Diagnostika viacpočetných zhubných nádorov ženského pohlavného systému je v mnohých prípadoch komplikovaná a oneskorená vzhľadom na nešpecifické príznaky nádorových ochorení v tejto lokalite, ktoré sa častokrát prekrývajú so symptómami neonkologických ochorení. V predkladanej kazuistike prezentujeme prípad pacientky so súbežným výskytom endometriálneho karcinómu tela maternice a high-grade skvamóznej intraepitelovej lézie krčka maternice. Predkladáme tiež prehľad dostupných výsledkov z publikácií pojednávajúcich o synchrónnych gynekologických malignitách.

Úvod

Endometriálny karcinóm je rakovina postihujúca telo maternice a patrí celosvetovo aj na Slovensku medzi najčastejšie sa vyskytujúce zhubné nádory žien. Jeho výskyt sa dáva do súvislosti s relatívnym nadbytkom estrogénu a jeho incidencia stúpa s vekom ženy. Nejde pritom o nádorové ochorenie, ktoré vzniká zo dňa na deň. Rozvoju rakoviny tela maternice predchádzajú viaceré „predrakovinové“ lézie (tzv. prekurzory). Prekurzorovými léziami sú napríklad atypická endometriálna hyperplázia a niektoré typy endometriálnych polypov. Tieto lézie je možné identifikovať zobrazovacími ultrasonografickými vyšetreniami, pričom konečnú diagnózu určuje patológ v rámci histopatologického vyšetrenia (1).

Ďalšou veľmi častou malignitou ovplyvňujúcou osudy žien celosvetovo je rakovina krčka maternice. Našťastie, výskyt plne rozvinutých, pokročilých štádií rakoviny krčka maternice za posledné desaťročia rapídne poklesol vďaka efektívnemu skríningu v rámci preventívneho cytologického vyšetrenia. Cytologické vyšetrenie vykonáva patológ. Predpokladá sa, že trend poklesu incidencie pokročilých štádií rakoviny krčka maternice ešte viac poklesne vďaka implementácii vakcinácie proti onkogénnym variantom, tzv. vysoko rizikovým ľudským papilomavírusom (HPV), ktoré svojím dokázaným onkogénnym vplyvom predstavujú hlavný mechanizmus vzniku rakoviny v tejto anatomickej lokalite (2).

Žiaľ, vyskytujú sa prípady, keď sú u pacientky súčasne prítomné viaceré primárne nádorové ložiská. V takýchto prípadoch hovoríme o synchrónnych nádoroch. Treba ale poznamenať, že viacpočetne (synchrónne) sa vyskytujúce gynekologické zhubné nádory sú zriedkavý jav. O to viac je ale komplikovaná ich diagnostika (klinická, zobrazovacia a patologická) aj terapia (3).

V staršej literatúre sa incidencia synchrónne sa vyskytujúcich primárnych zhubných nádorov ženského pohlavného systému uvádza v rozmedzí približne 1 – 6 % prípadov. Z výsledkov novšie publikovaných prác je ale zjavné, že tento výskyt je ešte nižší a zahŕňa približne 0,5 – 1,8 % gynekologických pacientok. Pôvod a mechanizmus vzniku dvoch a viac súčasne sa vyskytujúcich malígnych nádorov nie je v súčasnosti dostatočne objasnený. Diagnostika takýchto prípadov býva mnohokrát komplikovaná a oneskorená vzhľadom na nešpecifické príznaky nádorových ochorení v tejto anatomickej lokalite, ktoré sa častokrát prekrývajú s neonkologickými ochoreniami ženského pohlavného systému (4).

Kazuistika

Na našom pracovisku sme vyšetrovali bioptický materiál od pacientky, ktorá mala súčasne tzv. high-grade skvamóznu intraepitelovú léziu krčka (HSIL) aj endometriálny karcinóm tela maternice.

Išlo o prípad 68–ročnej pacientky s anamnestickým údajom postmenopauzálneho krvácania a klinicky predpokladanými diagnózami: polyp krčka maternice a atypická hyperplázia endometria. V minulosti bola pacientke diagnostikovaná cytologicky HSIL. Pacientka podstúpila hysterektómiu a bilaterálnu adnexektómiu, daný materiál bol odoslaný na naše oddelenie za účelom bioptického vyšetrenia.

Materiál bol patológom najprv vyšetrený makroskopicky. Makroskopicky išlo o maternicu primeraného tvaru a rozmerov
75 × 40 × 30 mm. Cervikálny kanál taktiež makroskopicky nejavil zjavné odchýlky od normy. Situácia ale bola iná v prípade inšpekcie dutiny maternice, kde bola makroskopicky zistená polypoidne rastúca tumorózna masa rozmerov 20 × 15 mm prerastajúca väčšinu plochy endometria v oblasti fundu aj tela maternice. Makroskopicky tumorózna masa infiltrovala viac než polovicu vrstvy svaloviny maternice (myometrium), čo je prognosticky nepriaznivý parameter. Vonkajší povrch maternice nejavil známky nádorovej infiltrácie. Pravostranné aj ľavostranné adnexy boli bez evidentných makroskopických známok tumorózneho postihnutia.

Mikroskopické vyšetrenie potvrdilo malígnu povahu tumoróznej masy. Patológ v rámci vyšetrenia určuje podtyp rakoviny a stupeň jej diferenciácie (tzv. grade). Čím nižší je grade, tým je zhubný nádor lepšie diferencovaný a má lepšiu prognózu. V našom prípade išlo o endometriálny adenokarcinóm endometroidného typu. Majoritná časť nádorovej masy vykazovala tvorbu dobre rozoznateľných žliazok bez výraznejšieho podielu solídnej komponenty, čo je konzistentné s architektonikou dobre diferencovaného (grade 1) endometriálneho endometroidného adenokarcinómu.

Súčasťou patologického vyšetrenia je aj imunohistochemická analýza. Jej význam spočíva v tom, že umožňuje špecifikovať podtyp rakoviny. Imunohistochemicky sa stanovujú taktiež prediktívne a prognostické markery. Prediktívne markery sú tie, ktoré predpovedajú účinnosť určitého typu liečby. Naproti tomu, prognostické markery súvisia s prežívaním pacienta. U pacientiek s endometriálnym karcinómom sa vykonáva imunohistochemická analýza v spolupráci s genetikou predovšetkým za účelom stanovenia molekulárneho podtypu, ktorý má klinicky dokázaný prognostický aj prediktívny význam. Rozlišujú sa štyri základné molekulárne podtypy endometriálneho karcinómu: POLE-ultramutovaný endometroidný karcinóm; „mismatch repair deficientný“ endometroidný karcinóm; p53-mutovaný endometroidný karcinóm a endometroidný karcinóm bez špecifického molekulárneho profilu. Zaradenie do jedného z týchto štyroch molekulárnych podtypov sa vykonáva genetickým vyšetrením dôkazu mutácií POLE a imunohistochemickou analýzou viacerých markerov (p53, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), ktorú vykonáva patológ.

Okrem endometriálneho karcinómu bola u našej pacientky zistená aj prítomnosť nádorového procesu v oblasti krčka maternice. Najčastejšou rakovinou krčka maternice je skvamocelulárny karcinóm. Tomuto zhubnému nádoru predchádzajú prekurzory, ktoré nazývame skvamózne intraepitelové lézie. Rozlišujeme pritom low-grade skvamóznu intraepitelovú léziu (LSIL) a high-grade skvamóznu intraepitelovú léziu (HSIL). Obidve tieto lézie, ako aj skvamocelulárny karcinóm sú následkom onkogénnych vplyvov ľudských papilomavírusov (HPV). Tzv. nízkorizikové HPV (napr. 6 a 11) spôsobujú LSIL. Vysokorizikové HPV (napr. 16 a 18) spôsobujú HSIL, ktorá následne vedie k rozvoju skvamocelulárneho karcinómu, ak nie je včas cytologicky, respektíve biopticky diagnostikovaná a terapeuticky podchytená. Efektívny cytologicky skríning vykonávaný patológmi umožňuje identifikovať skoré zmeny ešte ďaleko predtým, než dôjde k rozvoju skvamocelulárneho karcinómu aj HSIL.

Vzhľadom na anamnestické údaje ohľadom prítomnosti HSIL bola u našej pacientky mikroskopicky podrobne vyšetrená celá oblasť krčka maternice. Na početných rezoch bola potvrdená prítomnosť HSIL. Prevažne išlo o cervikálnu intraepitelovú neopláziu stupňa 2 (CIN2), fokálne bol zistený prechod do lézie typu CIN3. Okrem morfológie pri základnom vyšetrení umožňuje patológovi potvrdiť prítomnosť HSIL aj imunohistochemické vyšetrenie. Imunohistochemicky bola v daných oblastiach zistená zvýšená proliferačná aktivita Ki67 prítomná vo všetkých vrstvách skvamózneho epitelu a silná difúzna, tzv. bloková pozitivita p16.

Diskusia

Súčasný výskyt dvoch a viac primárnych zhubných nádorov ženského pohlavného systému je zriedkavý. Najčastejšie sa vyskytujúcou kombináciou primárnych gynekologických malignít je prítomnosť zhubného nádoru ovária spoločne s karcinómom endometria. Približne 5 – 10 % karcinómov endometria a ovária je spôsobených genetickou predispozíciou. Ženy s mutáciou BRCA1 majú približne 39 – 46 % riziko vzniku rakoviny vaječníkov a približne 65 – 85 % riziko vzniku zhubného nádoru prsníka. Lynchov syndróm predisponuje pacientky k súčasnému výskytu kolorektálneho a endometriálneho karcinómu, s celoživotným rizikom na úrovni približne 40 – 60 % (5).

V porovnaní s vyššie uvedenými príkladmi je ale málo známy mechanizmus vzniku synchrónnych malignít tela a krčka maternice. Je to pravdepodobne preto, že ide o obzvlášť raritnú kombináciu a nie je k dispozícii dostatočný počet prípadov pre komplexné štatistické analýzy. Väčšina vedeckých informácií je dostupná z publikovaných kazuistík a nie je dostatok odborných prác skúmajúcich na väčšom súbore pacientok etiopatogenézu synchrónnych zhubných nádorov tela a krčka maternice.

Lin a kolegovia vo svojej publikovanej kazuistike opísali prípad synchrónne sa vyskytujúceho skvamocelulárneho karcinómu krčka maternice a endometriálneho endometroidného karcinómu u 47-ročnej, výrazne obéznej pacientky s klinickými príznakmi masívnej menometrorhágie trvajúcej viac ako šesť mesiacov. Klinické vyšetrenie odhalilo léziu krčka maternice a následná magnetická rezonancia identifikovala endometriálnu masu v dutine maternice. Následné makroskopické a mikroskopické vyšetrenie prevedené patológom potvrdilo synchrónnu povahu týchto dvoch malignít. Autori práce vyjadrili názor, že aj keď je prítomnosť dvoch gynekologických novotvarov spojená s väčšou nádorovou záťažou, celkovo sa prognóza pacientok s dvomi súčasne sa vyskytujúcimi gynekologickými malignitami zásadne neodlišuje od jedincov so solitárnym zhubným nádorom ženského pohlavného systému (6).

Hsu-Dong Sun a kolegovia publikovali vo svojej práci prípad 55-ročnej ženy s postmenopauzálnym krvácaním. Na základe vyšetrenia materiálu získaného z kyretáže bola stanovená diagnóza endometriálneho karcinómu. Nasledovala radikálna hysterektómia a dodatočné vyšetrenia prevedené patológom odhalili klinicky nepovšimnutý 4,2 cm veľký mucinózny adenokarcinóm krčka maternice (7).

Mengfei Xu a kolegovia publikovali prípad pacientky s klinickými príznakmi postmenopauzálneho krvácania, u ktorej bola diagnóza endometriálny karcinóm a endocervikálny karcinóm verifikovaná immunohistochemicky. Endometriálna lézia bola estrogén receptor, progesterón receptor a vimentín pozitívna, pričom opačné výsledky vykazovala endocervikálna lézia. V súvislosti s markerom p16 bola difúzna pozitivita zistená v endocervikálnom karcinóme, zatiaľ čo endometriálna malignita bola fokálne p16 pozitívna (8).

V jednej z mála dostupných rozsiahlejších štúdií publikovaných Simionom a kolegami bolo v súbore 7 419 pacientok identifikovaných 36 prípadov
(0,5 %) kde boli diagnostikované dve súbežne sa vyskytujúce gynekologické malignity. Zaujímali sa aj o analýzu možných rizikových faktorov rozvoja takýchto duplexných malignít. Priemerný vek pacientok v ich štúdii bol 56 rokov a najčastejšie išlo o pacientky, ktoré mali v anamnéze aspoň jeden pôrod. Exogénny príjem hormónov nebol identifikovaný ako jednoznačný rizikový faktor, pretože nešlo o pacientky na hormonálnej substitučnej terapii a len dve pacientky pravidelne užívali hormonálnu antikoncepciu. Klinické symptómy boli nešpecifické, najčastejšie išlo o metrorágiu (80 %), abdominálny diskomfort (25 %), bolesť v oblasti panvy (17 %) a iné. Histopatologicky, čo sa týka endometriálneho karcinómu, v ich štúdii išlo najčastejšie o endometroidný typ. Pokiaľ ide o malignitu krčka maternice, najčastejšia histopatologická diagnóza bola nekeratinizujúci skvamocelulárny karcinóm asociovaný s HPV. Len v jednom prípade išlo o adenokarcinóm krčka maternice. Zaujímavé je, že v ich súbore sa kombinácia endometriálny karcinóm tela maternice so zhubným nádorom krčka maternice vyskytovala častejšie než simultánny výskyt karcinómu ovária s karcinómom endometria. Autori práce toto pozorovanie dávajú do súvislosti s veľmi nízkym percentom obyvateľstva očkovaného proti vysokorizikovým HPV v Rumunsku, kde bola štúdia vykonaná (9). Z výsledkov ich štúdie sa dá usudzovať, že v prípade synchrónneho výskytu zhubného nádoru endometria a rakoviny krčka maternice nejde pravdepodobne o pacientky so špecifickým genetickým syndrómom, ktorý by ich predisponoval k paralelnému vzniku zhubných nádorov práve v týchto anatomických lokalitách. Ide podľa všetkého primárne o všeobecný onkogénny vplyv vysokorizikových HPV, ktorý signifikantne zvyšuje výskyt rakoviny krčka maternice. Endometroidný adenokarcinóm pritom predstavuje najčastejší typ endometriálneho karcinómu tela maternice, ktorého výskyt prirodzene stúpa s vekom, a preto sa v rovnakej miere vyskytuje aj v populácii s vysokou prevalenciou vysokorizikových HPV. Táto téma ale ešte zďaleka nie je doriešená a treba rozsiahlejšie štúdie analyzujúce genetické pozadie a ďalšie potenciálne rizikové faktory simultánneho výskytu zhubných nádorov endometria a krčka maternice.

Stratégia manažmentu synchrónnych gynekologických malignít závisí od rozsahu ochorenia obidvoch typov rakoviny a príležitostne môžu byť oba zhubné nádory liečené súčasne. Radikálna hysterektómia je odporúčaná liečba rakoviny krčka maternice v štádiu Ib1. Pri operácii je podstatná resekcia sakrálnych a hlavných väzov a vaginálna a panvová lymfadenektómia. Pre štádium Ia nízko diferencovaných endometriálnych adenokarcinómov môže postačovať hysterektómia za predpokladu, že sa vykoná bilaterálna adnexektómia, ako aj panvová a paraaortálna lymfadenektómia. Vo všeobecnosti treba ale ku každému prípadu pristupovať individuálne (10).

Prognóza pacientok so synchrónnymi primárnymi karcinómami krčka maternice a endometria závisí od štádia ochorenia v čase diagnózy. Pri každej kontrolnej návšteve by sa malo vykonať cytologické vyšetrenie vaginálneho pahýľa, prípadne aj s HPV testovaním. Keďže rakovina endometria môže metastázovať do pľúc, mala by pacientka podstúpiť aj kontrolné röntgenové vyšetrenie hrudníka (11).

Záver

Diagnóza synchrónnych gynekologických malignít býva zložitá vzhľadom na to, že symptómy bývajú nešpecifické a častokrát sa prekrývajú s príznakmi iných gynekologických ochorení. Kombinácia využitia zobrazovacích metód, laboratórnych testov a bioptických procedúr je potrebná, aby bolo možné spoľahlivo stanoviť diagnózu. Otázka prístupu k liečbe synchrónnych gynekologických malignít v určitých prípadoch taktiež nie je toho času doriešená. Multidisciplinárny prístup je potrebný, aby bola zvolená správna terapeutická stratégia. Vo všeobecnosti platí, že štádium ochorenia, histopatologický a molekulárny podtyp majú najväčší dopad na stanovenie prognózy a terapeutické rozhodovanie sa.
Treba zohľadniť taktiež celkový „performance status“ pacienta a potenciálne nežiaduce účinky liečby.

Literatúra

1. Matlock, D.L., Salem, F.A., Charles, E.H., Savage, E.W., 1982. Synchronous multiple primary neoplasms of the upper female genital tract. Gynecologic Oncology 13, 271–277. https://doi.org/10.1016/0090-8258(82)90040-3
2. Stewart, C.J.R., Crum, C.P., McCluggage, W.G., Park, K.J., Rutgers, J.K., Oliva, E., Malpica, A., Parkash, V., Matias-Guiu, X., Ronnett, B.M., 2019. Guidelines to Aid in the Distinction of Endometrial and Endocervical Carcinomas, and the Distinction of Independent Primary Carcinomas of the Endometrium and Adnexa From Metastatic Spread Between These and Other Sites: International Journal of Gynecological Pathology 38, S75–S92. https://doi.org/10.1097/PGP.0000000000000553
3. Ayhan, A., Yalçin, Ö.T., Tuncer, Z.S., Gürgan, T., Küçükali, T., 1992. Synchronous primary malignancies of the female genital tract. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 45, 63–66. https://doi.org/10.1016/0028-2243(92)90195-5
4. Dębska-Szmich, S., Czernek, U., Krakowska, M., Frąckowiak, M., Zięba, A., Czyżykowski, R., Kulejewska, D., Potemski, P., 2014. Synchronous primary ovarian and endometrial cancers: a series of cases and a review of literature. pm 1, 64–69. https://doi.org/10.5114/pm.2014.41084
5. Boaventura, C.S., Galvão, J.L.S., Soares, G.M.B., Bitencourt, A.G.V., Chojniak, R., Bringel, S.L.R., Brot, L.D., 2016. Synchronous gynecologic cancer and the use of imaging for diagnosis. Rev. Assoc. Med. Bras. 62, 116–119. https://doi.org/10.1590/1806-9282.62.02.116
6. Saatli, B., Yildirim, N., Ozay, A., Koyuncuoglu, M., Demirkan, B., Saygılı, U., 2014. Synchronous tumors of the female genital tract: A 20-year experience in a single center. Ginekol Pol 85. https://doi.org/10.17772/gp/1750
7. Lin, C.-K., Yu, M.-H., Chu, T.-W., Lai, H.-C., 2006. Synchronous Occurrence of Primary Neoplasms in the Uterus with Squamous Cell Carcinoma of the Cervix and Adenocarcinoma of the Endometrium. Taiwanese Journal of Obstetrics and Gynecology 45, 336–339. https://doi.org/10.1016/S1028-4559(09)60255-2
8. Sun, H.-D., Lai, C.-R., Yen, M.-S., Wang, P.-H., 2011. Synchronous occurrence of primary neoplasms of the uterus with mucinous carcinoma of the cervix and endometrioid carcinoma of the endometrium. Taiwanese Journal of Obstetrics and Gynecology 50, 377–378. https://doi.org/10.1016/j.tjog.2010.03.001
9. Xu, M., Zhou, F., Huang, L., 2018. Concomitant endometrial and cervical adenocarcinoma: A case report and literature review. Medicine 97, e9596. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000009596
10. Simion, L., Chitoran, E., Cirimbei, C., Stefan, D.-C., Neicu, A., Tanase, B., Ionescu, S.O., Luca, D.C., Gales, L., Gheorghe, A.S., Stanculeanu, D.L., Rotaru, V., 2023. A Decade of Therapeutic Challenges in Synchronous Gynecological Cancers from the Bucharest Oncological Institute. Diagnostics 13, 2069. https://doi.org/10.3390/diagnostics13122069
11. Yang, E.-J., Lee, J.-H., Lee, A.-J., Kim, N.-R., Ouh, Y.-T., Kim, M.-K., Shim, S.-H., Lee, S.-J., Kim, T.-J., So, K.-A., 2022. Multiple Primary Malignancies in Patients with Gynecologic Cancer. J Clin Med, 11: 115 doi: 10.3390/jcm11010115
12. Wilson, E.M., Eskander, R.N, Binder, P.S., 2024. Recent Therapeutic Advances in Gynecologic Oncology: A Review. Cancers 16, 770. doi: 10.3390/cancers16040770.