Parkinsonova choroba je druhé najčastejšie neurodegeneratívne ochorenie. V minulosti bola považovaná za ochorenie spojené s nedostatkom dopamínu v bazálnych gangliách a s motorickými prejavmi ako bradykinéza, rigidita, pokojový tremor. Dnes však už vieme, že ide o oveľa komplexnejšiu multineurotransmiterovú patológiu, pričom klinický obraz zahŕňa mnoho ďalších motorických a nemotorických symptómov, ktoré výrazne ovplyvňujú kvalitu života pacientov. Medzi najrozšírenejšie a najviac ovplyvňujúce každodenný život pacienta patria nemotorické symptómy, najmä v posledných rokoch čoraz viac skúmaná únava, ktorá je opisovaná ako jeden z najviac limitujúcich symptómov s vysokou prevalenciou u pacientov s diagnostikovanou Parkinsonovou chorobou.

Úvod

Parkinsonova choroba (PCh) je degeneratívne, progresívne ochorenie centrálnej (CNS) aj periférnej nervovej sústavy (PNS). Priemerný vek nástupu ochorenia je 60 rokov, avšak asi 5 až 10 % prípadov sa manifestuje pred 40. rokom života (PCh so skorým začiatkom), niekedy dokonca aj pred 20. rokom (tzv. Juvenilný parkinsonizmus), kedy predpokladáme vrodenú formu ochorenia, spojenú so špecifickými génovými mutáciami. Ochorenie postihuje mužov o niečo viac ako ženy, vo výskyte tohto ochorenia inak nie sú žiadne významné sociálne, etnické, hospodárske alebo geografické rozdiely.

Podľa dostupných štatistík má v Európe diagnostikovanú PCh 1,2 milióna ľudí, čo z nej robí po Alzheimerovej demencii druhé najčastejšie neurodegeneratívne ochorenie. Keďže incidencia PCh s vekom významne stúpa a ľudia sa dožívajú relatívne vysokého veku, predpokladá sa, že prevalencia PCh sa v budúcnosti dramaticky zvýši. Štúdia Global Burden of Disease Study 2015 odhaduje, že do roku 2040 môže byť PCh diagnostikovaná u takmer 13 miliónov ľudí.

Etiológia

Presná príčina PCh u väčšiny nie je známa, táto forma sa označuje ako „sporadická“ alebo „idiopatická“ PCh. Výskum poukazuje na kombináciu genetických a environmentálnych faktorov, ide teda o ochorenie multifaktoriálne. Medzi potenciálne rizikové faktory patria environmentálne toxíny, pesticídy, mikrotrauma mozgu a genomické defekty, zatiaľ čo znížené riziko vzniku ochorenia bolo opísané v súvislosti s fajčením, konzumáciou kofeínu a vyššou fyzickou aktivitou.

U pacientov s PCh sa zisťuje pozitívna rodinná anamnéza asi v 10 – 15 % prípadov. Najčastejšou autozomálne dominantnou formou je mutácia v géne LRRK2, najčastejšou autozomálne recesívnou formou je mutácia v géne parkin. Na rozdiel od autozomálne dominantnej formy, ktorá má vek nástupu ochorenia podobný ako sporadická Parkinsonova choroba, recesívne zdedený parkinsonizmus je častejšie spojený so skorým nástupom ochorenia, teda vo veku do 40 rokov.

Morfologicky je ochorenie charakterizované nielen degeneráciou dopamínergného systému, ktorý je zodpovedný za motorické príznaky, ale aj prítomnosťou intracelulárnych inklúzií obsahujúcich alfa-synukleín, ktoré nazývame Lewyho telieska. Akumulácia alfa-synukleínu bola prvýkrát identifikovaná v súvislosti s PCh v roku 1997, pričom pôvodne sa predpokladalo, že ide o vedľajší produkt ochorenia, ktorý nemá zásadnú úlohu pri samotnej patofyziológii. V dnešnej dobe však už vieme, že patologická agregácia, akumulácia a šírenie α-synukleínu v nervovom systéme zohrávajú kľúčovú úlohu pri vývoji tohto ochorenia. Lewyho patológiu pozorujeme okrem mozgu aj v mieche a v periférnom nervovom systéme – v enterickom nervovom systéme, slinných žľazách, v koži a čuchových nervoch. Podľa Braakovej teórie z roku 2003 sa predpokladalo, že postihnuté oblasti mozgu sú zasiahnuté v predvídateľnej postupnosti, a že patologické zmeny pri PCh môžu prvotne vznikať v enterickom nervovom systéme a cestou autonómneho nervového systému sa šíriť kaudo-rostrálnym smerom do ďalších mozgových štruktúr. Neskôr ale bola opísaná potenciálna cesta vstupu patologického procesu cez čuchový nervový systém, pričom v tomto prípade dôjde k skoršiemu postihnutiu limbických štruktúr a mozgovej kôry, z čoho vyplýva aj väčšie množstvo psychiatrických príznakov a skorší kognitívny deficit u týchto pacientov. Tieto dve hypotézy dnes označujeme aj ako teóriu dvojitého úderu (dual hit theory), pričom sa predpokladá, že cesta vstupu patológie predpovedá aj ďalšiu klinickú manifestáciu, predovšetkým nemotorických prejavov ochorenia.
PCh postihuje okrem dopamínergného systému taktiež systém noradrenergný (poruchy spánku, autonómna dysfunkcia), sérotonínergný (depresia, úzkosť, únava, poruchy spánku), acetylcholínergný (kognitívna dysfunkcia), orexínový (nadmerná denná spavosť), GABA-ergný a ďalšie neutrotransmiterové systémy.

Klinický obraz

Počiatočné obdobie ochorenia prebieha viac-menej bezpríznakovo a môže trvať aj niekoľko rokov. V tomto období, ktoré nazývame aj presymptomatické štádium, telo reaguje na stratu dopamínu kompenzačnými mechanizmami, teda zvýšenou produkciou dopamínu v zostávajúcich neurónoch, preto sa príznaky neprejavia hneď, ale až keď počet dopamínergných neurónov klesne pod hodnotu približne 50 až 60 %.

Treba zdôrazniť, že z neuropatologického hľadiska sa PCh už nepovažuje za čisté „motorické“ ochorenie prejavujúce sa len extrapyramídovými symptómami. PCh sa považuje za progresívne multisystémové alebo skôr multiorgánové ochorenie s rôznymi neurologickými a nemotorickými príznakmi. Nedávne údaje naznačujú, že nemotorické príznaky sa vyskytujú až u 100 % pacientov trpiacich PCh a často ovplyvňujú kvalitu života pacientov oveľa viac než motorické príznaky. Vzhľadom na to, že môžu predchádzať vývoju samotnej motorickej symptomatiky o niekoľko desaťročí, hovoríme o „premotorickej fáze ochorenia“. Z nemotorických príznakov sa často vyskytujú napríklad poruchy kognitívnych funkcií, od miernych ťažkostí s pamäťou až po demenciu a poruchy nálady, ako sú depresia a úzkosť. Časté sú aj problémy so spánkom, strata čuchu, zápcha, problémy s rečou a prehĺtaním, nevysvetliteľné bolesti, zvýšené slinenie, či ortostatická hypotenzia. Únava je opisovaná ako jeden z najviac limitujúcich nemotorických symptómov s vysokou (až 79 %) prevalenciou u pacientov s diagnostikovanou PCh. Mnoho pacientov ju hodnotí ako jeden z najviac obťažujúcich prejavov ochorenia.

Po premotorickom štádiu nasleduje včasná motorická fáza ochorenia, kedy sa objavujú prvé typické motorické prejavy ochorenia. Za najdôležitejší príznak, vyskytujúci sa u všetkých pacientov, sa považuje bradykinéza, čo je patologicky spomalený pohyb. Najevidentnejšia je pri chôdzi, ktorá je šuchtavá s malými krokmi, súhyby horných končatín (synkinézy) sú znížené. Chôdza môže byť prerušovaná náhlymi „zamrznutiami“ (freezing). Obvyklé prejavy bradykinézy spôsobujú pacientom ťažkosti v každodenných činnostiach, ako je napríklad česanie, obliekanie, krájanie jedla, obracanie sa v posteli a pod. Na pacientovi pozorujeme zmenšenie písma (mikrografia), maskovitý výraz tváre (hypomímia), reč je tichá, monotónna (hypofónia, aprozodia).

Bradykinézu väčšinou sprevádza rigidita, čo je patologicky zvýšený tonus svalov. To môže spôsobiť typické flekčné držanie šije, trupu aj končatín. Pacient tento stav vníma ako stuhnutosť končatín, niekedy aj celého tela. Pri neurologickom vyšetrení nachádzame zvýšené pokojové napätie a stuhnuté svaly, ktoré kladú odpor v celom rozsahu pohybu.

Za najznámejší a najlepšie viditeľný prejav Parkinsonovej choroby považujeme tras (tremor). Parkinsonský tras je typicky pokojový, teda prejaví sa, keď je končatina v pokoji. Jeho charakter prirovnávame k počítaniu mincí (coin-counting) alebo ku kotúľaniu tabletiek (pill-rolling). Zvýrazní sa v strese alebo pri emočnom vypätí a naopak ustupuje pri pohybe a v spánku. Najčastejšou chybou v diagnostike PCh je pokladať každý tras za „parkinsonský“, hoci môže ísť o akcentovaný fyziologický tras, esenciálny tremor a iné. Esenciálny tremor (ET), ktorý je najrozšírenejšou formou trasu, je väčšinou symetrický, prítomný najmä na hornej končatine, môže byť prítomný aj tras hlavy a hlasu. Na rozdiel od PCh je akcentovaný pri činnosti (ako napríklad písanie, jedenie). Pri ET nepozorujeme prejavy bradykinézy ani rigidity, tras je jediným prejavom ochorenia. Na druhej strane u 30 % pacientov s PCh v priebehu ochorenia tras nemusí byť vôbec prítomný.

S progresiou ochorenia dochádza aj k rozvoju komplikácií PCh. Vtedy hovoríme o pokročilom štádiu ochorenia, charakterizovanom postupným zlyhávaním dopamínergnej liečby, vrátane vzniku motorických a nemotorických fluktuácií, dyskinéz, kognitívnej dysfunkcie a s tým často spojenej psychózy.

Diagnostika

Diagnostika PCh je založená na typickej anamnéze a prítomnosti už spomenutých kardinálnych motorických príznakov. Algoritmus logických krokov je uvedený v Tabuľke č. 1.

Miera nesprávnej diagnostiky PCh u lekárov nešpecializovaných v danej problematike môže byť vysoká (až 40 %), a to najmä v prvých rokoch ochorenia, počas ktorých sa typické príznaky ešte nemuseli prejaviť.

Diferenciálna diagnostika

V rámci parkinsonských syndrómov predstavuje idiopatická PCh približne 80 % všetkých príčin parkinsonizmu. Ostatných 20 % prípadov tvoria pacienti s takzvaným atypickým parkinsonizmom, pre ktorý sú charakteristické špecifické črty (skoré pády, mozočkové príznaky, autonómna dysfunkcia, obrna vertikálneho pohľadu, zlá odpoveď na dopamínergnú terapiu, demencia) alebo sekundárnym symptomatickým parkinsonizmom (viď. Tabuľka č. 2).

Čo sa týka diagnostiky PCh v zmysle neurozobrazovacích metód, pri MRI a CT nachádzame väčšinou nešpecifické, veku primerané nálezy. Tieto vyšetrenia slúžia skôr na odlíšenie PCh od iných príčin parkinsonizmu. DaT SPECT vykazuje zníženú väzbu 123 I-ioflupanu v presynaptickej časti nigrostriatálneho spojenia, čo umožňuje rozlíšiť PCh od iných ne-neurodegeneratívnych príčin parkinsonizmu, ako je napríklad poliekový alebo psychogénny parkinsonizmus, alebo tiež od iných ochorení s dominujúcim tremorom, najmä od esenciálneho tremoru.

Záver

PCh je multisystémové ochorenie s komplexnou patológiou a patofyziológiou, ktorá zahŕňa kombináciu genetiky, epigenetiky a faktorov prostredia. Súčasné medicínske a experimentálne poznatky podporujú Braakovu hypotézu šírenia alfa-synukleínovej patológie z gastrointestinálneho a čuchového systému cez vegetatívny nervový systém do CNS. Mnohé nemotorické symptómy, vrátane porúch spánku, únavy, čuchového deficitu, zápchy a iných, môžu zohrávať dôležitú úlohu v úspešnej diagnostike počiatočných štádií ochorenia. Napriek intenzívnemu výskumu je PCh stále nevyliečiteľná. Budúce výzvy lekárov a vedcov pracujúcich v oblasti PCh a iných pohybových ochorení budú zamerané najmä na identifikáciu biomarkerov pre včasnú diagnostiku týchto ochorení v predklinickom štádiu, čo nám následne umožní aj efektívnejšie terapeutické intervencie.

Literatúra:

1. NEVŠÍMALOVÁ, Soňa, Jiří TICHÝ a Evžen RŮŽIČKA. Neurologie. Praha: Galén, c2002. ISBN 8072621602.
2. BENETIN, Ján a Peter VALKOVIČ. Parkinsonova choroba. Bratislava: Herba, 2009.
3. ISBN 978-80-89171-65-1
4. SKORVANEK, Matej. Neuropsychiatric aspects of Parkinson’s disease with focus on fatigue and apathy. Košice, 2014
5. SKORVANEK, M., Z. GDOVINOVA, J. ROSENBERGER, R. GHORBANI SAEEDIAN, I. NAGYOVA, J. W. GROOTHOFF a J. P. VAN DIJK. The associations between fatigue, apathy, and depression in Parkinson‘s disease. Acta Neurologica Scandinavica [online]. 2015, 131(2), 80-87
6. 5. SKORVANEK M., GELPI E., MECHIROVA E., LADOMIRJAKOVA Z, HAN V, LESKO N, FEKETEOVA E, REPKOVA B, URBANCIKOVA Z, VARGOVA A, SPISIAK P, RIBEIRO Ventosa J, KUDELA F, KULCSAROVA K, BABINSKA S, TOTHS, GOMBOSOVA L, ZAKUCIOVA M, VESELINY E, TREBUNA F, LURZ MI, GDOVINOVA Z, KOVACS GG; PARCAS studygroup. α-Synuclein antibody 5G4 identifies manifest and prodromal Parkinson‘s disease in colonic mucosa. Movement Disorders 2018; 33(8): 1366-1368.
7. SKORVANEK M, MARTINEZ-MARTIN P, KOVACS N, ZEZULA I, RODRIGUEZ-VIOLANTE, M, CORVOL JC, TABA P, SEPPI K, LEVIN O, SCHRAG A, AVILES-OLMOS I, ALVAREZ-SANCHES M, ARAKAKI T, ASCHERMAN Z, BENCHETRIT E, BENOIT C, BERGAREZE-YARZA A, CERVANTES-ARRIAGA A, CHADE A, CORMIER F, DATIEVA V, GALLAGHER DA, GARRETTO N, GDOVINOVA Z, GERSHANIK O, GROFIK M, HAN V, KADASTIK-EERME L, KURTIS MM, MANGONE G, MARTINEZ-CASTRILLO JC, MENDOZA-RODRIGUEZ A, MINAR M, MOORE HP, MULDMAA M, MUELLER C, PINTER B, POEWE W, RALLMANN K, REITER E, RODRIGUEZ-BLAZQUEZ C, SINGER C, VALKOVIC P, GOETZ CG, STEBBINS GT. Relationship between the MDS-UPDRS and Quality of Life: A large multicenter study of 3206 patients. Parkinsonism and Related Disorders 2018; 52: 83-89.
8. POLYMEROPOULOS, M. H. Mutation in the -Synuclein Gene Identified in Families with Parkinson‘s Disease. Science [online]. 276(5321), 2045-2047
9. TOLOSA, Eduardo a Yaroslau COMPTA. Dystonia in Parkinson’s disease. Journal of Neurology [online]. 2006, 253(S7), vii7-vii13
10. FELICIO, Andre C., Ming C. SHIH, Clecio GODEIRO-JUNIOR, Luiz A. F. ANDRADE, Rodrigo A. BRESSAN a Henrique B. FERRAZ. Molecular Imaging Studies in Parkinson Disease. The Neurologist [online]. 2009, 15(1), 6-16
11. DOGAN, Vasfiye Burcu, Ayhan KOKSAL, Ayten DIRICAN, Sevim BAYBAS, Ahmet DIRICAN a Gulsum Buse DOGAN. Independent effect of fatigue on health-related quality of life in patients with idiopathic Parkinson’s disease. Neurological Sciences [online]. 2015, 36(12), 2221-2226
12. Global, regional, and national burden of Parkinson‘s disease, 1990–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016 https://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(18)30295-3
13. POSTUMA R., BERG D., STERN M., et al. MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson’s disease. Mov Disord 2015; 30: 1591-1601.
14. BRAAK H, del Tredici K, Rub U, et al. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson’s disease. Neurobiol Aging 2003; 24: 197-211.