Venózny tromboembolizmus (VTE) je druhou najčastejšou príčinou smrti u pacientov s nádorovým ochorením, preto predstavuje závažný klinický problém. Malignity sú častou príčinou VTE a venózna trombóza môže naopak predchádzať vzniku nádorového ochorenia. Výskyt VTE u onkologických pacientov je 4 – 6-krát vyšší než v bežnej populácii. Pochopenie mechanizmu vzniku VTE pri malignite a možnosti jeho prevencie a liečby môžu znížiť úmrtnosť na čoraz častejšie onkologické ochorenia.

Úvod

Približne 20 % všetkých prípadov VTE sa vyskytuje u onkologických pacientov. Incidencia nádoru je najvyššia v prvých 6 mesiacoch po diagnóze VTE. Približne 40 % pacientov s VTE má v čase zistenia diagnózy nádoru metastázy. Pacienti s nádorom a VTE majú horšiu prognózu než pacienti so samotným nádorom. Patofyziológia hyperkoagulačného stavu a VTE je multifaktoriálna, závisí od typu nádoru, jeho veľkosti, lokalizácie, rastu, štádia nádorového ochorenia, od stavu a interakcie tkanív a orgánových systémov s malignitou. Medzi rizikové faktory VTE u onkologických pacientov patrí, okrem iných, aj aktívne ochorenie, prítomnosť metastáz.

Pacienti s nádorovým ochorením mali riziko VTE zvýšené až 7-násobne v porovnaní s bežnou populáciou, najvyššie riziko mali pacienti s hematologickou malignitou (28-krát), karcinómom pľúc (22-krát), rakovinou gastrointestinálneho traktu (20-krát) a pacienti so vzdialenými metastázami, ktorí mali riziko vzniku VTE zvýšené až 19,8-krát (1). Riziko VTE bolo do 3 mesiacov od stanovenia diagnózy zvýšené až 54-krát, následne rýchlo klesalo v priebehu 3 – 12 mesiacov na 14-krát a v priebehu 1 – 3 rokov na 3,6-krát. Pozoruhodné je, že riziko VTE zostáva zvýšené aj po 15 rokoch od stanovenia diagnózy (1). Epidemiologické štúdie naznačujú, že hematologické, pľúcne a gastrointestinálne malignity sú najviac spojené s rizikom VTE.

Protinádorová liečba a trombóza

Vznik VTE u onkologického pacienta je závislý od viacerých faktorov. Častá je kombinácia viacerých príčin u jedného pacienta. Rizikové faktory môžu byť rozdelené do troch hlavných kategórií:

• v spojitosti s pacientom (komorbidity, imobilita, obezita, vrodená trombofília…),
• v spojitosti s typom a rozsahom malignity (prítomnosť paraproteínu, prítomnosť metastáz…),
• v spojitosti s protinádorovou liečbou.

V našom prehľade sa sústredime na kategóriu faktorov spojených s protinádorovou liečbou, ktorá zvyšuje riziko vzniku CAT (cancer-associated thrombosis). Medzi najrizikovejšie faktory patria: chirurgická liečba, hospitalizácia, zavedený centrálny žilový katéter, klasická onkologická liečba (chemoterapia, hormonálna a antiangiogénna liečba), podporná liečba. Pacienti podstupujúci chirurgický zákrok dlhšie než 30 minút majú zvýšené riziko vzniku VTE (2). Pacienti s nádorovým ochorením majú 2-krát vyššie riziko pooperačného vzniku VTE než pacienti bez nádorového ochorenia počas 7 týždňov po operácii (3). Dôvodom vyššieho rizika sú minimálne 2 vysvetlenia:

• onkologická chirurgia je spojená s rozsiahlejšími výkonmi s nutnosťou dlhšej imobilizácie,
• častejší zásah do cievnych štruktúr, častejšie použitie centrálnych žilových katétrov, častejšie rekonštrukcie ciev sú spojené s hyperkoagulačným stavom (častejším poškodením endotelu ciev).

Chemoterapia a hormonálna liečba

Chemoterapia je spojená s 2 – 6-krát vyšším rizikom vzniku VTE v porovnaní s bežnou populáciou (4). 5,7 % hospitalizovaných pacientov podstupujúcich chemoterapiu bude mať VTE (5). Existujú štúdie u pacientok s karcinómom prsníka, ktoré jasne spájajú chemoterapiu so zvýšenou incidenciou VTE. Prospektívna štúdia na 4 500 ambulantných pacientoch preukázala 2,7-násobný výskyt artériovej trombózy a 47-násobné zvýšenie mortality na VTE v porovnaní so zdravou populáciou (6).

Príčina zvýšenia rizika VTE sa zdá byť komplexná, avšak ako najdôležitejší patomechanizmus sa javí priame poškodenie endotelu chemoterapeutikom a strata jeho antitrombotických vlastností. V súčasnosti nie je špecifikované chemoterapeutikum, ktoré by bolo najtrombogénnejšie. Zdá sa, že režimy založené na cisplatine sú spojené s častejšími trombotickými komplikáciami. Priame pôsobenie cisplatiny na vznik VTE bolo dokázané v retrospektívnych aj prospektívnych štúdiách. Miera VTE bola 7,8 % u pacientov podstupujúcich liečbu cisplatinou oproti 0,9 % u pacientov podstupujúcich liečbu oxaliplatinou (7). Takisto bola dokázaná priama súvislosť s VTE a liečbou L-asparaginázou v liečbe akútnej lymfoblastovej leukémie (8). Vysokodávkované kortikoidy zvyšujú riziko VTE 3,4-krát (9).

Takisto hormonálna liečba – či už v kombinácii s chemoterapiou, alebo v monoterapii – bola spojená s vyšším rizikom vzniku VTE u pacientok s karcinómom prsníka. Ženy liečené tamoxifénom mali 1,5 – 7,1-krát zvýšené riziko výskytu VTE (10).

Antiangiogénne látky

V súčasnosti sa čoraz viac používajú v liečbe nové molekuly, ktoré inhibujú angiogenézu s cieľom zabrániť rastu a rozširovaniu nádorových buniek. Používajú sa v liečbe solídnych nádorov (nemalobunkový karcinóm pľúc, karcinóm prsníka, nádory kolorekta), ako aj mnohopočetného myelómu. V súčasnosti sa používa talidomid, bevacizumab, sorafenib, sunitinib, pazopanib, temsirolimus, everolimus a mnohé ďalšie.

Bevacizumab ako monoklonová protilátka proti VEGF zlepšuje prežívanie pacientov v pokročilom ochorení, avšak jeho pridanie k chemoterapii signifikantne zvyšuje riziko trombotických komplikácií (11). Takisto použitie talidomidu alebo lenalidomidu (napríklad v liečbe mnohopočetného myelómu) je spojené so zvýšenou incidenciou VTE.

Hodnotenie rizika trombózy u pacienta s rakovinou

Značná snaha je venovaná identifikácii markerov trombózy u pacientov s rakovinou. K týmto markerom patrí napríklad komplex trombín-antitrombín (TAT), fragmenty protrombínu F1+2, fibrinopeptid A a B, inhibítor aktivátora plazminogénu a D-diméry (12). Údaje z prospektívnej štúdie Vienna Cancer and Thrombosis ukázali, že existuje vzťah medzi zvýšeným rizikom VTE a zvýšenou koncentráciou P-selektínu (13) alebo elevovaným množstvom D-dimérov a fragmentov protrombínu F1+2 (14). V nedávno realizovanej štúdii bol zistený vzťah medzi VTE a vysokou koncentráciou mikročastíc u pacientov so solídnym tumorom alebo s hematologickou malignitou (15). Keďže existuje veľké množstvo markerov a interakcií medzi nimi, je veľmi ťažké posúdiť riziko VTE pred zahájením liečby. Aktualizované odporúčania ASCO (The American Society of Clinical Oncology) hovoria, že nie je možné použiť len jeden rizikový faktor alebo marker, ktorý by identifikoval vysokorizikového pacienta. Namiesto toho odporúčajú použiť niekoľko markerov a/alebo faktorov (Risk Score Model), ktoré by identifikovali takýchto pacientov (16). Najviac používaným rizikovým modelom pre pacientov podstupujúcich chemoterapiu v ambulantných podmienkach, ktorý inkorporuje niektoré klinické a biologické faktory, je Khorana VTE Risk Assessment Model (RAM) (17). Tento model je založený na piatich prediktívnych markeroch (lokalizácia nádoru, počet trombocytov, hladina hemoglobínu alebo použitie erytropoézu stimulujúcich liečiv, počet leukocytov a body mass index), pozri Tabuľku č. 2.

ASCO odporúča zaradiť RAM model do pravidelného hodnotenia rizika trombózy u pacientov s rakovinou počas rôznych fáz ochorenia. Hľadanie nových prediktorov však ešte stále pokračuje.

Parenterálna tromboprofylaxia u hospitalizovaných pacientov s rakovinou

Použitie profylaktických dávok nefrakciovaného heparínu (UFH), heparínu s nízkou molekulovou hmotnosťou (LMWH) alebo fondaparinuxu patrí k najčastejšie používaným profylaktickým režimom u hospitalizovaných pacientov s rakovinou (18, 19, 20). Je zároveň preukázané, že profylaxia UFH, LMWH a fondaparinuxom redukuje riziko VTE bez zvýšenia rizika veľkých krvácavých komplikácií (18, 19, 20). Bohužiaľ, údaje z veľkých randomizovaných štúdií, ktoré by posudzovali tromboprofylaxiu u hospitalizovaných pacientov s rakovinou, nie sú k dispozícii. Avšak všetky súčasné odporúčania ASCO, NCCN (The National Comprehensive Cancer Network) a ESMO (The European Society of Medical Oncology) uvádzajú, že hospitalizovaní pacienti s rakovinou majú dostávať tromboprofylaxiu pri absencii krvácavých prejavov alebo iných kontraindikácií (21, 22). Pacientom, ktorí krvácajú alebo majú vysoké riziko krvácavých komplikácií, nemá byť podávaná antikoagulačná profylaxia. Vtedy však treba indikovať napríklad kompresné pančuchy. Tieto odporúčania vychádzajú z výsledkov troch placebom kontrolovaných štúdií zhrnutých v Tabuľke č. 2 (23, 24, 25). Zaujímavý je výsledok s fondaparinuxom, ktorý je menej účinný než placebo. Účinnosť fondaparinuxu bola v minulosti dokázaná v profylaxii u pacientov s rakovinou, ktorí podstúpili chirurgický zákrok (26). Avšak je možné, že špecifická inhibícia faktora Xa by mohla byť u onkologických pacientov menej účinná v porovnaní s LMWH (27). Na túto tému budú zrejme potrebné ďalšie klinické štúdie.

Parenterálna tromboprofylaxia u ambulantných pacientov s rakovinou

Niekoľko klinických štúdií hodnotilo použitie primárnej tromboprofylaxie u ambulantných onkologických pacientov, ktorí dostávali chemoterapiu. V štúdii SAVE-ONCO bolo hodnotené použitie semuloparínu u pacientov s lokalizovaným alebo metastázujúcim nádorovým procesom (32). Celkovo bolo do štúdie zaradených 3 200 pacientov, ktorí boli randomizovaní na skupinu so semuloparínom a skupinu s placebom. U pacientov v ramene so semuloparínom sa zaznamenala 64-percentná redukcia VTE rizika bez zvýšenia rizika krvácavých komplikácií. Podobne v štúdii PROTECHT bolo preukázané, že použitie nadroparínu znižuje riziko venóznej alebo artériovej trombózy u pacientov s lokalizovaným alebo metastázujúcim nádorovým procesom (36). Napriek tomu, že tieto štúdie preukázali zníženie rizika VTE spojeného s rakovinou pri použití LMWH, sa tiež ukázalo, že ambulantní pacienti majú nízku mieru celkových trombotických udalostí. Zároveň sa nepreukázal benefit v celkovom prežívaní. ASCO, ako už bolo vyššie spomenuté, odporúča použiť Khoranov prediktívny model a vyselektovať rizikovú skupinu ambulantných pacientov.

Antikoagulačná liečba novými antikoagulanciami (NOAC)

Priame inhibítory FXa (rivaroxaban, apixaban, edoxaban) a trombínu (FIIa) – dabigatran sú v súčasnosti indikované v prevencii kardioembolických komplikácií pri nevalvulárnej fibrilácii predsiení a sú označované ako univerzálne a bezpečné antitrombotiká aj v prevencii a liečbe VTE. Ich použitie bolo limitované nedostupnosťou antidota. Od roku 2015 má dabigatran reálne dostupné antidotum už aj na Slovensku (28) a xabany ho majú vo vývoji. Určite sú atraktívnou alternatívou v prevencii a v liečbe VTE – nevyžadujú monitoring, majú fixnú dávku a minimálne liekové interakcie. U onkologických pacientov však nesmieme zabudnúť na alterovanú absorpciu NOAC tráviacim traktom (nauzea, zvracanie, hnačky), liekové interakcie s chemoterapiou (hladinu NOAC zvyšujú: cyklofosfamid, tyrozínkinázové inhibítory, tamoxifén a azolové antimykotiká, naopak hladinu znižujú: dexametazón, doxorubicín, vinblastín), na klírens kreatinínu (minimálne ≥ 30 – 50 ml/min.) a na koagulačnú zdatnosť pečene (znížená proteosyntetická produkcia K-dependentných koagulačných faktorov).

V súčasnosti prebieha viacero štúdií priamo porovnávajúcich NOAC s LMWH u pacientov s CAT (rivaroxaban vs dalteparín, edoxaban vs dalteparín, apixaban vs dalteparín), ktoré by mali objasniť úlohu NOAC v tejto kategórii pacientov. Aktuálne odporúčania hovoria: ASCO 2014 – NOAC nie sú odporúčané, ACCP – preferovaný LMWH pred NOAC a warfarínom, ACF 2016 – preferovaný LMWH (30).

Záver

Trombotické komplikácie sa u onkologických pacientov vyskytujú v ambulantných aj v nemocničných podmienkach. Onkologickí pacienti, ktorí sú hospitalizovaní, sú považovaní za vysokorizikových z hľadiska možného rozvoja VTE, preto je u nich indikovaná účinná tromboprofylaxia. Napriek tomu, že rutinná tromboprofylaxia u ambulantných pacientov nie je indikovaná, treba za použitia prediktívnych modelov vyselektovať pacientov s vysokým rizikom a zvážiť u nich tromboprofylaxiu. 

Literatúra

1. Blom JW. Malignancies, prothrombotic mutations, and the risk of venous thrombosis. JAMA. 2005;293: 715 – 722
2. Blom JW, Vanderschoot JP, Oostindier MJ, Osanto S, vander Meer FJ, Rosendaal FR. Incidence of venous thrombosis in a large cohort of 66,329 cancer patients: results of a record linkage study. J Thromb Haemost 2006;4:529 – 35
3. Agnelli G, Bolis G, Capussotti L, Scarpa RM, Tonelli F, Bonizzoni E et al. A clinicaloutcome-based prospective study on venous thromboembolism after cancer surgery: the @RISTOS project. Ann Surg 2006;243: 89 – 95
4. Khorana AA, Francis CW, Culakova E, Kuderer NM, Lyman GH. Frequency, risk fac-tors, and trends for venous thromboembolism among hospitalized cancer patients. Cancer 2007;110: 2339 – 46
5. Khorana AA, Francis CW, Culakova E, Fisher RI, Kuderer NM, Lyman GH. Thromboem-bolism in hospitalized neutropenic cancer patients. J Clin Oncol 2006; 24: 484 – 90
6. Khorana AA, Francis CW, Culakova E, Kuderer NM, Lyman GH. Thromboembolism is leading cause of death in cancer patients receiving outpatient chemotherapy. JThromb Haemost 2007;5: 632 – 4
7. Al-Batran SE, Hartmann JT, Probst S, Schmalenberg H, Hollerbach S, Hofheinz R et al. Phase III trial in metastatic gastroesophageal adenocarcinoma with fluorouracil, leucovorin plus either oxaliplatin or cisplatin: a study of the Arbeitsge-meinschaft Internistische Onkologie. J Clin Oncol 2008; 26: 1435 – 42
8. Falanga A. Thrombophilia in cancer. Semin Thromb Hemost 2005;31: 104 – 10
9. Weijl NI, Rutten MF, Zwinderman AH, Keizer HJ, Nooy MA, Rosendaal FR et al. Thromboembolic events during chemotherapy for germ cell cancer: a cohortstudy and review of the literature. J Clin Oncol 2000;18: 2169 – 78
10. Deitcher SR, Gomes MP. The risk of venous thromboembolic disease associatedwith adjuvant hormone therapy for breast carcinoma: a systematic review. Cancer 2004; 101: 439 – 49
11. Elice F, Jacoub J, Rickles FR, Falanga A, Rodeghiero F. Hemostatic complications of angiogenesis inhibitors in cancer patients. Am J Hematol 2008;83: 862 – 70
12. Pabinger I, Thaler J, Ay C. Biomarkers for prediction of venous thromboembolism in cancer. Blood 2013; 122(12): 2011 – 2018
13. Ay C, et al. High plasma levels of soluble P-selectin are predictive of venous thromboembolism in cancer patients: results from the Vienna Cancer and Thrombosis Study (CATS). Blood 2008; 112(7): 2703 – 2708
14. Ay C et al. D-dimer and prothrombin fragment 1 + 2 predict venous thromboembolism in patients with cancer: results from the Vienna Cancer and Thrombosis Study. J Clin Oncol 2009; 27(25): 4124 – 4129
15. Zwicker JI et al. Prediction and prevention of thromboembolic events with enoxaparin in cancer patients with elevated tissue factor-bearing microparticles: a randomized-controlled phase II trial (the Microtec study). Br J Haematol 2013; 160(4): 530 – 537
16. Lyman GH et al. Venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update. J Clin Oncol 2013; 31(17): 2189 – 2204
17. Khorana AA, et al. Development and validation of a predictive model for chemotherapy–associated thrombosis. Blood 2008; 111(10): 4902 – 4907
18. Alikhan R, Cohen AT. Heparin for the prevention of venous thromboembolism in general medical patients (excluding stroke and myocardial infarction). Cochrane Database Syst Rev 2009;(3): CD003747
19. Dentali F, Douketis JD, Gianni M et al. Metaanalysis: anticoagulant prophylaxis to prevent symptomatic venous thromboembolism in hospitalized medical patients. Ann Intern Med 2007; 146(4): 278 – 288
20. Lloyd NS, Douketis JD, Moinuddin I et al. Anticoagulant prophylaxis to prevent asymptomatic deep vein thrombosis in hospitalized medical patients: a systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost 2008; 6(3): 405 – 414
21. Mandalà M, Falanga A, Roila F. ESMO Guidelines Working Group. Management of venous thromboembolism (VTE) in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2011; 22 (Suppl 6): vi85 – vi92
22. National Comprehensive Cancer Network. Clinical Practice Guidelines in Oncology Venous Thromboembolic Disease version 2.2011. Available at: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#supportive. Accessed Jan 10, 2012. National Comprehensive Cancer Network. 2013
23. Samama MM, Cohen AT, Darmon JY et al. Prophylaxis in Medical Patients with Enoxaparin Study Group A comparison of enoxaparin with placebo for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. N Engl J Med 1999; 341(11): 793 – 800
24. Leizorovicz A, Cohen AT, Turpie AGG, Olsson CG, Vaitkus PT, Goldhaber SZ. PREVENT Medical Thromboprophylaxis Study Group Randomized, placebo-controlled trial of dalteparin for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. Circulation 2004; 110(7): 874 – 879
25. Cohen AT, Davidson BL, Gallus AS et al. ARTEMIS Investigators Efficacy and safety of fondaparinux for the prevention of venous thromboembolism in older acute medical patients: randomised placebo controlled trial. BMJ 2006; 332(7537): 325 – 329
26. Agnelli G, Bergqvist D, Cohen AT et al. PEGASUS investigators Randomized clinical trial of postoperative fondaparinux versus perioperative dalteparin for prevention of venous thromboembolism in high-risk abdominal surgery. Br J Surg 2005; 92(10): 1212 – 1220
27. Carrier M, Lee YY. Thromboprophylaxis in Cancer Patients. Semin Thromb Hemost 2014; 40: 395 – 400
28. Pollack CV et al. Idarucizumab for dabigatran reversal; N Engl J Med 2015; June 22, 2015.
29. Cohen AT, Spiro TE, Büller HR et al. MAGELLAN Investigators Rivaroxaban for thromboprophylaxis in acutely ill medical patients. N Engl J Med 2013; 368(6): 513 – 523
30. Maraveyas A, Waters J, Roy R et al. Gemcitabine versus gemcitabine plus dalteparin thromboprophylaxis in pancreatic cancer. Eur J Cancer 2012; 48(9): 1283 – 1292
31. Reiss H, Pelzer U, Deutschinoff G et al. at: ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). A prospective, randomized trial of chemotherapy with or without the low molecular weight heparin (LMWH) enoxaparin in patients (pts) with advanced pancreatic cancer (APC): Results of the CONKO 004 trial. J Clin Oncol 2009; 27(18S)
32. Agnelli G, George DJ, Kakkar AK et al; SAVE-ONCO Investigators-Semuloparin for thromboprophylaxis in patients receiving chemotherapy for cancer. N Engl J Med 2012; 366(7): 601 – 609
33. Barni S, Labianca R, Agnelli G et al. Chemotherapy-associated thromboembolic risk in cancer outpatients and effect of nadroparin thromboprophylaxis: results of a retrospective analysis of the PROTECHT study. J Transl Med 2011;9: 179
34. Riess H, Pelzer U, Hilbig A et al. Rationale and design of PROSPECTCONKO004: a prospective, randomized trial of simultaneous pancreatic cancer treatment with enoxaparin and chemotherapy).BMC Cancer 2008; 8: 361
35. Haas SK, Freund M, Heigener D et al. TOPIC Investigators Low-molecular-weight heparin versus placebo for the prevention of venous thromboembolism in metastatic breast cancer or stage III/IV lung cancer. Clin Appl Thromb Hemost 2012; 18(2): 159 – 165
36. Agnelli G, Gussoni G, Bianchini C et al. PROTECHT Investigators Nadroparin for the prevention of thromboembolic events in ambulatory patients with metastatic or locally advanced solid cancer receiving chemotherapy: a randomised, placebo-controlled, double-blind study. Lancet Oncol 2009; 10(10): 943 – 949
37. Verso M, Gussoni G, Agnelli G. Prevention of venous thromboembolism in patients with advanced lung cancer receiving chemotherapy: a combined analysis of the PROTECHT and TOPIC-2studies. J Thromb Haemost 2010; 8(7): 1649 – 1651