Prestížny časopis Lancet priniesol vo februári analýzu štyroch náhodných európskych klinických štúdií, ktoré hodnotili účinnosť skríningu karcinómu krčka maternice, založeného na cytológii alebo testovaní HPV v prevencii výskytu invazívneho cervikálneho karcinómu pod názvom „Efficacy of HPV-based screening for prevention of invasive cervical cancer: follow-up of four European randomised controlled trials". Prvým autorom tejto práce je známy špecialista na túto problematiku, Guglielmo Ronco z Centra pre epidemiológiu a prevenciu zhubných nádorov v talianskom Turíne.

Európske štúdie v screeningu rakoviny krčka maternice

Štyri náhodné klinické štúdie, ktoré prebehli v Európe, sa zaoberali porovnávaním skríningu rakoviny krčka maternice založeného na testovaní ľudského papillomavírusu (human papillomavirus, HPV) so skríningom založenom na cytologickom vyšetrení. Bolo do nich zaradených celkom 176 464 žien vo veku 20 – 64 rokov, ktoré chodili na rutinné preventívne vyšetrenia v rámci národných skríningových programov. Išlo o švédsku štúdiu Swedescreen, holandskú POBASCAM, anglickú štúdiu ARTISTIC a taliansku NTCC.

Ženy boli do štúdií zaraďované v rokoch 1997 – 2004 a náhodne vyberané do skupiny s cytologickým vyšetrením (v štúdii ARTISTIC išlo o liquid-based cytológiu, ostatné štúdie používali konvenčnú cytológiu), alebo do skupiny s HPV testovaním plus cytologickým vyšetrením.

V rámci týchto štúdií absolvovali ženy minimálne dve vyšetrenia (v intervale 5 rokov v Holandsku a 3 rokov v Taliansku, Švédsku a Veľkej Británii). Druhé vyšetrenie absolvovalo od 71 do 95 percent žien pôvodne zaradených do štúdií.

Druhé vyšetrenie bolo v štúdii Swedescreen a NTCC iba cytologické (bez HPV) v oboch skupinách žien. V štúdii ARTISTIC bolo druhé skríningové vyšetrenie rovnaké ako prvé vstupné vyšetrenie.

V štúdii POBASCAM mali všetky ženy pri druhom vyšetrení HPV test plus konvenčnú cytológiu. Podrobnosti sú uvedené v Tabuľke č. 1. Medián sledovania žien v štúdiách bol 6,5 roka. V priebehu štúdií bolo zaznamenaných 107 prípadov invazívneho cervikálneho karcinómu. Po ich ukončení boli v rámci skríningu vykonávané iba cytologické vyšetrenia (národné programy). Ženy s nálezom CIN 2+ boli podľa národných smerníc poslané na liečbu. Pokiaľ bol cytologický nález ASC-US (atypické skvamózne bunky nejasného významu), boli ženy podľa konkrétneho protokolu štúdie vyšetrené buď kolposkopicky, alebo im bola zopakovaná cytológia. Ženy pozitívne na HPV boli podľa protokolu štúdie buď okamžite poslané na kolposkopiu, alebo sa najprv zopakoval test HPV.

Výsledky hovoria v prospech testovania HPV

Výsledky všetkých štyroch štúdií jednoznačne hovoria v prospech testovania HPV, čo viedlo autorov práce z Lancetu k vytvoreniu súhrnnej analýzy týchto pokusov a detailnejšiemu porovnaniu účinnosti používaných skríningových testov (HPV vs. cytológia) na zachytenie invazívneho karcinómu krčka maternice. Zo záveru všetkých štyroch európskych štúdií vyplynulo, že účinnosť skríningu nespočíva v presnom algoritme, ale v použitom skríningovom teste.

Detekcia invazívneho karcinómu bola podobná pri oboch skríningových metódach v priebehu prvých 2,5 rokov sledovania, ale v ďalšom období bola signifikantne nižšia u žien sledovaných pomocou testu HPV. U žien skrínovaných pomocou HPV bola táto incidencia 46,7/100 000 a u žien v cytologickom skríningu 93,6/100 000. Pri HPV testovaní bola väčšina karcinómov u žien odhalená už pri prvom vstupnom vyšetrení (na rozdiel od samotnej cytológie). Najnižší výskyt rakoviny bol u žien vo veku 30 – 34 rokov. Skríning založený na teste HPV umožňuje detegovať aj CIN3+ skôr než cytológia, čím sa zvyšuje pravdepodobnosť liečby ešte pred inváziou karcinómu.

Kumulatívna incidencia invazívneho cervikálneho karcinómu u žien testovaných na HPV s negatívnym výsledkom skríningu na začiatku štúdií bola po 3,5 rokoch 4,6/100 000 (1,1 – 12,1) a po 5,5 rokoch 8,7/100 000 (3,3 – 18,6). U žien v skríningu založenom na cytológii bola po 3,5 rokoch 15,4/100000 (7,9 – 27,0) a po 5,5 rokoch 36,0/100 000 (23,2 – 53,5).

Výskyt adenokarcinómu v porovnaní so skvamóznymi karcinómami bol nižší.

Závery pre klinickú prax

Súhrnná analýza štyroch veľkých randomizovaných európskych štúdií, ktoré porovnávali účinnosť testu HPV voči cytologickému skríningu rakoviny krčka maternice preukázala signifikantné zníženie výskytu invazívneho karcinómu krčka maternice u žien testovaných na HPV. Detekcia HPV vedie ku skoršiemu odhaleniu prekanceróz a invazívneho zhubného bujnenia. Skríning založený na testovaní HPV poskytuje v porovnaní so skríningom založenom na cytologickom vyšetrení o 60 – 70 percent vyššiu ochranu pred invazívnym karcinómom krčka maternice. Cytologický skríning mal obzvlášť nízku senzitivitu u žien vo veku 25 – 34 rokov. Autori preto odporúčajú obozretnosť pri cytologickom skríningu v tejto vekovej kategórii.

Kumulatívna incidencia cervikálneho karcinómu bola nižšia po 5,5 rokoch po vstupnom HPV negatívnom vyšetrení než po 3,5 rokoch po vstupnom negatívnom cytologickom vyšetrení. Autori preto uvádzajú, že päťročný interval testovania HPV je bezpečnejší ako trojročný interval cytologických skríningov.

Dáta z týchto veľkých náhodných klinických pokusov podporujú zahájenie skríningu založeného na testovaní HPV od veku 30 rokov a predĺženie skríningových intervalov na min. 5 rokov.

FDA odporúča cobas® 4800 HPV Test v primárnom skríningu karcinómu krčka maternice

Cytologické vyšetrenie, ktoré bolo za posledných 60 rokov pre mnohé ženy rituálom a základným bodom prevencie rakoviny krčka maternice, možno už čoskoro prestane hrať hlavnú úlohu. FDA (U. S. Food and Drug Administration) jednohlasne odporučil schváliť test DNA vyvinutý spoločnosťou Roche a použiť ho ako primárny skríningový nástroj.

„Nastal teda čas rozlúčiť sa s Pap testom, ako ho poznáme?“ opýtala sa výboru, ktorý radí americkému Úradu pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) Dr. Dorothy Rosenthal, profesorka na John Hopkins University. Uviedla, že počet úmrtí v dôsledku rakoviny krčka maternice v Spojených Štátoch prestal klesať a že zavedenie nového testu by bolo „ohromným prínosom“.

Test spoločnosti Roche deteguje DNA ľudského papillomavírusu (HPV), ktorý spôsobuje takmer všetky prípady rakoviny krčka maternice. Cytologické vyšetrenie zahŕňa vyšetrenie vzorky buniek pod mikroskopom a hľadanie abnormalít.

Doteraz bolo testovanie HPV využívané predovšetkým ako následný test v prípade nejednoznačných výsledkov z cytológie alebo ako súbežné vyšetrenie. Hlasovanie výboru zloženého predovšetkým z univerzitných patológov, mikrobiológov a gynekológov v pomere 13 : 0 by umožnilo, aby bol test spoločnosti Roche využívaný ako primárny test pre ženy nad 25 rokov.

Ak sa vôbec niekedy rozlúčime s pevne zavedeným a doposiaľ veľmi úspešným Pap testom, nebude to skoro. Test HPV sa stane len ďalšou možnosťou, no nenahradí staršie skríningové metódy. Mnohí lekári test neprijmú, pokým ho vo svojich pokynoch neodporučí odborné združenie, čo môže trvať roky. Súčasné smernice v USA odporúčajú ženám vo veku 30 až 65 rokov buď súbežné testovanie HPV a cytológiu každých 5 rokov, alebo iba cytologické vyšetrenie každé 3 roky. Ženy vo veku 21 – 30 rokov by mali každé 3 roky absolvovať cytologické vyšetrenie.

Organizácia American Cancer Society odhaduje, že v roku 2014 bude v USA diagnostikovaných približne 12 360 nových prípadov invazívnej rakoviny krčka maternice a zomrie na ňu okolo 4 020 žien. Od 1955 do 1992 sa úmrtnosť na rakovinu krčka maternice znížila o takmer 70 percent, predovšetkým vďaka cytologickému vyšetreniu. V posledných rokoch sa úmrtnosť drží na rovnakej úrovni.

Testovanie HPV má oproti cytológii isté výhody. Mnohé štúdie preukázali, že je omnoho citlivejší na detekciu prekanceróznych lézií. Jeho zástancovia tvrdia, že je objektívnejší, jeho výsledky sa v jednotlivých laboratóriách líšia menej ako Pap testy, ktoré sa spoliehajú na úsudok ľudí skúmajúcich vzorky pod mikroskopom.

Hlavnou nevýhodou testovania HPV je, že nakoľko sa väčšina ľudí nakazí vírusom až keď sú sexuálne aktívni a vo väčšine prípadov sa o vírus postará ich imunitný systém, mnoho žien (najmä mladých) zbytočne podstupuje dodatočné vyšetrenia alebo biopsie. Preto sa súbežné testovanie HPV a cytológia odporúča iba ženám od 30 rokov.

Spoločnosť Roche tento problém dokázala obísť, pretože jej test deteguje dva konkrétne typy vírusu známe ako genotypy 16 a 18, ktoré spôsobujú 70 percent prípadov rakoviny.

Spoločnosť Roche vo svojej štúdii ukázala, že jej test prekonal samotné cytologické testovanie v rade ukazovateľov, napríklad v schopnosti detegovať prekancerózne lézie. Negatívne výsledky testu HPV sú taktiež lepším prediktorom toho, že žena ostane počas ďalších troch rokov bez lézií, než negatívny Pap test.

„George Papanicolaou nevedel o HPV“, prehlásil o pôvodnom vynálezcovi Pap testu Lee Shulman, profesor na Northwestern University. Nahradenie Pap testu testom HPV prirovnal k prechodu od koní k automobilom.

Vyskytli sa však aj odporcovia, ktorí tvrdia, že na takú zmenu nemáme dostatočné údaje. „Navrhovaná indikácia predstavuje radikálnu zmenu klinickej praxe, ktorá by ovplyvnila milióny žien po väčšinu ich dospelosti“, prehlásila Anna E. Mazzucco zo skupiny pre podporu a obranu pacientov Cancer Prevention and Treatment Fund. Tvrdí, že väčšina prípadov rakoviny krčka maternice sa vyskytuje u žien, ktoré nepodstupujú skríning, nie u tých, ktoré skríning neabsolvujú. Napriek tomu, že hlasovanie bolo jednomyseľné, mali niektorí členovia výhrady voči testovaniu HPV u žien pod 30 rokov. Tvrdili napríklad, že test HPV možno nie je oveľa lepší, ak vôbec, než v súčasnosti odporúčané používanie oboch testov.

„Myslím, že bude dobré, ak ženy dostanú viac možností, ale bude veľmi zaujímavé sledovať, ako sa situácia vyvinie v nasledujúcich rokoch“, tvrdí Dr. Alan G. Waxman, profesor pôrodníctva a gynekológie na University of New Mexico.

Literatúra:

1. Guglielmo Ronco, Joakim Dillner, K. Miriam Elfström, Sara Tunesi, Peter J.F.Snijders, Marc Arbyn, Henry Kitchener, Nereo Segnan, Clare Gilham, Paolo Giorgi-Rossi, Johannes Berkhof, Julian Peto, Chris J.L.M. Meijer, and the International HPV screening working group: Efficacy of HPV-based screening for prevention of invasive cervical cancer: follow-up of four European randomised controlled trials. Lancet 2014, 383 (9916): 524-532, Dostupné na: http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(13)62218-7/fulltext