Idiopatická retroperitoneálna fibróza (RPF) je zriedkavé fibrotizujúce zápalové ochorenie, ktoré sa vyvíja okolo brušnej aorty a iliakálnych artérií a šíri sa do priľahlého retroperitonea, kde často spôsobuje obštrukciu močovodu a zlyhanie obličiek. Považuje sa za súčasť spektra ochorení súvisiacich s IgG4 a často sa vyskytuje u pacientov s inými autoimunitnými ochoreniami.

Ochorenie je spájané s poruchami postihujúcimi iné orgány, ako sú obštrukčná uropatia, ktorá je jej najčastejšou komplikáciou, hoci sa môžu vyskytnúť aj iné typy postihnutia obličiek. Je spôsobená rôznymi faktormi, ktoré majú genetický základ, ale nezanedbateľný je aj vplyv faktorov životného prostredia. Imunopatogenéza ochorenia je zase sprostredkovaná rôznymi typmi imunitných buniek, ktoré v konečnom dôsledku podporujú aktiváciu fibroblastov.

Úvod

Termín retroperitoneálna fibróza (RPF) je z morfologického hľadiska charakterizovaný fibrotizujúcim retroperitoneálnym procesom – útvarom, ktorého následkom je najčastejšie obštrukcia močovodu. RPF zahŕňa idiopatickú formu (> 75 % prípadov) a sekundárne formy, ktoré sú spôsobené sekundárne pri rôznych chorobných stavoch, ako sú malignity, infekcie, lieky, prípadne inými faktormi ako napríklad rádioterapia (1, 2). Prevalencia ochorenia v populácii je 1,4 prípadu/100 000 obyvateľov (2, 3). Pomer mužov k ženám je 2 – 3 : 1 a priemerný vek na začiatku ochorenia sa pohybuje medzi 55 a 60 rokmi (4, 5).

Ochorenie zvyčajne postihuje adventíciu brušnej aorty a iliakálnych artérií a okolité retroperitoneum a histologicky vykazuje zmes fibrózneho tkaniva a chronického zápalu, ktoré svojím usporiadaním a lokalizáciou častokrát evokuje retroperitonálny proces (neoplastický? zápalový?) (6).

RPF patrí do spektra tzv. IgG4+ related diseases (IgG4RD) a zahŕňa fibroticko-zápalové poruchy postihujúce rôzne štruktúry (napríklad pankreas, žlčové cesty, lymfatické uzliny) a je charakterizovaná lymfoplazmocytárnym zápalovým infiltrátom, nepravidelnou, ale výraznou fibrózou a infiltráciou IgG4+ plazmatickými bunkami.
RPF môže byť spojená so systémovými (napríklad vaskulitída malých ciev, reumatoidná artritída) a orgánovo špecifickými (napríklad Hashimotova tyreoiditída) autoimunitnými ochoreniami.

Patogenéza

Idiopatická RPF je fibrotizujúce zápalové ochorenie, histologicky charakterizované tvorbou fibrózneho tkaniva a chronickým zápalovým infiltrátom. Fibrózne tkanivo obsahuje extracelulárny matrix, ktorý pozostáva z kolagénových vláken typu I organizovaných do hrubých nepravidelných zväzkov a často obklopujúcich malé retroperitoneálne cievy. Fibroblasty vykazujú známky aktivácie a prechodu na myofibroblasty a sú pravdepodobne hlavným zdrojom produkcie kolagénu (Obrázok č. 1). Mitotická aktivita je zriedkavá, skôr nízka (7). Zápalový infiltrát pozostáva z početných lymfocytov, plazmatických buniek a makrofágov. Infiltrácia neutrofilmi je zriedkavá. Niekedy, taktiež však zriedkavejšie, dochádza k vzniku granulómov. Zápalové bunky sú rozptýlené v kolagénových zväzkoch („difúzny“ rastový vzor), alebo sú zoskupené do nodulárnych agregátov, zvyčajne okolo malých ciev. Takéto agregáty majú jadro tvorené B lymfocytmi, ktoré sú obklopené T lymfocytmi, prevažne CD4+. V niektorých prípadoch majú tieto lymfoidné folikuly štruktúru zárodočných centier, čo poukazuje na ektopickú lymfoneogenézu, proces ktorý je typický pre chronické autoimunitné ochorenia (8).

Významnú časť zápalových buniek tvoria plazmocyty. Keď je IgG4+/celkový pomer IgG+ plazmatických buniek > 40 %, RPF je klasifikovaná ako ochorenie „súvisiace s IgG4“, ak sú prítomné aj iné znaky, ako sú storiformná fibróza, infiltrácia eozinofilov a obliterujúca flebitída (9).

Vyššie uvedené lézie zahŕňajú nielen periaortálne retroperitoneum, ale aj stenu aorty. V typických prípadoch s periaortálnou distribúciou postihuje fibroticko-zápalová reakcia hlavne adventíciu aorty, zatiaľ čo ostatné vrstvy aorty môžu vykazovať aterosklerotické zmeny (10).

Klinické príznaky

Systémové symptómy (napríklad únava, anorexia, strata hmotnosti), ako jeden z možných prejavov zápalového stavu, často predznamenávajú nástup ochorenia. Zvyčajne sú sprevádzané bolesťami chrbta, boku alebo brucha. Bolesť je zvyčajne tupá, nemení sa polohou a prechodne reaguje na nesteroidné protizápalové lieky. Ak je prítomné ureterálne postihnutie, príznaky môžu byť podobné ureterálnej kolike. Prítomné môžu byť aj iné urologické prejavy. Iným prejavom môže byť zápcha.

Ureterálne a renálne komplikácie
Najčastejšou komplikáciou je postihnutie močovodu, čo spôsobuje vychýlenie močovodu sprevádzané obštrukciou panvového ureterálneho traktu (20). Ide o prípady RPF s periiliakálnym postihnutím. Idiopatická RPF postihuje častokrát renálnu vaskulárnu stopku, čím dochádza ku kompresii renálnych žíl a renálnych artérií s výslednou renovaskulárnou hypertenziou. Novovzniknutá hypertenzia alebo zhoršenie už existujúcej hypertenzie sa zistí až u jednej tretiny pacientov s diagnózou RPF (11).

Spojenie s autoimunitnými alebo fibroticko-zápalovými ochoreniami
RPF je častokrát spojená s autoimunitnými poruchami, čím je zdôraznený patogénny význam autoimunitných mechanizmov. Autoimunitná tyroiditída je najčastejšie pridruženým autoimunitným stavom. V bioptických nálezoch u takýchto pacientov histológia preukáže typickú Hashimotovu tyroiditídu alebo jej fibrózny variant (12). Taktiež boli opísané aj prípady Riedelovej tyroiditídy (13).

Medzi ďalšie asociácie patrí reumatoidná artritída, ankylozujúca spondylitída, vaskulitída spojená s ANCA, systémový lupus erythematosus a psoriáza (14).

Idiopatická RPF sa spája aj s rôznymi typmi glomerulonefritíd (GN), najmä s membránovou nefropatiou (MN), môže byť tiež spojená s fibroticko-zápalovými stavmi zahŕňajúcimi iné štruktúry, najmä sklerotizujúcu pankreato-cholangiitídu, fibrotizujúcu mediastinitídu, orbitálny pseudotumor a sklerotizujúcu sialoadenitídu. Táto multiorgánová porucha sa kedysi označovala ako multifokálna fibroskleróza (15).

Zistenie spoločného histopatologického pozadia medzi týmito léziami – s hlavnými črtami nepravidelnej („storiformnej“) fibrózy, lymfoplazmocytárnych infiltrátov a s nadbytkom plazmatických buniek IgG4+ – poskytlo dôvod na ich zaradenie do spektra ochorení IgG4RD.

Nedávne štúdie preukázali, že na základe histologických nálezov (napríklad infiltrácia plazmatických buniek IgG4+) možno ≤ 50 % idiopatických RPF histologicky klasifikovať ako „súvisiace s IgG4“, aj keď ochorenie nie je spojené s inými léziami IgG4RD (9).

Idiopatická RPF, ako súčasť spektra chronickej periaortitídy, sa spočiatku považovala za lokalizovanú reakciu na antigény obsiahnuté v aterosklerotických plakoch brušnej aorty, ako sú oxidované lipoproteíny s nízkou hustotou. Takéto antigény by boli prezentované plakovými makrofágmi a lymfoidnými bunkami so sídlom v adventícii, kde by vyvolali fibroticko-zápalovú odpoveď (10). Táto teória však nedokáže vysvetliť komplexné klinické spektrum idiopatickej RPF, najmä asociácie s autoimunitnými alebo fibroticko-zápalovými ochoreniami postihujúcimi iné orgány. Okrem toho sa ochorenie môže vyvinúť u pacientov bez aterosklerotických lézií alebo postihuje vaskulárne časti, ktoré nie sú postihnuté aterosklerózou. Tieto zistenia navodili otázku, či je idiopatická RPF skôr prejavom systémového stavu, alebo len lokalizovanou reakciou na aterosklerózu.

Patogenéza ochorenia je multifaktoriálna a významnú úlohu v nej zohrávajú aj environmentálne faktory.

Diagnóza

Idiopatická RPF sa zvyčajne diagnostikuje pomocou počítačovej tomografie (CT) alebo zobrazovania magnetickou rezonanciou (MRI). Na CT sa javí ako homogénny plak obklopujúci anterolaterálne strany brušnej aorty a spoločné iliakálne artérie. Bežné sú tiež stredná ureterálna odchýlka a/alebo obštrukcia a obalenie dolnej dutej žily. Tkanivo je izodenzné vo svaloch a má rôzne stupne zosilnenia kontrastu (18). Pozitrónová emisná tomografia (PET) sa tiež ukázala ako užitočný nástroj na hodnotenie aktivity RPF (16). Táto technika tiež zisťuje metabolickú aktivitu reziduálneho ochorenia po liečbe.

Hoci neexistujú žiadne usmernenia, retroperitoneálna biopsia sa zvyčajne vykonáva (otvoreným, laparoskopickým alebo CT riadeným prístupom v prípadoch s atypickou lokalizáciou, napríklad periureterálne, perirenálne). Percento prípadov potvrdených biopsiou sa medzi sériami značne líši, s rozsahom 24 – 77 % (17).

Kazuistika

Išlo o ženu vo veku 57 rokov. Na vyšetrenie bola zaslaná suspektná lymfatická uzlina z oblasti veľkej kurvatúry žalúdka, materiál z oblasti retroperitonea subhepatálne a materiál z oblasti retroperitonea v oblasti mezocolonu. Pacientka bola operovaná pre klinicky suspektný tumor pankreasu.

Makroskopicky nález
Zaslané bolo tukovo-lymfatické tkanivo veľkosti cca 38 × 25 × 20 mm, žltohnedej farby, mäkkoelastickej konzistencie, hladkého, lesklého vzhľadu. Na reze bol prítomný jeden ohraničený útvar vzhľadu lymfatickej uzliny veľkosti cca 20 × 10 × 5 mm, belavohnedej farby, mäkkoelastickej konzistencie, hladkého, lesklého vzhľadu, čiastočne lipomatózne zmenený. Taktiež boli zaslané dva materiály veľkosti cca 15 × 6 × 3 mm, belavej farby, mäkkoelastickej konzistencie, hladkého, lesklého vzhľadu. A druhý zaslaný fragmentovaný materiál o spoločnej veľkosti cca 11 × 10 × 3 mm, tmavohnedastej farby, mäkkoelastickej konzistencie, nerovného, lesklého vzhľadu.

Mikroskopický nález
Histologicky v zaslanom materiáli bola zachytená a vyšetrená jedna lymfatická uzlina, bez metastázy malígneho novotvaru. Prítomné boli reaktívne zmeny v zmysle nešpecifickej reaktívnej sínusovej histiocytózy, parciálna lipomatózna prestavba, bez známok nádorového šírenia. Imunohistochemicky cytokeratín-, CD68+ (nenádorová expresia), tyrozináza-.

V druhom zaslanom materiáli išlo o dobre diferencované tukové tkanivo s rozsiahlymi reaktívno-reparatívnymi zmenami, najskôr v dôsledku organizujúcej sa peritonitídy. Prítomná bola výrazná fibroprodukcia a hyalinizácia, významnejší chronický zápalový exsudát tvorený zmiešanou populáciou lymfocytov, plazmocytov, histiocytov a sporadicky obrovskými mnohojadrovými bunkami. V zachytenom peritoneu bola naznačená reaktívna mezoteliálna hyperplázia. Bez malígnych nádorových zmien. Imunohistochemicky cytokeratín s nenádorovou expresiou – sporadicky fibroblasty. CD117 nešpecifická nenádorová expresia. DOG1 nešpecifická nenádorová expresia.

V treťom zaslanom materiáli išlo o dobre diferencované tukové tkanivo s rozsiahlymi reaktívno-reparatívnymi zmenami najskôr v dôsledku organizujúcej sa peritonitídy. Prítomná bola tiež fibroprodukcia a hyalinizácia, významnejší chronický zápalový exsudát tvorený zmiešanou populáciou lymfocytov, plazmocytov, histiocytov a sporadicky obrovskými mnohojadrovými bunkami. Malígne nádorové zmeny sme v danom materiáli nezistili. Imunohistochemicky cytokeratín (Pan) nenádorová expresia, kalretinín nenádorová expresia, dezmín nenádorová expresia, CD20+, CD3+, CD68+.

Bližšie klinické informácie ohľadne pacientky k dispozícii v čase biopsie neboli.

Po čase nás telefonicky kontaktovala endokrinologička, u ktorej bola pacientka v ambulantnej starostlivosti s upresnením a doplnením klinických údajov. Pacientka bola vedená ako autoimunitná tyroiditída. Boli sme požiadaní o dodatočné vyšetrenie IgG4 s vylúčením, alebo potvrdením možnej retroperitoneálnej fibrózy.

Materiál sme podrobili dodatočnej analýze, avšak množstvo materiálu bolo nedostatočné a vzorka sa tak ukázala ako menej reprezentatívna. Bola prítomná len sporadická expresia v menej početných plazmatických bunkách. V dôsledku nejednoznačného nálezu bola u pacientky vykonaná dodatočná laparoskopia s cieľom získať reprezentatívny materiál.

Zaslaný operačný materiál bol veľkosti cca 14 × 9 × 6 mm, červenožltej farby, mierne tuhšej konzistencie, nerovného, lesklého vzhľadu. Na reze žltobelavej farby, slaninovitého vzhľadu. Histologicky išlo o výrazný fibrotický proces, ktorý miestami vykazoval storiformný „rastový“ vzor, fokálne s hojným chronickým zápalovým lymfoplazmocytárnym infiltrátom (Obrázok č. 2 – 5). Imunofarbenie IgG4 bolo pozitívne v početných plazmatických bunkách. Nález zodpovedal obrazu idiopatickej retroperitoneálnej fibrózy. Malígne nádorové zmeny sa v danom materiáli nezistili. Prítomná fokálna expresia SMA+ bola v limitoch vyššie uvedenej diagnózy.

Diskusia

Malignity a infekcie sú hlavnými výzvami pre diagnostiku RPF. Malignity, ktoré môžu napodobňovať RPF na CT/MRI, zahŕňajú retroperitoneálne lymfómy, sarkómy a retroperitoneálne metastázy z rôznych typov karcinómov (18).
Karcinoidy môžu spôsobiť RPF – prostredníctvom zatiaľ nejasných mechanizmov – dokonca aj bez metastázovania
do retroperitonea (22).

Medzi infekcie patrí tuberkulóza, a preto vždy treba brať do úvahy: môže sa šíriť do retroperitonea zo susedných ložísk alebo môže byť spúšťačom ochorenia, keď je lokalizovaná vzdialene (23). Panvová aktinomykóza môže napodobňovať panvovú RPF a mala by byť podozrivá najmä u žien s anamnézou používania vnútromaternicového telieska (19).

RPF sa tradične spája s užívaním liekov, najmä námeľových alkaloidov (napríklad metysergid, ergotamín) a agonistov dopamínu (napríklad pergolid); je zaujímavé, že v ostatnom čase sa vyskytli práce, kde sa popisovala RPF, ktorá sa vyvinula počas anti-TNFα terapie pri reumatoidnej artritíde (20).

Rádioterapia, veľké brušné chirurgické výkony a trauma sú menej časté príčiny RPF. RPF sa vyvinie aj pri Erdheimovej-Chesterovej chorobe, non-Langerhansovej histiocytóze, ktorá – na rozdiel od idiopatickej RPF – má tendenciu infiltrovať perirenálny priestor (21).

Difúzne postihnutie aorty môže spôsobiť aj obrovskobunková arteritída a tak napodobňovať proces RPF, ale chýba retroperitoneálne šírenie a postihnutie močovodov.

Záver

Idiopatickú retroperitoneálnu fibrózu treba považovať za autoimunitnú poruchu samotného spojivového tkaniva, ktorého patogénny mechanizmus súvisí s „IgG4-related diseases“ poruchou pozorovanou prostredníctvom zvýšenej sérovej hladiny IgG4 a pozitívnej imunohistochemickej expresie IgG4. Prítomnosť retroperitoneálnej hmoty, ktorá je často spojená s lymfandenopatiou, núti lekárov okamžite premýšľať o prípadnom možnom neoplastickom procese – lymfóme alebo karcinóme. Diferenciálna diagnostika je mimoriadne zložitá, často s neistým výsledkom, čo môže byť pre lekára frustrujúce. Histologická diagnóza je zložitá v dôsledku zlého prístupu k retroperitoneálnej oblasti, čo je možné len pri laparotómii. Chirurgická excízia s následnou biopsiou sú často jediným spôsobom ako získať diagnostickú istotu. Ani to však nemusí stačiť. Histopatologický obraz môže byť niekedy veľmi nešpecifický a častokrát prekrytý sprievodným zápalovým procesom, kde následná fibrotizácia nemusí byť prítomná. Otázniky by v rozhodovacom procese malo vyvolať práve to nešpecifické prostredie, ktoré je pre reaktívny zápal v prípade novotvarov možné, ale skôr nezvyčajné. Ak k tomu prirátame aj nález fibrotizácie, bez nálezu epiteliálnej komponenty, respektíve atypických buniek, je na mieste zvážiť možnú RPF.
Dôležitá je však interdisciplinárna spolupráca a koordinácia so zdieľaním všetkých informácií o pacientovi. Len to umožní spoľahlivú a presnú diagnózu.

Prehlásenie: Autor a všetci spoluautori prehlasujú, že v súvislosti s témou, vznikom a publikáciou tohto článku nie sú v strete záujmu a vznik a publikácia článku neboli podporené žiadnou farmaceutickou firmou.

Literatúra

1. Vaglio A, Salvarani C, Buzio C: Retroperitoneal fibrosis. Lancet 367: 241–251, 2006 [
2. van Bommel EF, Jansen I, Hendriksz TR, Aarnoudse AL: Idiopathic retroperitoneal fibrosis: prospective evaluation of incidence and clinicoradiologic presentation. Medicine (Baltimore) 88: 193–201, 2009
3. Uibu T, Oksa P, Auvinen A, Honkanen E, Metsärinne K, Saha H, Uitti J, Roto P: Asbestos exposure as a risk factor for retroperitoneal fibrosis. Lancet 363: 1422–1426, 2004
4. Kermani TA, Crowson CS, Achenbach SJ, Luthra HS: Idiopathic retroperitoneal fibrosis: a retrospective review of clinical presentation, treatment, and outcomes. Mayo Clin Proc 86: 297–303, 2011
5. Vaglio A, Palmisano A, Alberici F, Maggiore U, Ferretti S, Cobelli R, Ferrozzi F, Corradi D, Salvarani C, Buzio C: Prednisone versus tamoxifen in patients with idiopathic retroperitoneal fibrosis: an open-label randomised trial. Lancet 378: 338–346, 2011
6. Corradi D, Maestri R, Palmisano A, Bosio S, Greco P, Manenti L, Ferretti S, Cobelli R, Moroni G, Dei Tos AP, Buzio C, Vaglio A: Idiopathic retroperitoneal fibrosis: clinicopathologic features and differential diagnosis. Kidney Int 72: 742–753, 2007
7. Clevenger JA, Wang M, MacLennan GT, Montironi R, Lopez-Beltran A, Cheng L: Evidence for clonal fibroblast proliferation and autoimmune process in idiopathic retroperitoneal fibrosis. Hum Pathol 43: 1875–1880, 2012
8. Weyand CM, Kurtin PJ, Goronzy JJ: Ectopic lymphoid organogenesis: a fast track for autoimmunity. Am J Pathol 159: 787–793, 2001
9. Khosroshahi A, Carruthers MN, Stone JH, Shinagare S, Sainani N, Hasserjian RP, Deshpande V: Rethinking Ormond’s disease: “idiopathic” retroperitoneal fibrosis in the era of IgG4-related disease. Medicine (Baltimore) 92: 82–91, 2013 ]
10. Ramshaw AL, Roskell DE, Parums DV: Cytokine gene expression in aortic adventitial inflammation associated with advanced atherosclerosis (chronic periaortitis). J Clin Pathol 47: 721–727, 1994
11. Scheel PJ Jr, Feeley N: Retroperitoneal fibrosis: the clinical, laboratory, and radiographic presentation. Medicine (Baltimore) 88: 202–207, 2009
12. Ceresini G, Urban ML, Corradi D, Lauretani F, Marina M, Usberti E, Palmisano A, Buzio C, Vaglio A: Association between idiopathic retroperitoneal fibrosis and autoimmune thyroiditis: a case-control study. Autoimmun Rev 14: 16–22, 2015
13. Fatourechi MM, Hay ID, McIver B, Sebo TJ, Fatourechi V: Invasive fibrous thyroiditis (Riedel thyroiditis): the Mayo Clinic experience, 1976-2008. Thyroid 21: 765–772, 2011
14. Vaglio A, Palmisano A, Ferretti S, Alberici F, Casazza I, Salvarani C, Buzio C: Peripheral inflammatory arthritis in patients with chronic periaortitis: report of five cases and review of the literature. Rheumatology (Oxford) 47: 315–318, 2008
15. Szarf G, Bluemke DA: Case 83: multifocal fibrosclerosis with mediastinal-retroperitoneal involvement. Radiology 235: 829–832, 2005
16. Moroni G, Castellani M, Balzani A, Dore R, Bonelli N, Longhi S, Martinelli I, Messa P, Gerundini P: The value of (18)F-FDG PET/CT in the assessment of active idiopathic retroperitoneal fibrosis. Eur J Nucl Med Mol Imaging 39: 1635–1642, 2012
17. van Bommel EF, Pelkmans LG, van Damme H, Hendriksz TR: Long-term safety and efficacy of a tamoxifen-based treatment strategy for idiopathic retroperitoneal fibrosis. Eur J Intern Med 24: 444–450, 2013
18. Cronin CG, Lohan DG, Blake MA, Roche C, McCarthy P, Murphy JM: Retroperitoneal fibrosis: a review of clinical features and imaging findings. AJR Am J Roentgenol 191: 423–431, 2008
19. Akhan SE, Dogan Y, Akhan S, Iyibozkurt AC, Topuz S, Yalcin O: Pelvic actinomycosis mimicking ovarian malignancy: three cases. Eur J Gynaecol Oncol 29: 294–297, 2008
20. Couderc M, Mathieu S, Dubost JJ, Soubrier M: Retroperitoneal fibrosis during etanercept therapy for rheumatoid arthritis. J Rheumatol 40: 1931–1933, 2013
21. Diamond EL, Dagna L, Hyman DM, Cavalli G, Janku F, Estrada-Veras J, Ferrarini M, Abdel-Wahab O, Heaney ML, Scheel PJ, Feeley NK, Ferrero E, McClain KL, Vaglio A, Colby T, Arnaud L, Haroche J: Consensus guidelines for the diagnosis and clinical management of Erdheim-Chester disease. Blood 124: 483–492, 2014
22. Pipitone N, Versari A, Vaglio A, Salvarani C: Role of 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in the workup of retroperitoneal fibrosis. Clin Exp Rheumatol 29[Suppl 64]: S72–S78, 2011
23. Greco P, Vaglio A, Corradi D, Cobelli R, Zompatori M, Buzio C: Tuberculosis as a trigger of retroperitoneal fibrosis. Clin Infect Dis 41: e72–e75, 2005