Karnitín má zásadný význam pre energetický metabolizmus, umožňuje vstup mastných kyselín s dlhým reťazcom do mitochondrií a následne ich oxidáciu. Je teda dodávateľom energie pre kostrový sval a myokard. Hlavným zdrojom karnitínu je strava (mäso a mliečne výrobky), len 25 % karnitínu sa tvorí v tele. Poruchy metabolizmu karnitínu môžu byť primárne (geneticky podmienené) a sekundárne (získané). Vrodené deficity metabolizmu karnitínu patria medzi raritné ochorenia, no u detí už v novorodeneckom veku môžu predstavovať riziko závažných, až život ohrozujúcich situácií (hypoglykémia a pod.). Získaný deficit karnitínu môže byť asociovaný s celkovou slabosťou, únavou a adynamiou.
Úvod
Karnitín (carnus v latinčine znamená mäso) alebo kyselina 3-hydroxy-4-N-trimethylaminomaslová je prirodzene sa vyskytujúca látka, ktorá má zásadný význam pre energetický metabolizmus. Hlavným zdrojom karnitínu je strava, denne získavame približne 2 – 12 μmol karnitínu na kg, najmä z mäsa a mliečnych výrobkov (Cibulka, 2005). Len približne 25 % karnitínu sa produkuje endogénne v obličkách a v pečeni z aminokyselín lyzínu a metionínu. Karnitín zohráva kľúčovú úlohu pri prenose mastných kyselín s dlhým reťazcom (s viac než 18 uhlíkmi) do mitochondrií, kde prebieha ich beta-oxidácia. Okrem toho karnitín hrá kľúčovú úlohu v eliminácii toxických produktov beta oxidácie, zlepšuje metabolizmus glukózy, moduluje koncentráciu koenzýmu A (CoA).Nedostatok karnitínu môže byť primárny (genetický) alebo sekundárny (získaný).
Etiológia
Poruchy metabolizmu karnitínu zahŕňajú najmä jeho deficit.
Deficit karnitínu (podľa MKCH10 patrí do skupiny ochorení: E71.3 Poruchy metabolizmu mastných kyselín) je metabolický stav, pri ktorom sú koncentrácie karnitínu v plazme a/alebo v tkanivách nižšie ako hladiny potrebné pre normálnu funkciu organizmu. Biologické účinky nízkych hladín karnitínu nemusia byť klinicky významné, prejavia sa až vtedy, ak jeho hladina klesne na menej než 10 – 20 % normy. Deficit karnitínu sa prejaví vo funkcii svalov, v pečeni, obličkách, či CNS. Najčastejším klinickým prejavom deficitu karnitínu sú opakované ataky tzv. hypoketotickej hypoglykémie, ktorá môže byť vyprovokovaná hladovaním, zápalovým ochorením alebo stresom. Môže sa však prejaviť aj hepatopatiou, metabolickou kardiomyopatiou, či encefalopatiou. Prehľad príčin deficitu karnitínu je v Tab. č. 1.
Primárny nedostatok karnitínu je geneticky podmienenou poruchou, najčastejšie spôsobený:
- deficitom transportéra karnitínu v plazmatickej membráne (karnitín palmitoyltransferázy, CPT),
- deficitom karnitín/acylkarnitinovej translokázy (CACT), jej úloha nie je presne objasnená, slúži na odstránenie nadbytku acetyl CoA,
- deficitom acyl-CoA dehydrogenázy mastných kyselín s krátkym (SCAD), stredným (MCAD) alebo dlhým (LCHAD) reťazcom,
- defektom vychytávania karnitínu (carnitin uptake deficit CUD), či jeho zvýšeným odbúravaním/vylučovaním do moču, čo spôsobuje nedostatok systémového karnitínu.
Frekvencia výskytu geneticky podmieneného nedostatku prenášačov karnitínu je v Japonsku 1 zo 40 000 novorodencov, v USA 1:140 000, vo Veľkej Británii 1 z 15 500, Faerské ostrovy 1 z 300 novorodencov. Prevalencia 10 dedičných metabolických porúch (DMP) metabolizmu aminokyselín, organických kyselín, beta-oxidácie mastných kyselín a porúch karnitínu, ktoré je možné zachytiť v rámci novorodeneckého skríningu (NS), je na Slovensku pomerne vysoká 1:1 549, v rómskom etniku je o 300 % vyššia (1:931; Dluholucký a Knapková, inVitro 4/2016). Od 1. januára 2013 sa na Slovensku v skríningovom centre novorodencov (SCN) SR v Banskej Bystrici vyšetrujú nasledovné dedičné metabolické poruchy oxidácie mastných kyselín a porúch karnitínu metódou tandemovej hmotnostnej spektrometrie (LC- MS/MS):
- MCAD – deficit acyl-CoA dehydrogenázy MK so stredným reťazcom,
- VLCAD – deficit acyl-CoA dehydrogenázy MK s veľmi dlhým reťazcom,
- LCHAD – deficit 3OH acyl CoA dehydrogenázy MK s dlhým reťazcom,
- CPT I – deficit karnitínpalmitoyltransferázy I.,
- CPT II – deficit karnitínpalmitoyltransferázy II.,
- CACT – deficit karnitín – acylkarnitíntranslokázy.
V období r. 2013 – 2017 bolo celkovo vyšetrených 281 394 novorodencov, výskyt jednotlivých foriem deficitov je v Tab. č. 2. Incidencia porúch metabolizmu karnitínu je 1:731 živonarodených detí (dáta prof. Dluholuckého, SCN SR Banská Bystrica).
Systém karnitín palmitoyltransferázy (CPT) sa skladá z dvoch samostatných proteínov umiestnených vo vonkajšej (CPT1) a vnútornej (CPT2) mitochondriálnej membráne. Zatiaľ čo CPT2 je všadeprítomný proteín, ukázalo sa, že existujú tri tkanivovo špecifické izoformy CPT1:
- pečeňové (A),
- svalové (B),
- mozgové (C).
Nedostatok intracelulárneho karnitínu zhoršuje vstup mastných kyselín s dlhým reťazcom do mitochondrií. V dôsledku toho nie sú dostupné mastné kyseliny s dlhým reťazcom na beta-oxidáciu a výrobu energie a na produkciu ketolátok (ktoré využíva mozog ako zdroj energie) a taktiež je narušená glukoneogenéza v pečeni.
Pri deficite enzýmu CPT1 je typický nález zvýšeného pomeru C0/(C16+C18) a zvýšený pomer (C16+C18:1)/C2. Keďže mastné kyseliny s dlhým reťazcom nemôžu byť transportované do mitochondrií, dochádza k hromadeniu esterov dlhých mastných kyselín intracelulárne v cytosole, k vyviazaniu acyl-CoA a zníženej beta-oxidácii mastných kyselín. To sa prejavuje najmä nedostatočnou produkciou energie počas hladovania a zvýšených energetických nárokov (horúčka, stres). Klinicky sa to prejavuje okolo 5. roku života ako opakované ataky tzv. Reye-like epizód (hepatocerebrorenálneho zlyhania). Zriedkavejšie môže byť počas akútneho ataku prítomná aj porucha srdcovej kontraktility, kardiomegália a arytmia, či kardiálna steatóza. U niektorých matiek detí s deficitom CPT 1 bola opísaná akútna tehotenská steatóza pečene (acute fatty liver of pregnancy – AFLP syndróm).
Pri deficite enzýmu CPT2 je nález znížených hladín voľného karnitínu, zvýšený C16, C18:1 a zvýšený pomer C16/C2. Pri deficite CPT2 rozlišujeme tzv. detský typ, ktorý je veľmi zriedkavý a klinicky veľmi závažný. Novorodenec trpí výraznou neketotickou hypoglykémiou, kardiomyopatiou so srdcovou arytmiou, hepatopatiou s eleváciou kreatínkinázy (CK), často dochádza aj k náhlemu úmrtiu novorodenca (SIDS). Môžu byť prítomné obličkové cysty, multiorgánové postihnutie, faciálna dysmorfia. Títo novorodenci len zriedka prežívajú. Druhým typom je CPT2 deficit dospelých. O výskyte tzv. benígnych foriem deficitu CPT2 u dospelých vieme zatiaľ málo (bolo opísaných viac než 200 rodín), symptomatológia je zväčša svalová (myalgie, svalová slabosť, zriedkavo aj ataky rabdomyolýzy, myoglobinúria). Symptómy sú zvyčajne vyvolané dlhším cvičením a menej často hladovaním, pôstom, vysokým príjmom tukov, pri dlhodobom pôsobení chladu, pri miernych infekciách (najmä u detí), pri horúčke, emočnom strese, fyzickej záťaži, celkovej anestézii alebo ich môžu vyvolať aj lieky ako diazepam, ibuprofén, kyselina valproová. Pri parciálnom deficite CPT2 atypicky môže dôjsť k 20- až 40-násobnému zvýšeniu CK, dyspnoe, malígnej hypertermii, opakovaným akútnym pankreatitídam, poruchám zo strany CNS (kŕče, quadriplégia, psychomotorická retardácia, migréna), alebo ku kardiomyopatii (Bonnefont a spol., 2004). Mutácia C439T sa vyskytuje u 60 % pacientov s adultnou formou CPT2 deficitu. Väčšina postihnutých sú muži (80 %), choroba je dedičná autozomálne recesívnym spôsobom. Prvé príznaky sa najčastejšie vyskytujú medzi 6. až 20. rokom života, ale aj okolo 50. roku, veľmi zriedkavo sa prejaví už v prvých mesiacoch života (Gempel et al., 2002).
Deficit karnitínacylkarnitíntranslokázy (CACT)
Nálezom pri novorodeneckom skríningu je zvýšený palmitoylkarnitín (C16) a zvýšený pomer (C16+C18:1)/C2. Pri deficite translokázy nemôžu byť dlhé acylkarnitíny transportované do mitochondrií a byť dostupné na beta-oxidáciu mastných kyselín. Organizmus tak nie je schopný reagovať na zvýšenú potrebu tvorby energie z mastných kyselín pri hladovaní alebo zvýšených energetických potrebách (horúčka, stres). Novorodenecká forma deficitu CACT sa prejavuje ako nekrotická hepatopatia s hyperamonémiou, hypotóniou a kardiomyopatiou s arytmiami. Neskoršia (infantilná) forma sa prejavuje neskôr v detstve hypoglykémiami bez kardiomyopatie. Neliečené ochorenie znamená vysoké riziko predčasnej mortality, avšak nie je jasné, či liečba u včas zachytených pacientov bude znamenať aj zlepšenie klinického priebehu ochorenia.
K ďalším ochoreniam, ktoré sa prejavia deficitom karnitínu patria nasledujúce. Deficit acyl-CoA dehydrogenázy mastných kyselín s krátkym reťazcom (SCAD), pri ktorom dochádza k nízkym koncentráciám karnitínu, zvýšeným hladinám špecifického biomarkera C4-acylkarnitínu a kyseliny etylmalónovej. Klinicky sa prejavuje v ranom detstve ako akútna acidóza so svalovou slabosťou a druhá „adult“ forma ochorenia sa prejavuje v strednom veku ako „lipid storage“ myopatia. K manifestácii dochádza po veľkej fyzickej námahe, počas hladovania, či pri prolongovaných infekčných ochoreniach, alebo po požití stravy bohatej na tuky. V slovenskej populácii bola opísaná zvýšená frekvencia SCAD (1:100 u rómskej populácie, kým v nerómskej populácii len 1:9 745). Z výsledkov skríningu v SCN SR v BB v rokoch 2013 – 2016 bolo zo 62 pacientov s potvrdenou diagnózou SCAD viac ako 80 % rómskeho etnika (Lisyová a spol., 2018, Dluholucký a Knapková, 2017). V období rokov 2013 – 2017 bolo zachytených celkovo 285 pacientov s SCAD (Dluholucký – nepublikované dáta z CSN SR a DFN BB).
Deficit acyl-CoA dehydrogenázy mastných kyselín so stredne dlhým reťazcom (MCAD)
Tento deficit sa prejavuje počas dlhšieho hladovania a/alebo v období zvýšených energetických nárokov (operácia, horúčka, stres), keď je produkcia energie z väčšej časti závislá od metabolizmu tukov. Dochádza k nahromadeniu mastných kyselín a ich potenciálne toxických derivátov z dôvodu poruchy v jednom z mitochondriálnych enzýmov a k nedostatočnej tvorbe náhradných zdrojov energie. Pri tejto DMP je dôležitá diéta a opatrenia ako zabezpečenie dostatku glukózy a sacharidov, keď dochádza k zvýšeným energetickým potrebám (v priebehu bežných respiračných infekcií, pri horúčkovitých ochoreniach, a pod.). Pred zavedením skríningu DMP bol na Slovensku opísaný prípad 15-mesačného rómskeho chlapca, u ktorého sa ochorenie prejavilo počas infekcie dýchacích ciest závažnou hypoglykémiou, nízkou hladinou karnitínu, stratou vedomia, epi-záchvatmi, zvýšenými hodnotami aminotransferáz a zníženými hodnotami voľného karnitínu. DNA analýzou bola potvrdená K329E (G985) mutácia v géne pre MCAD v homozygotnom stave (Bzdúch a spol., 2001).
Pri deficite acyl-CoA dehydrogenázy mastných kyselín s veľmi dlhým reťazcom (VLCAD) je zvýšená koncentrácia tetradecenoylkarnitínu (C14:1) a zvýšený pomer C14:1/C2. Klinicky je obraz podobný MCAD. VLCAD môže mať akútne prejavy a je spájaný s vysokou úmrtnosťou (u novorodenca sa prejaví kardiomyopatiou a arytmiou, hepatopatiou, rabdomyolýzou) a náhlym úmrtím, pokiaľ nie je včas liečený. Vyskytujú sa ale aj prípady s miernejším priebehom.
Deficit syntézy karnitínu nebýva asociovaný s výraznými klinickými prejavmi, pretože 75 – 80 % karnitínu organizmus získava z potravy. Delécia génu TMLHE, ktorý je súčasťou dráhy syntézy karnitínu a nachádza sa na chromozóme X, častejšie sa vyskytuje u mužov a táto porucha je asociovaná s nedysmorfným autizmom (cca 1 z 330 pacientov s autizmom môže mať túto poruchu; Celestino-Soper a spol., 2012). Taktiež sa sleduje efekt podávania karnitínu deťom s autizmom.
O sekundárnom nedostatku karnitínu, hovoríme vtedy ak je tento stav spôsobený inými metabolickými poruchami (napr. poruchy oxidácie mastných kyselín, organické acidúrie), deplécia karnitínu môže byť sekundárna v dôsledku tvorby metabolitov – acylkarnitínu a inhibíciou transportu karnitínu v obličkových bunkách acylkarnitínmi (najčastejšie pri chronických obličkových ochoreniach). Pri poruchách oxidácie mastných kyselín dochádza k nadmernej akumulácii lipidov v svale, srdci a pečeni, a môže dôjsť až k myopatii (postihujúcej aj srdce) a hepatomegálii. Acylkarnitíny s dlhým reťazcom sú toxické a môžu mať proarytmogénny účinok so zvýšeným rizikom náhlej srdcovej smrti. V dôsledku zníženej dostupnosti ketolátok a opakovaných hypoglykémií sa môže rozvíjať encefalopatia.
Deficitom karnitínu sú ohrození predčasne narodení nezrelí novorodenci kvôli nezrelosti obličkového systému a taktiež kvôli zhoršenej biosyntéze karnitínu (tieto deti sú striktne závislé od exogénnych dodávok karnitínu na udržanie normálnych hladín karnitínu v plazme). Deficit karnitínu môže vzniknúť aj iatrogénne, napr. počas liečby valproátom a ďalšími antikonvulzívami používanými pri liečbe epilepsie alebo nevhodne zostavenou parenterálnou výživou (Tabuľka č. 1).
Zvýšené koncentrácie karnitínu
Západný typ stravy je charakteristický nadmernou konzumáciou živočíšnych produktov – mäsa, vajec, mliečnych výrobkov, a teda často aj so zvýšeným príjmom L-karnitínu. Doteraz ale neboli publikované dáta/štúdie, ktorými by bol jasne preukázaný kauzálny vzťah medzi zvýšeným príjmom karnitínu (>4 g/d) a negatívnym vplyvom na zdravie (https://ods.od.nih.gov/factsheets/Carnitine-HealthProfessional/).
Suplementácia L-karnitínom nie je zriedkavá počas redukčných diét (spaľovač tukov) či u športovcov. Karnitín podporuje a zvyšuje výdrž pri športových výkonoch, je dôležitý pri rekonvalescencii, zabraňuje rýchlemu nástupu únavy pri námahe. (Roger Fielding a spol., 2018)
Podávanie karnitínu pri rôznych ochoreniach
V posledných rokoch sa mnohé štúdie zameriavajú na skúmanie terapeutického potenciálu L-karnitínu a jeho acetylovaného derivátu acetyl-L-karnitínu (ALCAR) v neuroprotekcii pri mnohých poruchách (napr. pri hypoxicko-ischemickom poškodení CNS, traumatickom poškodení mozgu, Alzheimerovej chorobe, demencii, stareckej sarkopénii, únavovom syndróme a pod. (Malaguarnera a spol., 2007). Acetyl-L-karnitín (ALCAR) má neurobiologické vlastnosti, ktoré zahŕňajú moduláciu: (1) energetickej aktivity mozgu a metabolizmu fosfolipidov; (2) bunkových makromolekúl, vrátane neurotrofických faktorov a neurohormónov; (3) synaptickej morfológie; a (4) synaptického prenosu viacerých neurotransmiterov.
Podávanie L-karnitínu (4 – 9 g karnitínu denne) po akútnom infarkte myokardu (IM) viedlo k redukcii celkovej mortality o 27 %, ventrikulárnych arytmií o 65 % a angíny pectoris o 40 % počas 2 mesiacov, ale neredukovalo to riziko srdcového zlyhania ani opakovaných IM (DiNicolantonio a spol., 2013, metaanalýza).
Liečba karnitínovými doplnkami (3 – 4 g/deň počas jedného týždňa) zmiernila únavu u väčšiny onkologických pacientov počas chemoterapie a malo to pozitívny efekt aj u terminálne chorých onkopacientov (Graziano a spol., 2002, Cruciani a spol., 2004). V obidvoch štúdiách mala väčšina pacientov pred podaním suplementácie nízku hladinu karnitínu.
Účinok podávania karnitínu bol sledovaný aj u pacientov s nealkoholovou chorobou pečene (NAFLD), u ktorých suplementácia viedla k zlepšeniu pečeňových enzýmov aj inzulínovej senzitivity (Malaguarnera a spol., 2010). Metaanalýza štúdií s podávaním L-karnitínu na zlepšenie inzulínovej citlivosti potvrdzuje jeho benefičný účinok, no chýbajú dlhodobé randomizované, placebom kontrolované štúdie (Xu a spol., 2017).
Podávanie karnitínu sa sledovalo aj u mužov s neplodnosťou, ale suplementácia 3 g karnitínu denne po dobu 24 týždňov neviedla k zlepšeniu motility spermií alebo k zvýšeniu celkového počtu mobilných spermií v porovnaní s placebom (Sigman a spol., 2006).
Existujú zdravotné riziká vyplývajúce z nadmerného príjmu karnitínu?
Pri dávkach približne 3 g karnitínu denne môže suplementácia spôsobiť nevoľnosť, vracanie, brušné kŕče, hnačku (https://ods.od.nih.gov/factsheets/Carnitine-HealthProfessional/#en20). Zriedkavejšie vedľajšie účinky zahŕňajú svalovú slabosť u uremických pacientov a záchvaty u pacientov s epilepsiou.
Širšiemu terapeutickému používaniu karnitínu bráni jednak nedostatok placebo kontrolovaných klinických štúdií, ale aj fakt, že ako každá liečba má aj svoje riziká.
L-karnitín v chemickej štruktúre obsahuje aj trimetylamín, látku, ktorá vzniká prostredníctvom črevnej mikroflóry z cholínu a fosfatidylcholín za vzniku medziproduktu známeho ako trimetylamín (TMA). V prestížnom časopise Nature medicine boli v r. 2013 uverejnené výsledky výskumu Koeth a spol., ktoré dokázali, že črevný mikrobióm produkuje trimethylamín (TMA), ktorý sa ďalej metabolizuje na proaterogénny trimethylamín-N-oxid (TMAO) aj z L-karnitínu z červeného mäsa, čím sa urýchľuje ateroskleróza (Koeth a spol., 2019).
Diagnostika
Prenatálna diagnostika
Skríning novorodencov
Od r. 2013 boli aj na Slovensku do skríningu pridané vyšetrenia na dedičné metabolické poruchy (DMP), a v rámci nich aj na poruchy mitochondriálnej oxidácie mastných kyselín – (MCAD, VLCAD, CPT I., CPT II., CACT, LCHAD).
Zvýšený pomer voľného karnitínu na sumu C16:0 (palmitoylkarnitín) plus C18 acylkarnitíny (C18:1, kyselina olejová a kyselina linolová C18:2) z kvapky krvi novorodencov odobratej 4. deň života dieťaťa sa vyšetruje metódou tandemovej hmotnostnej spektrometrie (MS/MS), (Fingerhut et al., 2001, Sim et al., 2001).
Postnatálna diagnostika
Postnatálna diagnostika sa opiera o podporné laboratórne vyšetrenia, vyšetrenie metabolitov v krvi a genetické vyšetrenia.
Podporné laboratórne nálezy:
- hypoketotická hypoglykémia (definovaná ako nízka koncentrácia glukózy v krvi (<2,20 mmol/l) a súčasne neprítomnosť ketolátok v moči),
- zvýšené pečeňové enzýmy – AST a ALT, ktoré sú 2- až 10-násobkom hornej hranice normálu,
- hyperamonémie – koncentrácie amoniaku v plazme sú zvyčajne 100 až 500 μmol/l (normálna hodnota je <70 μmol / l),
- znížený celkový sérový karnitín v sére (normálny celkový sérový karnitín: 25 – 69 μmol/l); zvýšenie celkového karnitínu a hypoketotickej hypoglykémie je suspektné pre špecifický nedostatok CPT1A,
- zvýšený pomer C0/C16 + C18 acylkarnitínov. Nedostatok CPT1A sa charakterizuje výrazným znížením syntézy všetkých druhov acylkarnitínu a zvýšenými hladinami voľného karnitínu (CO),
- kreatínfosfokináza (CK) – možné zvýšenie pri akútnom stave,
- vyšetrenie minerálov a kyslosti vnútorného prostredia (krvné plyny, pH, bikarbonáty, BE),
- laktát (kyselina mliečna) – možné zvýšenie pri dekompenzácii.
Diferenciálna diagnostika
V rámci diferenciálnej diagnostiky treba vylúčiť aj iné poruchy/ochorenia metabolizmu mastných kyselín:
- iné ako karnitín-dependentné mitochondriálne poruchy,
- poruchy metabolizmu urey,
- organické acidúrie, ako napríklad metylmalónová a propiónová acidémia,
- poruchy oxidatívnej fosforylácie,
- poruchy glukoneogenézy pri niektorých typoch glykogenóz.
V rámci diferenciálnej diagnostiky kardiomyopatií u detí, približne 5 % týchto ochorení je spôsobené DMP. V rámci diferenciálnej diagnostiky iných príčin encefalopatií, hepatopatií s hyperamoniémiou, či myopatií, najmä so začiatkom v detskom a adolescentnom období, treba myslieť aj na vrodené poruchy metabolizmu karnitínu.
Postnatálne na získaný deficit karnitínu treba myslieť napr. pri vzniku hepatálnej encefalopatie, tzv. Reye-like syndróm. Tento stav môže byť vyprovokovaný dlhodobým lačnením alebo horúčkou s rýchlym nástupom príznakov v súvislosti s relatívne bežným infekčným ochorením (febrilné ochorenie dýchacích ciest alebo gastrointestinálneho traktu-hnačka a pod.). Reyeov syndróm (RS) je život ohrozujúci stav s encefalopatiou a zvýšeným odbúravaním mastných kyselín v pečeni.
Záver
Vrodené, geneticky podmienené poruchy metabolizmu, asociované s deficitom karnitínu, patria k raritným ochoreniam, no často s rýchlymi, život ohrozujúcimi stavmi už v novorodeneckom veku. Preto je nevyhnutný ich novorodenecký skríning a včasná diagnostika a liečba. Vďaka prof. Dluholuckému a kolektívu NSC v BB sa od r. 2013 uskutočňuje rozšírený panel DMP. Získaný nedostatok karnitínu nie je zriedkavý pri viacerých ochoreniach. Karnitín podporuje a zvyšuje výdrž pri športových výkonoch, je dôležitý pri rekonvalescencii, zabraňuje rýchlemu nástupu únavy pri námahe. Jeho suplementácia bola skúšaná pri viacerých klinických stavoch, no v širšom terapeutickom používaní karnitínu bráni jednak nedostatok výsledkov klinických štúdii, jednak aj fakt, že ako každá liečba má aj svoje riziká.
Literatúra
- Angelini C, Trevisan C, Isaya G, Pegolo G, Vergani L. “Clinical varieties of carnitine and carnitine palmitoyltransferase deficiency”, Clin Biochem. 1987 Feb; 20(1): 1-7.
- Bartlett K, Eaton S. “Mitochondrial beta-oxidation”, Eur J Biochem. 2004 Feb;271(3):462-9.
- Bennett MJ, Boriack RL, Narayan S, Rutledge SL, Raff ML. “Novel mutations in CPT 1A define molecular heterogeneity of hepatic carnitine palmitoyltransferase I deficiency”, Mol Genet Metab. 2004 May;82(1):59-63.
- Bonnefont JP, Djouadi F, Prip-Buus C, Gobin S, Munnich A, Bastin J. Carnitine palmitoyltransferases 1 and 2: biochemical, molecular and medical aspects. Mol Aspects Med. 2004 Oct-Dec;25(5-6):495-520.
- Bonnet D, de Lonlay P, Gautier I, Rustin P, Rotig A, Kachaner J, Acar P, LeBidois J, Munnich A, Sidi D. “Efficiency of metabolic screening in childhood cardiomyopathies”, Eur Heart J 1998; 19(5): 790-793.
- Bzduch V, Behulova D, Lehnert W, Fabriciova K, Kozak L, Salingova A, Hrabincova E, Benedekova M. Metabolic cause of Reye-like syndrome. Bratisl Lek Listy. 2001;102(9):427-9.
- Celestino-Soper PB, Violante S, Crawford EL, Luo R, Lionel AC, Delaby E, et al: A common X-linked inborn error of carnitine biosynthesis may be a risk factor for nondysmorphic autism. Proc Natl Acad Sci U S A 2012;109:7974-7981
- Cibulka R. Metabolické účinky karnitinu a jeho význam v medicíně. Klin. Biochem. Metab., 13 (34), 2005, No. 1, p. 24–28
- Cruciani RA, Dvorkin E, Homel P, Culliney B, Malamud S, Shaiova L, Fleishman S, Lapin J, Klein E, Lesage P, Portenoy R, Esteban-Cruciani N. L-carnitine supplementation for the treatment of fatigue and depressed mood in cancer patients with carnitine deficiency: a preliminary analysis. Ann NY Acad Sci 2004;1033:168-76
- DiNicolantonio JJ, Lavie CJ, Fares H, Menezes AR, O‘Keefe JH. L-carnitine in the secondary prevention of cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis. Mayo Clin Proc. 2013 Jun;88(6):544-51.
- Dluholucký S, Knapková M.The First Results of Extended Newborn Screening in Slovakia—Differences between the Majority and the Roma Ethnic Group. Int. J. Neonatal Screen. 2017, 3, 25; doi:10.3390/ijns3030025
- Dluholucký S, Knapková M. Novorodenecký skríning – súčasný stav a trend rozvoja vo svete a u nás. inVitro 4/2016
- Fujiwara N, Nakagawa H, Enooku K, Kudo Y, Hayata Y, Nakatsuka T, Tanaka Y, Tateishi R, Hikiba Y, Misumi K, Tanaka M, Hayashi A, Shibahara J, Fukayama M, Arita J, Hasegawa K, Hirschfield H, Hoshida Y, Hirata Y, Otsuka M, Tateishi K, Koike K. CPT2 downregulation adapts HCC to lipid-rich environment and promotes carcinogenesis via acylcarnitine accumulation in obesity. Gut. 2018 Aug;67(8):1493-1504.
- Gempel K, Kiechl S, Hofmann S, Lochmüller H, Kiechl-Kohlendorfer U, Willeit J, Sperl W, Rettinger A, Bieger I, Pongratz D, Gerbitz KD, Bauer MF. Screening for carnitine palmitoyltransferase II deficiency by tandem mass spectrometry. J Inherit Metab Dis. 2002 Feb;25(1):17-27.
- Graziano F, Bisonni R, Catalano V, Silva R, Rovidati S, Mencarini E, Ferraro B, Canestrari F, Baldelli AM, De Caetano A, Giordani P, Testa E, Lai V. Potential role of levocarnitine supplementation for the treatment of chemotherapy-induced fatigue in non-anaemic cancer patients. Br J Cancer 2002;86:1854-7
- http://www.detskanemocnica.sk/Data/Sites/1/media/Formulare/SCN/scnsprava2014.pdf
- https://rarediseases.org/rare-diseases/carnitine-palmitoyltransferase-1a-deficiency/
- https://www.novorozeneckyscreening.cz/deficit-karnitinacylkarnitintranslokazy-cact
- Koeth RA, Wang Z, Levison BS, Buffa JA, Org E, Sheehy BT, Britt EB, Fu X, Wu Y, Li L, Smith JD, DiDonato JA, Chen J, Li H, Wu GD, Lewis JD, Warrier M, Brown JM, Krauss RM, Tang WH, Bushman FD, Lusis AJ, Hazen SL. Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nat Med. 2013 May; 19(5): 576–585
- Koeth RA, Lam-Galvez BR, Kirsop J, Wang Z, Levison BS, Gu X, Copeland MF, Bartlett D, Cody DB, Dai HJ, Culley MK, Li XS, Fu X, Wu Y, Li L, DiDonato JA, Tang WHW, Garcia-Garcia JC, Hazen SL. L-Carnitine in omnivorous diets induces an atherogenic gut microbial pathway in humans. J Clin Invest. 2019 Jan 2;129(1):373-387.
- Lisyová J, Chandoga J, Jungová P, Repiský M, Knapková M, Machková M, Dluholucký S, Behúlová D, Šaligová J, Potočňáková Ľ, Lysinová M, Böhmer D. An unusually high frequency of SCAD deficiency caused by two pathogenic variants in the ACADS gene and its relationship to the ethnic structure in Slovakia. BMC Med Genet. 2018 Apr 20;19(1):64.
- Magoulas PL; El-Hattab AW. Systemic primary carnitine deficiency: an overview of clinical manifestations, diagnosis, and management. Orphanet J Rare Dis. 2012; 7:68 (ISSN: 1750-1172)
- Malaguarnera M, Gargante MP, Russo C, Antic T, Vacante M, Malaguarnera M, Avitabile T, Li Volti G, Galvano F. L-carnitine supplementation to diet: a new tool in treatment of nonalcoholic steatohepatitis--a randomized and controlled clinical trial. Am J Gastroenterol. 2010 Jun;105(6):1338-45.
- Malaguarnera M., Cammalleri L., Gargante M.P., Vacante M., Colonna V., Motta M. l-carnitine treatment reduces severity of physical and mental fatigue and increases cognitive functions in centenarians: A randomized and controlled clinical trial. Am. J. Clin. Nutr. 2007;86:1738–1744. doi: 10.1093/ajcn/86.5.1738
- Roger Fielding, Linda Riede, James P. Lugo, Aouatef Bellamine. l-Carnitine Supplementation in Recovery after Exercise. Nutrients. 2018 Mar; 10(3): 349.
- Scholte HR, Hulsmann WC, Luyt-Houwen IE, Stinis JT, Jennekens FG. “Carnitine palmitoyltransferase deficiencies”, Biochem Soc Trans 1985 Aug;13(4):643-5.
- Sigman M, Glass S, Campagnone J, Pryor JL. Carnitine for the treatment of idiopathic asthenospermia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Fertil Steril 2006;85(5):1409-14.
- Xu Y, Jiang W, Chen G, Zhu W, Ding W, Ge Z, Tan Y, Ma T, Cui G. L-carnitine treatment of insulin resistance: A systematic review and meta-analysis. Adv Clin Exp Med. 2017 Mar-Apr;26(2):333-338.