V Slovenskej republike je KRCA vôbec najčastejším karcinómom. Ročne je diagnostikovaný takmer u 4 000 osôb a ročne naň zomiera takmer 1 800 ľudí. KRCA preto nesporne patrí medzi najzávažnejšie zdravotné problémy Slovenskej republiky. Prečo vzniká, ako sa nás týka a aké sú možnosti, aby sme sa mu vyhli?

Počet novozistených prípadov nádorových ochorení za rok celosvetovo narastá a je predpoklad, že v dôsledku zväčšovania sa a starnutia ľudskej populácie bude narastať aj ďalej. Viac ako polovica všetkých karcinómov a úmrtí na ne bola podľa GLOBOCAN 2012 zaznamenaná v menej rozvinutých krajinách. Opačne je to v prípade kolorektálneho karcinómu (KRCA), ktorý sa takmer v 55 % prípadov vyskytol vo viac rozvinutých krajinách. V celosvetovom meradle je KRCA tretím najčastejším karcinómom, avšak jeho incidencia a tak isto aj mortalita geograficky výrazne varírujú. Dáta o vekovo štandardizovanej incidencii a mortalite na KRCA na 100 000 osôb v roku 2012 hovoria jasnou rečou o tom, že incidencia a mortalita na KRCA sú v Slovenskej republike (v porovnaní so svetom) výnimočne vysoké (viď. Tabuľka č. 1).

Faktory – ochranné, rizikové

Značná geografická variabilita výskytu KRCA naznačuje, že faktory prostredia významne modifikujú riziko jeho vzniku. V 60 % až 80 % prípadov KRCA nie je možné identifikovať konkrétnu vrodenú mutáciu v kolonickej bunke, ktorá by priamo spúšťala proces onkogenézy a tieto prípady KRCA sa označujú ako sporadické. U sporadického KRCA sú preto faktory prostredia zrejme tie, ktoré zásadne ovplyvňujú proces onkogenézy. Diétu a životný štýl je možné považovať za kľúčové faktory. Podľa epidemiologických štúdií je možné za rizikový faktor vzniku KRCA označiť aj diétu s vysokým obsahom červeného mäsa (bravčové, hovädzie) a nasýtených tukov. (1) Viacero vedeckých prác naopak potvrdilo, že ovocie, zelenina, vláknina, foláty a vápnik majú protektívny efekt na vznik KRCA. Jednoznačný vedecký dôkaz, že by samotná strava bohatá na vlákninu chránila pred vznikom KRCA, chýba. Ďalšími rizikovými faktormi vzniku KRCA sú nedostatok fyzickej aktivity, vysoký energetický príjem a obezita. Práve preto býva KRCA často označovaný aj pojmom „Western disease“. Pravidelné denné cvičenie v trvaní 30 min. a viac môže mať protektívny efekt na vznik KRCA. (2) Užívanie aspirínu vo vysokých dávkach a dostatočne dlhú dobu (viac ako 10 rokov) znižuje incidenciu adenómov kolorekta a KRCA. (3) Aspirín môže preto znížiť mieru rekurencie adenómov u pacientov, ktorí už mali odstránené adenómy kolorekta. Uvedená forma chemoprofylaxie však naráža na problémy vedľajších účinkov liečby a nie je doriešená ani otázka tzv. cost efektivity takejto liečebnej stratégie. Asi v 20 % až 30 % prípadov KRCA je možné pozorovať familiárny výskyt ochorenia. Presný genetický substrát familiárne sa vyskytujúceho KRCA nie je známy. Predpokladá sa, že jedinec dedí určité alely so slabou penetranciou, ktoré zvyšujú jeho vnímavosť na expozíciu karcinogénom prostredia, čím sa proces karcinogenézy spúšťa, alebo urýchľuje. Riziko vzniku KRCA je v prípade familiárneho výskytu ochorenia menej predvídateľné ako v prípade jasne vyhradených genetických syndrómov. Aj v týchto prípadoch majú faktory prostredia silný vplyv na riziko vzniku KRCA. Prvostupňový príbuzný osoby s KRCA má dva až trikrát vyššie riziko KRCA v porovnaní s bežnou populáciou a toto riziko ďalej zvyšuje prítomnosť ďalšieho prvostupňového príbuzného s KRCA. Malá časť prípadov KRCA (2 % až 10 %) pripadá na vrub jasne definovaných vrodených genetických syndrómov, a to najčastejšie familiárnej adenomatóznej polypózy hrubého čreva (FAP) a hereditárneho nepolypózneho kolorektálneho karcinómu (HNPCC). Riziko vzniku KRCA je v prípade FAP takmer 100 % a v prípade HNPCC 80 %. 

Účasť génov v procese karcinogenézy

Veľká väčšina KRCA vzniká z už existujúcich benígnych prekurzorov – adenómov. Progresia adenómu do karcinómu je dlhodobý proces, ktorý je výsledkom progresívneho hromadenia sa mutácií génov, ktoré regulujú rast bunky (viď. Obrázok č. 2).

APC (adenomatous polyposis coli) gén je tumorsupresorový gén s centrálnou úlohou v kolorektálnej karcinogenéze. Inaktivujúca mutácia APC je iniciálnym krokom v progresii normálnej sliznice do adenómu. β-Catenin je signálny proteín, ktorý reguluje gény ovplyvňujúce rast buniek a medzibunkové adhézie. K-ras je protoonkogén, ktorého mutácia sa uplatňuje v strednej fáze karcinogenézy. P53 je tumorsupresorový gén, ktorého mutácia sa uplatňuje v neskorších fázach karcinogenézy. Pre vznik karcinómu sú väčšinou nevyhnutné minimálne tri mutácie kritických rast regulujúcich génov.

Malígny potenciál adenómov sa zvyšuje s ich narastajúcou veľkosťou, ďalej s prítomnosťou vilózneho komponentu v adenóme a je ovplyvnený aj určitými morfologickými charakteristikami adenómu (obzvlášť vysoký malígny potenciál majú nepolypoidné vklesnuté adenómy). Karcinogenéza KRCA je viacstupňová a môže prebiehať rôznymi genetickými cestami. Dve hlavné cesty karcinogenézy sú tumor-supresorová cesta a cesta mikrosatelitovej instability. Prvá z nich je založená na chromozómovej instabilite a druhá na poruche tzv. DNA mismatch repair procesu. Väčšina sporadických KRCA a karcinómy na podklade FAP vznikajú tumor-supresorovou cestou. Malá časť sporadických KRCA a karcinómy na podklade HNPCC vznikajú cestou mikrosatelitovej instability. V niektorých prípadoch sa obe cesty navzájom prekrývajú a niektoré prípady KRCA vznikajú inými, tzv. alternatívnymi cestami. Mutácia protoonkogénu BRAF je alternatívnou cestou KRCA onkogenézy, ktorá sa spája predovšetkým s progresiou tzv. serrated (zúbkovaných) adenómov do KRCA. Genetický profil KRCA dnes môže poskytnúť už aj cennú klinickú informáciu. Je dobre dokumentované, že tumory s mikrosatelitovou instabilitou majú dobrú prognózu, ale naopak horšie odpovedajú na chemoterapiu založenú na 5-fluorouracile. Aj iné markery (ako K-ras, BRAF, p53) sa v praxi využívajú na predikciu klinického priebehu a odpovede na určité chemoterapeutiká. Prítomnosť K-ras a BRAF mutácie predikuje odpoveď pacientov s metastatickým KRCA na liečbu monoklonálnymi protilátkami proti epidermálnemu rastovému faktoru (cetuximab, panitumumab). 

Klinická symptomatológia

Včasné, čiže lokalizované štádiá KRCA sú zväčša asymptomatické. Symptomatológia pokročilých štádií KRCA je veľmi rôznorodá a nešpecifická. Pokročilý KRCA sa u časti pacientov môže prejaviť akútne, napr. masívnym krvácaním, obštrukciou alebo perforáciou hrubého čreva. Častejšia je však chronická a nenápadná manifestácia karcinómu, ktorý sa môže prejaviť intermitentnou a nezávažnou enterorágiou, zmenou defekačných návykov, bolesťami brucha, úbytkom hmotnosti alebo chudokrvnosťou s nedostatkom železa. Rozpoznanie včasných štádií ochorenia bez využitia skríningových metód väčšinou nie je možné. Myšlienka skríningu KRCA vychádza z nasledujúcich pozorovaní. Prvým je fakt, že ochorenie ktoré je diagnostikované v dobe, keď sa už klinicky manifestuje, je vo väčšine prípadov už pokročilé a zle liečiteľné. Päťročné prežívanie pacientov s včasnými štádiami KRCA (Dukes A a B) pritom presahuje 85 % (viď. Tabuľka č. 2). (4)

Druhým faktom je, že prevažná väčšina KRCA vzniká z adenómov a že ich malígna transformácia trvá niekoľko rokov. Odhaduje sa, že malígne sa za rok zvrhne asi 1 % veľkých adenómov. Je dobre dokumentované, že detekcia adenómov a ich resekcia (v prevažnej väčšine prípadov je možná endoskopicky) vedú k zníženiu mortality na KRCA. (6) Vytvára sa tak dostatočný časový priestor na ich detekciu a odstránenie. Základom správnej diagnostiky KRCA sa tak stáva aktívne vyhľadávanie ochorenia a jeho prekurzorov, čiže skríning. 

Skríning

Skríning KRCA má dva hlavné ciele: 

1. detekciu KRCA vo včasných štádiách, keď je ochorenie dobre liečiteľné,

2. detekciu adenómov v kolorekte, ktorých resekcia vedie k zníženiu incidencie a sekundárne aj mortality na KRCA. 

Incidencia adenómov a KRCA dramaticky narastá v 6. dekáde života. Ročná incidencia KRCA vo veku 45 až 49 rokov je 24/100 000 ľudí, pričom vo veku 50 až 54 rokov sa zdvojnásobuje na 48/100 000 ľudí. (7) 

Preto sa skríning u jedincov s bežným rizikom vzniku KRCA začína práve v 50. roku života. U pacientov so známym genetickým syndrómom, ako aj u pacientov s pozitívnou rodinnou anamnézou KRCA a u pacientov s nešpecifickými črevnými zápalmi (IBD) sa skríning začína skôr. U pacientov s HNPCC je tomu tak už vo veku 20 – 25 rokov alebo vo veku o 10 rokov menej, ako bol vek najmladšieho člena rodiny v čase stanovenia diagnózy. Kolonoskopické vyšetrenia sa potom opakujú každé 1 až 2 roky. Diagnostické kritériá HNPCC uvádza Tabuľka č. 3.

U pacientov s IBD je riziko vzniku KRCA najvyššie, ak majú ulceróznu kolitídu, ktorá postihuje celé kolorektum a ochorenie u nich trvá 10 rokov a viac. U týchto pacientov sa preto odporúča kolonoskopický skríning každé 1 až 2 roky. Podrobnosti a špecifiká skríningu KRCA u ostatných pacientov s IBD presahujú rozsah tejto publikácie. U jedincov s pozitívnou rodinnou anamnézou výskytu KRCA, u ktorých bol ale vylúčený konkrétny genetický syndróm, by mal byť skríning zahájený skôr ako v 50. roku života. Aj keď presné odporúčania pre skríning familiárne sa vyskytujúceho KRCA zatiaľ chýbajú, tvrdí sa, že skríning by nemal byť zahájený neskôr ako v 40., respektíve najneskôr v 45. roku života. Skríning KRCA je možné vykonávať rôznymi metódami, pričom každá z nich má svoje prednosti a limity (viď. Tabuľka č. 4).

Skríning môže byť v princípe oportúnny, pri ktorom praktický lekár „ponúka“ skríningový test cieľovej populácii, alebo sa jedinec v cieľovej skupine sám dožaduje vykonania testu. Zásadným problémom takejto stratégie je nízka účasť cieľovej časti populácie na skríningu. Preto je ďalšou možnosťou tzv. pozývací skríning, pri ktorom sú jedinci v cieľovej skupine priamo pozývaní na vyšetrenie, alebo je im poštou zasielaný test na vyšetrenie stolice na prítomnosť okultného krvácania. Napriek všetkým snahám a rôznym stratégiám skríningu sa však v krajinách s organizovaným skríningom nedosahuje väčšia účasť na skríningu ako 20 % až 52 % cieľovej populácie (8). Test stolice na prítomnosť okultného krvácania (TOKS) môže byť vykonaný klasickým testom založeným na reakcii guajakového činidla alebo imunotestom, ktorým sa deteguje iba ľudský hemoglobín (i -TOKS) – i-TOKS je viac špecifický ako klasický TOKS a pre pacienta je aj pohodlnejší. Vykonáva sa totiž, na rozdiel od klasického FOBT, iba jeden deň a nie je pri ňom nutné rešpektovať žiadne diétne obmedzenia. Aj keď randomizované a kontrolované štúdie preukázali, že skríningová sigmoidoskopia znižuje incidenciu a redukuje mortalitu na KRCA, podobný priamy dôkaz pre skríningovú kolonoskopiu zatiaľ chýba. Napriek tomu možno za zlatý štandard skríningu KRCA považovať kolonoskopické vyšetrenie. Ostatné vyšetrenia ako irigografia, CT kolonografia a kapsulová kolonoskopia sa vykonávajú zatiaľ len ako doplnkové testy v situáciách, keď skríning štandardnými postupmi nie je možný. Spektrum skríningových metód, ktoré sú ponúkané cieľovej populácii, určujú zdravotné systémy v jednotlivých krajinách. 

Národný skríningový program kolorektálneho karcinómu

V Slovenskej republike bol Národný skríningový program kolorektálneho karcinómu pod gesciou Ministerstva zdravotníctva spustený v roku 2002. Odborným a organizačným garantom projektu bola Slovenská gastroenterologická spoločnosť, na pôde ktorej bola vytvorená pracovná skupina, ktorú viedol a stále vedie „duša celého projektu“, MUDr. Rudolf Hrčka, CSc. V tej dobe sa skríning vykonával testom stolice na okultné krvácanie a do programu bolo zapojených celkovo 805 praktických lekárov a 58 gastroenterológov. Títo za 51 mesiacov odhalili 201 kolorektálnych karcinómov a 454 ľuďom odstránili dysplastické adenómy väčšie ako 1 cm. Program potom určitú dobu prebiehal bez centrálneho zberu informácií a narážal na rôzne problémy, mimo iného aj na problémy jeho financovania. Napriek tomu neprestal fungovať a tvrdenie, že sa dokonca zlepšil, nie je prehnaným. Podmienky a zásady skríningu KRCA v Slovenskej republike dnes už upravuje odborné usmernenie Ministerstva zdravotníctva Z06173 z roku 2011. Skríning sa podľa usmernenia vykonáva u osôb s bežným rizikom ochorenia vo veku 50 rokov a viac pomocou TOKS v dvojročných intervaloch alebo primárnym skríningovým kolonoskopickým vyšetrením raz za 10 rokov. 

Pacient sa môže sám rozhodnúť, ktorú alternatívu skríningu preferuje. TOKS vykonáva všeobecný lekár, ktorý potom ďalej koordinuje a manažuje aj ďalšie vyšetrenia. U osôb s pozitívnym TOKS sa vykonáva skríningová kolonoskopia. Samotné vykazovanie TOKS všeobecnými lekármi sa zásadne zjednodušilo a zefektívnilo. Kolonoskopické vyšetrenia vykonávajú pre túto činnosť certifikované endoskopické pracoviská. Koordinátorom programu je koordinačné stredisko, ktoré spracováva a analyzuje odoslané dáta. Podľa dát spracovaných koordinačným centrom programu je pomocou TOKS vyšetrených v Slovenskej republike asi 100 000 ľudí ročne, pričom pozitívny test má asi 6 % až 7 % z nich. Program ročne odhalí zhruba 210 prípadov KRCA a až 70 % z nich má ochorenie zachytené vo včasnom štádiu. (9) Program navyše odhalí veľký počet pokročilých adenómov. V roku 2013 bol adenóm s ťažkou dyspláziou v rámci skríningu odstránený u 166 ľudí. (9) Postupne narastá aj počet primárnych skríningových kolonoskopií. V roku 2013 sa pomer skríningových a primárnych skríningových kolonoskopií takmer vyrovnal. (10) Svedčí to o postupne sa meniacom pohľade a zlepšujúcej sa akceptácii kolonoskopického vyšetrenia spoločnosťou. Kolonoskopia vykonávaná na endoskopických pracoviskách zapojených do skríningu je bezpečná. Závažné komplikácie kolonoskopického vyšetrenia – ako perforácia hrubého čreva, postpolypektomické krvácanie alebo úmrtie – boli v roku 2013 zaznamenané len u 0,2 % vyšetrených ľudí. (9) Je možné smelo konštatovať, že skríningový program v Slovenskej republike, aj napriek relatívne nízkej účasti na ňom, ročne zachráni minimálne 300 ľudských životov.

Záver

KRCA je vážnym celospoločenským problémom v našej krajine. Efekt organizovaného skríningu na zníženie incidencie a mortality KRCA dokazujú viaceré štúdie a výsledky skríningových programov v iných štátoch. Dobre fungujúci skríningový program je v súčasnosti jediným reálnym riešením, ako zvrátiť doterajší nepriaznivý trend stúpajúcej incidencie a vysokej mortality KRCA v Slovenskej republike. 

Literatúra:

1. Sandler RS. Epidemiology and risk factors for colorectal cancer. Gastroenterol Clin North Am. 1996; 25(4): 717 – 35. 
2. Ahmed FE. Effect of diet, life style, and other environmental/chemopreventive factors on colorectal cancer development, and assessment of the risks. J Environ Sci Health C Environ Carcinog Ecotoxicol Rev. 2004; 22(2): 91–147. 
3. Dubé C, Rostom A, Lewin G et al. The use of aspirin for primary prevention of colorectal cancer: a systematic review prepared for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2007; 146(5): 365 – 75. 
4. Mandel JS, Bond JH, Church TR, Snover DC, Bradley GM, Schuman LM, Ederer F. Reducing mortality from colorectal cancer by screening for fecal occult blood. Minnesota Colon Cancer Control Study. N Engl J Med. 1993; 328(19):1365 –71. 
5. Prochotský A. Karcinóm hrubého čreva a konečníka. Bratislava, Litera Medica, 2006. 
6. Shaukat A, Mongin SJ, Geisser MS, Lederle FA, Bond JH, Mandel JS, Church TR. Long-term mortality after screening for colorectal cancer. N Engl J Med. 2013; 369(12): 1106 – 14. 
7. Imperiale TF, Wagner DR, Lin CY, Larkin GN, Rogge JD, Ransohoff DF. Results of screening colonoscopy among persons 40 to 49 years of age. N Engl J Med. 2002; 346(23): 1781 – 5. 
8. Gimeno Garcia AZ, Hernandez Alvarez Buylla N, Nicolas-Perez D, Quintero E. Public Awareness of Colorectal Cancer Screening: Knowledge, Attitudes, and Interventions for Increasing Screening Uptake. ISRN Oncol. 2014; 2014: 425787. 
9. http://www.krca.sk/files/e3/publikacie/2013-01-13-skrining-krca-na-slovensku-2012.pdf, 01/05/2014. 
10. http://www.krca.sk/files/e3/publikacie/2014-04-02-SK-PSK-2013-statistika.pdf, 01/05/2014.