Covid-19, vírusové ochorenie spôsobené SARS-CoV-2, má za následok významnú chorobnosť a úmrtnosť na celom svete, je charakterizované multisystémovým postihnutím, prioritne respiračného systému. Pacienti infikovaní SARS--CoV-2 sú asymptomatickí alebo majú mierne až stredne závažné ochorenie. Asi u 5 – 8 % infikovaných sa rozvinie závažná atypická pneumónia s bilaterálnymi pľúcnymi infiltrátmi sprevádzaná rôznym stupňom hypoxemického respiračného zlyhávania, ktoré si vyžaduje podporu pľúcnej ventilácie formou HFNO, NIV alebo UPV.

Vďaka očkovaniu sa z pandémie Covid-19 postupne dostávame a dúfame, že uvidíme podstatne menej kriticky chorých pacientov na ventilátoroch a menej úmrtí.

Postcovidový syndróm je charakterizovaný pretrvávaním klinických príznakov dlhšie než 4 týždne od nástupu akútnej infekcie, vyjadrenie symptómov je variabilné. Je to multisystémové ochorenie bežne postihujúce dýchací, kardiovaskulárny a hemopoetický systém, okrem toho sa v menšej miere podieľajú neuropsychiatrické, renálne a endokrinné systémy. Typickými príznakmi sú únava, dýchavica, kašeľ, bolesti hlavy, depresie, autonómna dysfunkcia, subfebrility, poruchy spánku a pamäti, búšenie srdca, závraty, bolesti svalov a kĺbov, pretrvávajúca strata čuchu a chuti. S rastúcimi klinickými skúsenosťami sa predpokladá, že intersticiálne ochorenie pľúc a pľúcne vaskulárne ochorenie budú pravdepodobne najdôležitejšími respiračnými komplikáciami Covid-19.

Úvod

Do 22. októbra 2022 bolo na Slovensku potvrdených 2,64 miliónov prípadov infekcie SARS-CoV-2, prvý lokálny prípad evidujeme 6. 3. 2020. Očkovanie proti Covid-19 sa na Slovensku začalo 26. 12. 2020.

Centrum pre kontrolu chorôb (CDC) sformulovalo, že postcovidové ťažkosti rezultujú z multiorgánových účinkov Covid-19 v kombinácii s účinkami podávanej liečby a hospitalizácie, hlavne na JIS (jednotkách intenzívnej starostlivosti) a OAIM (oddeleniach anestéziológie a intenzívnej medicíny). Dlhodobé „účinky liečby alebo hospitalizácie Covid-19“ sú obdobné ako pri iných závažných infekciách, zahŕňajú syndróm postintenzívnej starostlivosti (PICS), ktorý vedie k extrémnej svalovej slabosti, kognitívnej dysfunkcii a posttraumatickej stresovej poruche. U pacientov liečených na JIS/OAIM, u ktorých sa rozvinul ARDS (acute respiratory distress syndrome, syndróm akútnej respiračnej tiesne) s nutnosťou UPV (umelej pľúcnej ventilácie) trvajú postcovidové symptómy aj 6 mesiacov po zotavení a prepustení z nemocnice a môžu sa vyvinúť trvalé následky. Je dôležité definovať jednotlivcov, ktorí môžu progredovať do fibrózy pľúc a straty pľúcnych funkcií.

Postcovidové symptómy môžu byť vyjadrené aj u pacientov, ktorí nevyžadovali hospitalizáciu, a to v 10 – 35 % prípadov, najčastejšie sú kašeľ a ponámahová dýchavica.

Je isté, že postcovidové symptómy sa časom zlepšujú a pomáha tomu predovšetkým intenzívny rehabilitačný program.

Klinický priebeh a kategorizácia Covid-19

Je dôležité zhodnotenie klinického priebehu symptomatického Covid-19, z čoho vieme predpovedať manifestáciu a stupeň závažnosti postcovidových symptómov. Dôležitá je vedomosť o dominantnom variante vírusového kmeňa SARS-CoV-2. Pokročilý vek, komorbidity a závažný priebeh akútneho ochorenia Covid-19 zvyšujú riziko vzniku tzv. Long Covid.

Prvé štádium – mierna/včasná infekcia, ktorá je charakterizovaná miernymi nešpecifickými symptómami: horúčka, nevoľnosť, suchý kašeľ. Vírus sa replikuje prioritne so zameraním na respiračný systém, preto je v tomto štádiu nevyhnutná symptomatická liečba. Skúšobné liečebné schémy s niektorými antivirotikami boli aplikované na prevenciu progresie do závažného priebehu, zníženie prenosu infekcie a urýchlenie zotavenia. Väčšina pacientov v tomto štádiu sa uzdraví.

Druhé štádium – štádium postihnutia pľúc (štádium IIa – bez hypoxie, štádium IIb – s hypoxiou), ktoré je charakterizované vírusovou pneumóniou. Vírus pokračuje v replikácii, zasahuje pľúca, prítomná je horúčka, kašeľ, hypoxémia, rádiologické patológie (infiltráty, zvyčajne v oboch pľúcnych krídlach), lymfopénia, elevácia markerov akútneho zápalu. Väčšina pacientov v tomto štádiu ochorenia vyžaduje hospitalizáciu a liečbu.

Tretie štádium – štádium ťažkého systémového zápalu, ktoré je charakterizované SIRS (systemic inflammatory response syndrome, syndróm systémovej zápalovej odpovede), rozvojom cytokínovej búrky, zvýšené sú IL-2, IL-6, IL-7, GCSF, TNF-alfa, CRP, feritín a D-diméry. Elevácia troponínu T a pro-BNP signalizuje stres myokardu a kardiálne zlyhávanie, môže sa veľmi rýchlo rozvinúť ARDS, šokový stav, MODS (multiple organ dysfunction syndrome, syndróm multiorgánového zlyhávania), čo vedie k nutnosti intubácie a umelej pľúcnej ventilácie.

Časová os Covid-19

Pacienti sa stávajú symptomatickými 2 – 14 dní po expozícii SARS-CoV-2 (priemerný čas 5. deň, pri omikrone 3. deň). Zvyčajne dôjde ku klinickému zlepšeniu na 7. – 10. deň infekcie. V opačnom prípade klinické symptómy progredujú, často na 9. – 12. deň od nástupu príznakov, je nutná hospitalizácia s kyslíkovou liečbou, prípadne respiračná podpora na JIS.

Frekvencia symptómov

Štúdia z USA, v ktorej väčšina infekcií SARS-CoV-2 bola mierna a len 8 pacientov bolo hospitalizovaných, ukázala, že iba 6,75 % pacientov s Covid-19 sa vrátilo na predchádzajúcu úroveň zdravia 14 – 21 dní po pozitívnom PCR teste. Až 43,4 % pacientov malo príznaky trvajúce dlhšie než 30 dní a 24,1 % malo aspoň jeden symptóm po 90. dni. Až 87,4 % pacientov s Covid-19 v Taliansku sa po 60 dňoch od ukončenia hospitalizácie sťažovalo aspoň na jeden symptóm.

Pľúcne manifestácie postcovidového syndrómu

• Dýchavica je prevládajúcim symptómom. Pretrváva u 40 – 50 % chorých po 12 týždňoch od akútnej infekcie SARS-CoV-2 s ľahkým priebehom a až u 65 % pacientov hospitalizovaných a prepustených z JIS. Je výsledkom perzistujúcich zápalových zmien v pľúcnom parenchýme, ktoré v rádiologickom zobrazení hodnotíme ako organizujúcu sa pneumóniu/postcovidovú intersticiálnu chorobu pľúc, častokrát asociovanú s protrahovanou hypoxemickou respiračnou insuficienciou („závislosť od kyslíka“) v domácom prostredí. U časti pacientov s ARDS a s ťažkým respiračným zlyhaním pozorujeme problémy pri odpojení od UPV alebo NIV (neinvazívnej ventilácie) spôsobené ireverzibilnými fibrotickými zmenami pľúc. Vo funkčnom vyšetrení pľúc evidujeme reštrikčnú ventilačnú poruchu a zníženú difúznu kapacitu pľúc pre oxid dusnatý (TLCO) (Graf č. 1).

Pokles TLCO priamo koreluje so závažnosťou akútneho ochorenia. Na poklese pľúcnych funkcií participuje slabosť dýchacieho svalstva a mikrotromby v cievnom riečisku.

• Chronický kašeľ. Často sa s ním stretávame spolu s výraznou únavou, bolesťami hlavy, prevalencia je 7 – 10 %. Príčina nie je celkom jasná. Na rozdiel od postinfekčného kašľa po akútnom katare dýchacích ciest je chronický kašeľ po Covid-19 sprevádzaný multisystémovými prejavmi, ktoré môžu naznačovať multifaktoriálnu patogenézu. Kašeľ môže byť výsledkom invázie SARS-CoV-2 do vágových senzorických neurónov alebo výsledkom neurozápalovej odpovede (alebo oboch).
  
  
• Kavitujúce lézie. Vírusové pneumónie, ktoré zriedkavo spôsobujú pľúcne kavitácie, a to aj pri závažnej a pokročilej vírusovej infekcii, avšak pri Covid-19 boli publikované v sérii prípadov v predĺženom symptomatickom období. Sú názory, že k rozvoju dochádza v dôsledku multifaktoriálnych príčin, ako sú: bakteriálna a mykotická koinfekcia, imunosupresívne účinky glukokortikoidov a tocilizumabu, zápalové dráhy špecifické pre SARS-CoV-2, mikroinfarkty a infarkty. Neexistuje štandardný diagnostický a liečebný algoritmus v manažmente kavitujúcich lézií, diferenciálno-diagnosticky treba vylúčiť invazívne mykózy, predovšetkým aspergilózu a tuberkulózu.

• Ochorenie malých dýchacích ciest (small airways disease – SAD). Samotná infekcia SARS-CoV-2 spôsobuje funkčnú SAD a zvýšený air-trapping, zatiaľ čo reštrikčná ventilačná porucha a zhoršená výmena krvných plynov sú spôsobené poškodením pľúc pri ARDS, a to bez ohľadu na základnú príčinu. Funkčná SAD môže byť výsledkom priamej infekcie malých dýchacích ciest SARS-CoV-2, dokonca aj u pacientov s miernou infekciou. V tomto prípade vyplýva postcovidová SAD z reparačných procesov a/alebo z abnormálnej produkcie hlienu. Naopak imunitná odpoveď SARS-CoV-2 môže priamo vyvolať postcovidovú SAD aj v neprítomnosti infekcie. Bez ohľadu na základný mechanizmus je vývoj SAD mesiace po akútnej infekcii problémom, ktorý vedie k remodelácii dýchacích ciest a k rozvoju fibrózy pľúc.
  
  
• Pľúcna hypertenzia (PAH). Presný mechanizmus nie je známy (tak ako pri infekcii HIV), no frekvencia PAH sa zvýšila. Z pitiev vieme, že hrúbka steny pľúcnej artérie sa zdvojnásobila v porovnaní s jedincami infikovanými H1N1. Zhrubnutie pľúcnych ciev pri Covid-19 má zásadnú úlohu pri rozvoji akútneho respiračného zlyhania, a teda pacienti zotavujúci sa z Covid-19 sú náchylnejší na rozvoj PAH a zlyhanie pravého srdca.
  
  
• Pľúcna embólia. Poškodenie alveolárneho epitelu vírusom SARS-CoV-2 prostredníctvom receptora ACE-2, zápal a hypoxia aktivujú koagulačnú kaskádu, čo vedie k aktivácii trombocytov so zvýšením hladiny niektorých mediátorov a k priamemu endotelovému poškodeniu. Hyperkoagulabilita pokračuje aj v postakútnom období, je spúšťaná nepretržite, najmä prebiehajúcim zápalom, pričom k tomu prispievajú aj postinfekčne zvýšené antifosfolipidové protilátky.
  
  
• Sekundárne infekcie. Príčinou je dysregulácia v imunologických mechanizmoch, imunosupresívny stav je podobný stavu imunosupresie pri sepse. Sekundárne infekcie významne komplikujú klinické zotavovanie pri Covid-19, ale predpokladá sa, že nie sú spojené s trvalou dysfunkciou orgánov.
  
  
• PostCovid-ILD (Interstitial Lung Disease). Jednou z najzávažnejších komplikácií postakútneho obdobia Covid-19 je rozvoj fibrózy. TGF-β (transformujúci rastový faktor beta) je najdôležitejší faktor v procese hojenia vzniknutého poškodenia pľúcneho parenchýmu i počas regresie zápalu. Považuje sa za cytokín, ktorý hrá najdôležitejšiu úlohu v progresii do fibrózy po Covid-19. Zvýšenie hladiny TGF-β vedie k zníženiu expresie ACE-2 a k zvýšeniu hladiny angiotenzínu II, čo podporuje proliferáciu fibroblastov, ich migráciu do tkaniva, transformáciu na myofibroblasty, ich aktiváciu a v konečnom dôsledku ich akumuláciu v pľúcnom interstíciu. SARS-CoV-2 má priamy účinok na zvýšenie hladiny TGF-β. Rozvoj fibrózy začína v skorých štádiách, prejaví sa pri ústupe zápalu. Fibrotické procesy pľúc sú častejšie v prípadoch vyžadujúcich mechanickú ventiláciu v ranom období, čo môže súvisieť s oxidačným stresom a s traumou rezultujúcou z UPV. Pokročilý vek, ťažká pneumónia, predĺžený pobyt na JIS a predĺžené trvanie mechanickej ventilácie, fajčenie a chronický alkoholizmus v anamnéze sú prediktormi rozvoja postCovid-ILD. Vysoké hladiny CRP, IL-6 a LDH v akútnej fáze môžu viesť k aktivácii proliferácie fibroblastov v procese reparácie poranenia pľúc.
  
  
• Multisystémový zápalový syndróm u dospelých (MIS-A) sa pozoruje pri protrahovanom priebehu Covid-19, podľa dostupných údajov nie je veľmi častý, hlásený zvyčajne do 2 – 5 týždňov po infekcii. Pri diagnostike sa vyžaduje systematický prístup s dobrou medziodborovou spoluprácou. Pri MIS-A môžu byť len mierne respiračné symptómy, mierna hypoxémia alebo zriedkavé rádiologické abnormality. Patofyziológia nie je známa, avšak postihnutie viacerých orgánových systémov, ako sú srdce, mozog, pečeň, obličky, GIT a koža, je spojené s poškodením endotelu, trombozápalom, s dysreguláciou imunitných odpovedí a s dysreguláciou renín-angiotenzín-aldosterónového systému.

Diagnostika

V diagnostike postcovidového syndrómu sú určujúce tieto kritériá: symptómy pacienta sa začali v akútnom štádiu, pretrvávajú, zhoršujú sa, opakujú sa alebo sa vyvinú nové symptómy (Tabuľka č. 2). Pokles kvality života a funkčného stavu nastáva v porovnaní s predcovidovým obdobím, prítomné sú trvalé alebo progresívne rádiologické abnormality (Tabuľka č. 3) a patológie funkčných testov (Graf č. 1).

Je veľmi ťažké rozlíšiť postcovidové rezíduá a komplikácie plynúce z intenzívnej starostlivosti (poškodenie pľúc plynúce z UPV – barotrauma, pneumotorax, fibróza pľúc atď.). Aby bolo možné rozlíšiť predchádzajúce komorbidity a dôsledky prekonanej Covid-19 infekcie treba poznať východiskový stav pacienta pred Covid-19. Treba diferencovať sekundárne bakteriálne infekcie, komplikácie užívania systémových kortikosteroidov (svalová slabosť, diabetes mellitus, osteoporóza, infekcie, adrenálna supresia atď.), posttraumatický syndróm (úzkosť, panika atď.), cielene pátrať po trombotických (infarkt myokardu, pľúcna embólia) a postischemických komplikáciách (infarkt, funkčná limitácia).

Negatívne prognostické faktory ťažkého priebehu Covid-19 a tiež výraznejších postcovidových symptómov sú: pokročilý vek, komorbidity, prioritne diabetes mellitus, preexistujúce chronické respiračné ochorenie, obezita, genetická predispozícia.

Hodnotenie postcovidového syndrómu

Dôvodom dlhodobého sledovania pacientov po prekonaní Covid-19 je identifikácia a monitorovanie včasných či dlhodobých respiračných komplikácií, včasná detekcia a liečba život limitujúcich komplikácií, ako sú pľúcna fibróza a pľúcne vaskulárne ochorenie, hodnotenie dyspnoe, potreby oxygenoterapie, poskytnutie rehabilitačných intervencií, paliatívnej starostlivosti, psychosociálnej podpory. Ďalším dôvodom je rádiologicky odlíšiť klinicky zotavených pacientov a identifikovať a zvládnuť preexistujúce nediagnostikované respiračné ochorenie.

Nie sú jasné informácie o optimálnom načasovaní sledovania týchto pacientov. Intervaly dispenzárnych kontrol sa líšia od pacienta k pacientovi: mladí pacienti s ľahkým priebehom Covid-19 a bez komorbidít sa obvykle zotavia bez liečby či nutnosti hospitalizácie a rutinné dispenzárne sledovanie nevyžadujú. Naopak, pacienti starší, s početnými komorbiditami, so stredne závažným až závažným priebehom Covid-19 vyžadujúcim hospitalizáciu, suplementáciu O2 nazálnou kanylou alebo HFNO (high-flow nasal oxygen therapy), prípadne pacienti po akútnom respiračnom zlyhaní, po rozvoji ARDS s nutnosťou UPV, sa objednávajú na vyšetrenie obvykle do 3 týždňov po ukončení hospitalizácie.

Spravidla sa realizujú tieto vstupné vyšetrenia:

• podrobná anamnéza, monitoring priebehu Covid-19 perhospitalizačne, zápis liečebných intervencií, medikácia, komplikácie, emisia s/bez kyslíkovej liečby,
• komorbidity, lieková anamnéza,
• fyzikálne vyšetrenie, zápis telesnej hmotnosti (monitoring v čase), záťažový test (napríklad 1 minute sit-to-stand test),
• u všetkých pacientov vstupné komplexné biochemické vyšetrenie, hemogram, koagulačný panel vrátane D-dimérov,
• rtg hrudníka vo dvoch projekciách,
• komplexné funkčné vyšetrenie pľúc: celotelová bodypletyzmografia a vyšetrenie difúznej kapacity pľúc pre CO.

Na základe výsledkov vstupného vyšetrenia sa zostavuje plán kontrol a diferenciálno-diagnostický algoritmus:

• vylúčiť reinfekciu SARS-CoV-2,
• vylúčiť iné postvírusové sekundárne bakteriálne alebo mykotické infekcie,
• zvážiť iné testy, prípadne kardiošpecifické markery, biomarkery srdcového zlyhávania atď.

Pacienti s pretrvávajúcimi symptómami majú nespochybniteľný prospech zo zaradenia do programu komplexnej respiračnej fyzioterapie, ktorá je kľúčom k rýchlejšiemu zotaveniu (využívame programy sanatórnej liečby). Vhodné je odporučiť očkovanie proti chrípke a pneumokokom.

Prognóza

Nie je známa, prax však ukazuje, že závisí od závažnosti akútnej infekcie SARS-CoV-2. Dnes ale vieme, že napriek ťažkému priebehu Covid-19 s rozvojom ARDS a potrebou intubácie a UPV je celková prognóza pacientov priaznivá. Pri správne nastavenom manažmente pretrváva trvalé poškodenie zdravia len u minimálnej časti pacientov. Nemáme dôkazy z veľkých kontrolovaných štúdií, no mnohí pacienti s pretrvávajúcimi symptómami po miernej/asymptomatickej infekcii SARS-CoV-2 uvádzajú klinické zlepšenie po očkovaní. Keďže u týchto pacientov stále existuje riziko reinfekcie, odporúčanie očkovania je vhodné bez ohľadu na ovplyvnenie postcovidových symptómov.

Záver

Covid-19 nie je len akútnou infekciou respiračného systému, ale je to komplexná entita s komplikáciami po jej prekonaní a s dlhodobými následkami špeciálne postihujúcimi respiračný aparát, preto liečba tohto ochorenia pokračuje často aj po ukončení hospitalizácie. Druhý rok pandémie Covid-19 ukázal potrebu detekcie a hodnotenia dlhodobých následkov Covid-19. Pochopenie patogenézy postihnutia respiračného systému pri Covid-19 je dôležité pre pochopenie dlhodobých následkov choroby. Včasné zahájenie terapeutických opatrení má rozhodujúci význam pre zlepšenie kvality života po prekonaní Covid-19. Manažment postcovidového syndrómu si vyžaduje holistický a medziodborový prístup, ktorý zahŕňa špecialistov rôznych odborností.

Kauzálna liečba postcovidového syndrómu zatiaľ neexistuje. Využívame liečbu symptomatickú, podpornú a dôležitá je diferenciálna diagnostika k detekcii konkomitantných respiračných ochorení. V priebehu vstupného vyšetrenia a následnej dispenzárnej starostlivosti (ak sa o nej rozhodne), najmä pri progresii stavu či nečakanej stagnácii, treba vylúčiť komplikujúce faktory (pľúcna embolizácia, bakteriálna superinfekcia) či rozvoj nových (mimo)pľúcnych komorbidít (kardiálne, metabolické, hematologické atď.). Väčšina hospitalizovaných pacientov sa vráti do „normálneho“ stavu z obdobia pred Covid-19 do 6 mesiacov. Naše skúsenosti ukazujú, že len minimálne percento preživších pacientov s Covid-19 pneumóniou s ťažkým priebehom, ktorý vyústil do ARDS a nutnosti UPV, má trvalé následky v zmysle rtg/HRCT a/alebo funkčného deficitu. Pacienti potrebujú opakovanú edukáciu o účinnosti dostupných vakcín a výhodách očkovania.

Literatúra

1. George, P. M. et al. Respiratory follow-up of patients with Covid -19 pneumonia. Thorax 2020; 75: 1009 – 1016.
2. Léčba plicního postižení pacientů po prodělaném Covid-19 (Coronavirus disease 2019) – Poziční dokument České pneumologické a ftizeologické společnosti
3. Siddiqi, H. K.; Mehra, M. R. Covid-19 illness in native and immunosuppressed states: A clinical-therapeutic staging proposal. The Journal of Heart and Lung Transplantation. 2020; 39: 405 – 407.
4. Esendağli, D.; Yilmaz, A.; Akçay, Ş.; Özlü, T. Post-Covid syndrome: pulmonary complications. Turk J Med Sci. 2021 Dec 17; 51 (SI-1): 3359 – 3371.
5. Shah, W.; Hillman, T.; Playford, E. D.; Hishmeh, L. Managing the long term effects of covid-19: summary of NICE, SIGN, and RCGP rapid guideline BMJ 2021; 372 :n136 doi:10.1136/bmj.n136
6. Hoffer, E. P. Long Covid: Does It Exist? What Is It? What Can We Do For Sufferers? Am J Med. 2021 Nov;134(11):1310-1311. doi: 10.1016/j.amjmed.2021.05.023. Epub 2021 Jul 6. PMID: 34237305; PMCID: PMC8257397.
7. Chippa, V.; Aleem, A.; Anjum, F. Post Acute Coronavirus (Covid-19) Syndrome. 2022 Jun 19. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan–. PMID: 34033370.