskyt viacerých ohraničených útvarov s multisatelitným ohniskom okolo a prítomnosť vysokého počtu nádorových embólií v lymfatických kapilárach prsníka svedčia skôr pre možnú metastázu (6). Na rozlíšenie medzi primárnymi a metastatickými nádormi prsníka v diagnostike existujú zaužívané štandardné bioptické, imunohistochemické, ale aj molekulárne patologické postupy. Karcinóm in situ a oblasti s výskytom elastózy sú spojené zväčša len s primárnym karcinómom prsníka (4).

Napriek zaužívaným štandardom je imunohistochemické vyšetrenie pri stanovení diagnózy metastatického karcinómu nevyhnutné (10). V tomto prípade bola počiatočná diagnóza stanovená z cytologického materiálu odobratého tenkou ihlou. Nevyhnutným predpokladom vyslovenia podozrenia na metastázu bol však klinický údaj o 10-ročnej anamnéze malígneho melanómu.

Prítomnosť melanínového pigmentu v nádorových bunkách je definitívnym, ale veľmi zriedkavým znakom (2). Imunohistochémia (IHC) má pri stanovení správnej diagnózy rozhodujúce slovo vďaka expresii proteínu S100, Melan-A a HMB-45 spolu s absenciou expresie cytokeratínov (Obrázok č. 5, 6 a 7). Imunohistochemické vyšetrenie je rozhodujúce pri odlíšení MM od iných malígnych nádorov. Preto je na odlíšenie metastáz od primárnych lézií potrebná kombinácia dôkladnej klinickej anamnézy a diagnostiky tkaniva prsníka.

V našom prípade pri následnej CCB nebola identifikovaná žiadna expresia estrogénových a progesterónových receptorov. Naopak cielená imunohistochemická analýza S100 proteínu vykazovala miestami difúznu expresiu, ako aj ostatné markery charakteristické pre malígny melanóm – Melan-A, HMB45, tyrozináza, SOX10. V tomto prípade nebola na koži prsníka pozorovaná žiadna pigmentová, respektíve iná lézia, ktorá by svedčila o primárnom melanóme prsníka. Aj tieto nálezy umožnili vylúčiť primárny malígny melanóm v prsníku.

Malígny melanóm prsníka možno rozdeliť do dvoch skupín, a to na primárny a metastatický (13). MM s metastázami má zlú prognózu s celkovým prežívaním v rozmedzí od 4,7 – 11 mesiacov (8). Možnosti liečby MM zahŕňajú dôkladné pozorovanie, chirurgickú resekciu izolovaných metastáz, chemoterapiu, rádioterapiu a imunoterapiu. V minulosti sa terapia dakarbazínom a interleukínom 2 (IL-2) používala buď samostatne, alebo v kombinácii s inými liekmi bez výrazného zlepšenia celkového prežívania (2). Použitie cielenej terapie a imunoterapie však ukazuje zlepšenie prežívania. Vemurafenib, inhibítor BRAF a ipilimumab sú prvými látkami, ktoré preukázali prínos pri prežívaní (4). Rádioterapia má obmedzený význam, pretože rádiosenzitivita buniek melanómu je extrémne nízka. Pacienti s obmedzenými metastázami môžu podstúpiť metastazektómiu, ktorá ponúka úľavu aj zlepšenie dĺžky prežívania. Pacienti však zriedkavo majú obmedzené metastázy. U našej pacientky sa metastázy objavili po 10 rokoch. Pacientka nebola liečená na malígny melanóm. Ako sme už uviedli, metastatické šírenie do prsníka môže prebiehať lymfogénne alebo hematogénne. Lymfatické šírenie sa častejšie vyskytuje prostredníctvom šírenia primárneho karcinómu prsníka v druhom prsníku, a to do lymfatických uzlín umiestnených v prednej hrudnej stene.

Melanómy a lymfómy sú najčastejšími metastatickými léziami prsníka (4). Najčastejšími primárnymi miestami výskytu melanómu u premenopauzálnych žien s metastázami melanómu v prsníku sú trup a horná končatina. Pre malígny melanóm je charakteristické hematogénne šírenie metastáz. Je to najčastejší novotvar metastázujúci do prsníka. Nasleduje karcinóm pľúc, sarkómy mäkkých tkanív a karcinóm ovária. Medzi ďalšie metastatické nádory patria hematologické malignity, nádory gastrointestinálneho a urogenitálneho systému a malígny lymfóm (9). Stanovenie metastatického charakteru nádoru identifikovaného v prsníku je dôležité z hľadiska možnej zbytočnej chirurgickej resekcie celého kvadrantu, respektíve prípadnej mastektómie (12).

Ak je identifikovaná patologicky pozitívna lymfatická uzlina, je disekcia axily napriek tomu možná. Pri diagnostikovaných metastázach malígneho melanómu do prsníka je prognóza zlá (12). Priemerné prežívanie sa uvádza 10 – 11 mesiacov, aj keď existuje aj malý počet prípadov s dlhším prežívaním (14).

V niektorých prípadoch môže byť prvým nálezom primárnej malignity metastáza v prsníku (15). Boli zaznamenané podobné prípady s prvým nálezom malignity práve metastázy v prsníku (12).

V prípadoch, keď pri mikroskopickom vyšetrení nie je možné jasne identifikovať indikátory primárneho nádoru prsníka, respektíve keď histologické črty nezapadajú do obrazov charakteristických pre primárne malignity, treba zvážiť možnosť metastatického nádoru. Musia sa hľadať potrebné histopatologické znaky a nevyhnutnosťou je dnes štandardné imunohistochemické vyšetrenie, ktoré by v prípade negativity malo nasmerovať patológia k rozšírenému panelu imunohistochemického vyšetrenia, ktorého cieľom je práve vylúčenie metastázy.

Záver

Hoci primárna malignita je najčastejším nádorom prsníka, v diagnostickom procese u pacientky s hrčkou v prsníka treba mať na pamäti aj možnosť metastázy z extramammárnej malignity, ako je napríklad aj MM. MM nemá špecifické zobrazovacie vlastnosti a môže simulovať širokú škálu primárnych nádorov prsníka. Hoci jednoduchý panel protilátok pozostávajúci z markerov S100, HMB45 a Melan-A pomáha pri stanovení správnej diagnózy, melanómové lézie, ktoré sa prejavujú ako primárne nádory prsníka, môžu predstavovať diagnostickú výzvu, najmä pri nedostatočnej anamnéze pacienta. Väčší stupeň záujmu o MM by sa mal prejaviť pri triple-negatívnom alebo nízko diferencovanom karcinóme, najmä v prostredí podkožnej lézie prsníka s podozrivými znakmi alebo lézie prsníka vyskytujúcej sa súčasne s inými kožnými alebo podkožnými léziami v tele. Vzhľadom na nediskriminačný klinický a rádiologický nález zohráva kľúčovú úlohu pri jeho diagnostike podrobná anamnéza a histopatologické vyšetrenie.

Prehlásenie: Autor a všetci spoluautori prehlasujú, že v súvislosti s témou, vznikom a publikáciou tohto článku nie sú v strete záujmu a vznik a publikácia článku neboli podporené žiadnou farmaceutickou firmou.

Literatúra

1. Breast metastasis from a melanoma. Al Samaraee A, Khout H, Barakat T, Fasih T. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmid/22778680/ Ochsner J. 2012;12:149–151.
2. Metastatic breast disease from cutaneous malignant melanoma. Moschetta M, Telegrafo M, Lucarelli NM, et al. Int J Surg Case Rep. 2014;5:34–36.
3. Metastatic disease in the breast. Akcay MN. Breast. 2002;11:526–52 8
4. Primary malignant melanoma of the breast: a case report and review of the literature. He Y, Mou J, Luo D, Gao B, Wen Y. Oncol Lett. 2014;8:238–240
5. Metastatic disease to the breast: clinical, pathologic, and radiographic features. Toombs BD, Kalisher L. AJR Am J Roentgenol. 1977;129:673–676.
6. Radiologic findings of metastatic malignant melanoma of the breast: Mammographic, sonographic, dynamic contrast-enhanced breast MRI, and 18F-FDG PET-CT features. Kim Y, Cho KR, Seo BK, Woo OH, Lee JH, Cho SB. Iran J Radiol. 2017;14:0.
7. Amelanotic signet ring cell melanoma presenting as breast lump: a diagnostic conundrum. Sathiah P, Gochhait D, Adithan S, Umamahesweran S, Dehuri P. J Clin Diagn Res. 2017;11:0
8. Treatment of metastatic malignant melanoma. Atallah E, Flaherty L. Curr Treat Options Oncol. 2005;6:185–193
9. Chung SY, Oh KK. Imaging findings of metastatic disease to the breast. Yonsei Med J. 2001 Oct;42(5):497-502. (PMID: 11675677)
10. Vergier B, Trojani M, de Mascarel I, Coindre JM, Le Treut A. Metastases to the breast: differential diagnosis from primary breast carcinoma. J Surg Oncol. 1991 Oct; 48(2):112-6. (PMID: 1921396)
11. Lee AH. The histological diagnosis of metastases to the breast from extramammary malignancies. J Clin Pathol. 2007 Dec; 60(12):1333-41. (PMID: 18042689)
12. Majeski J. Bilateral breast masses as initial presentation of widely metastatic melanoma. J Surg Oncol. 1999 Nov; 72(3):175-7. (PMID: 10562365)
13. Lee YT, Sparks FC, Morton DL. Primary melanoma of skin of the breast region. Ann Surg. 1977 Jan;185(1):17-22.(PMID: 831633)
14. Siegelmann-Danieli N, Cohen HI, Ben-Izhack O. Malignant skin lesions. Case 1: nevoid malignant melanoma of the breast presenting as a contralateral breast metastasis. J Clin Oncol. 1999 Dec; 17(12):3850-2. (PMID: 10577858)
15. Toombs BD, Kalisher L. Metastatic disease to the breast: clinical, pathologic, and radiographic features. AJR Am J Roentgenol. 1977 Oct; 129(4):673-6. (PMID: 409241)